引用本文： 張劭夫. 2014歐洲低鈉血癥診療臨床實踐指南解讀. 中國呼吸與危重監護雜志, 2015, 14(1): 103-106. doi: 10.7507/1671-6205.2015027 復制
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低鈉血癥的定義為血清鈉低于135 mmol/L，為臨床最常見的水鹽失衡類型，其發生率約占住院患者的30%，因其涉及臨床學科較廣而備受臨床醫生的關注。歐洲危重病學會(ESICM)、歐洲內分泌學會(ESE)和以歐洲最佳臨床實踐(European Renal Best Practice，ERBP)為代表的歐洲腎臟病協會和歐洲透析與移植協會(ERA-EDTA)共同制定了歐洲低鈉血癥臨床診療指南[1]。現將其要點介紹如下。
一 低鈉血癥的病理生理
根據低鈉血癥的病理生理學機制，可將其分類：(1)?假性低鈉血癥。(2)?非低滲性低鈉血癥：①等滲性低鈉血癥；②高滲性低鈉血癥。(3)低滲性低鈉血癥。
1．假性低鈉血癥：正常血漿含7%容積的固相物質(即含水量為93%)。在實際檢驗時，為了減少所需血標本量，通常在檢測前對血清標本進行稀釋。因稀釋僅對溶液的液相部分而言，固相部分無法稀釋，當血液中固相物質如脂肪和蛋白增加，所計算的離子水平將被低估。直接用血氣分析的電位測定法測定血鈉，因不必稀釋標本，故結果可靠。假性低鈉血癥的血滲透壓正常。妊娠期間，血清鈉可能降低4~5 mmol/L。
2．非低滲性低鈉血癥：血清含有其他滲透性物質使有效滲透壓增加，吸引細胞內的水至細胞外液而導致細胞外液稀釋所致低鈉血癥。
3．低滲性低鈉血癥：測得的血清滲透壓<275 mOsm/kg常提示為低滲性低鈉血癥，因為有效滲透壓不會高于總的或測得的滲透壓。根據患者的循環血量狀況，低滲性低鈉血癥又分為：(1)?低滲低容量低鈉血癥；(2)?低滲等容量低鈉血癥；(3)?低滲高容量低鈉血癥。
指南主要涉及低滲性低鈉血癥，故需首先建立區分高滲與非高滲的臨床標準。指南推薦的對低滲性低鈉血癥臨床評價的鑒別程序為：(1)?首先檢測并解釋尿滲透壓：如果尿滲透壓≤100 mOsm/kg，可認為水攝入相對過量是低滲性低鈉血癥的原因；(2)?如果尿滲透壓>100 mOsm/kg，推薦同時在采取血液標本的基礎上分析尿鈉濃度；(3)?如果尿鈉濃度≤30 mmol/L，推薦接受有效循環血量降低為低滲性低鈉血癥的原因；(4)?如果尿鈉濃度>30 mmol/L，建議評估細胞外液狀況和利尿劑的應用，以進一步明確低鈉血癥的可能原因；(5)?不建議檢測加壓素用于診斷抗利尿激素分泌異常綜合征(SIADH)。盡管尚無理想評價加壓素活性的精確的診斷研究，但是尿滲透壓≤100 mOsm/kg幾乎總是表明因水攝入過多所導致的最大尿液稀釋。由于檢測尿液滲透壓是一項簡便易行地證實過量水攝入的方法，指南推薦將測量尿滲透壓作為低鈉血癥診斷的第一步。如果尿滲透壓>100 mOsm/kg，則需進一步確定低鈉血癥為高血容量、等容量還是低血容量。研究表明30 mmol/L是區分低循環容量與等容和高容的閾值[2-3]。低鈉血癥診斷流程見圖 1。
圖1
低鈉血癥診斷流程圖
二 低鈉血癥的診斷(臨床分類)
1．根據血鈉濃度分類：輕度(mild)低鈉血癥：血鈉130~135 mmol/L；中度(moderate)低鈉血癥：血鈉125~129 mmol/L；重度(profound)低鈉血癥：血鈉<125 mmol/L。
2．根據發生時間分類：急性低鈉血癥<48 h，慢性低鈉血癥≥48 h。如果不能對其分類，除非有臨床或病史證據，則應認為系慢性低鈉血癥。設定48 h為急慢性低鈉血癥的界限的主要原因為，大腦通過減少其細胞內滲透活性物質如鉀和有機溶質以試圖恢復腦容量的過程需24~48 h。故以48 h作為急性和慢性低鈉血癥的界限。
3．根據癥狀分類：中度癥狀：惡心，意識混亂，頭痛；重度癥狀：嘔吐，呼吸窘迫，嗜睡，癲癇樣發作，昏迷(Glasgow評分≤8分)。
指南對低鈉血癥分類做出的說明：①血鈉水平：重度低鈉血癥血鈉≤125 mmol/L，文獻提示血鈉110~125 mmol/L時患者癥狀明顯且嚴重。②進展速度：低鈉血癥發生于<48 h更易發生腦水腫，且腦需要48 h適應低鈉環境，但如果血鈉糾正過快，則腦可能再損傷。③癥狀輕重：指南根據急性低鈉血癥的觀察，將癥狀分為中重度和嚴重。重度癥狀者病死率增高。指南避免提及“無癥狀”低鈉血癥，因為嚴格意義上，患者并非無癥狀，僅僅是表現為不引人注意的注意力不集中。
三 低鈉血癥的治療
(一) 嚴重低鈉血癥
1．嚴重低鈉血癥患者(慢性或急性)第1 h的處理：①推薦立即靜脈輸注3%高滲鹽水150 mL，20 min以上；②20 min后檢查血鈉濃度并在第2個20 min重復靜脈輸注3%高滲鹽水150 mL；③建議重復以上治療推薦2次或直到達到血鈉濃度增加5 mmol/L；④應該在具有密切生化和臨床監測的環境下對有嚴重癥狀的低鈉血癥患者進行治療[4]。
2．1 h后血鈉升高5 mmol/L、癥狀改善的接續治療：①推薦停止輸注高滲鹽水；②保持靜脈通道通暢，輸注0.9%鹽水直到開始針對病因治療；③如果可能，開始特異性診斷治療，但至少使血鈉濃度穩定；④第1個24 h限制血鈉升高超過10 mmol/L，隨后每24 h血鈉升高<8 mmol/L。直到血鈉達到130 mmol/L；⑤第6 h、12 h復查血鈉，此后每日復查，直到血鈉濃度穩定。
3．1 h后血鈉升高5 mmol/L，但癥狀無改善：①繼續靜脈輸注3%高滲鹽水，使血鈉濃度每小時增加1 mmol/L；②有下列之一者停止輸注高滲鹽水：癥狀改善，血鈉升高幅度達10 mmol/L，血鈉達到130 mmol/L；③建議尋找引起癥狀的低鈉血癥以外的原因；④只要繼續3%高滲鹽水輸注，建議每隔4 h檢測1次血鈉。
4．嚴重低鈉血癥的管理建議：①最好制備3%鹽水備用，以免不時之需或緊急情況下的配置錯誤；②對于體重異常患者，可考慮2 mL/kg的3%鹽水輸注，不拘泥于150 mL；③不必要求重度低鈉血癥患者癥狀立即回復，腦功能恢復需待時日，且患者鎮靜劑應用及插管等均影響判斷。此時可參考推薦建議處理；④如果患者同時有低鉀血癥，糾正低鉀血癥則可能使血鈉增加。血鈉糾正幅度過快過大，可導致神經滲透性脫髓鞘[5]。
(二) 中重度低鈉血癥
1．立即開始診斷評估。
2．如果可能，終止引起低鈉血癥的所有治療。
3．立即單次輸注3%鹽水(或等量)150 mL，20 min以上。
4．目標為每24 h血鈉升高5 mmol/L。
5．限制第1個24 h血鈉升高<10 mmol/L，之后每日血鈉<8 mmol/L，直至血鈉升至130 mmol/L。
6．第1、6、12 h檢測血鈉。
7．如果血鈉上升而癥狀無改善，應尋找其他原因。
(三) 無中重度癥狀的急性低鈉血癥
1．確定與以前的檢測方法一致，且無標本錯誤。
2．如果可能，停止一切可能導致低鈉血癥的治療。
3．開始診斷評價及病因治療。
4．如果急性血鈉降低>10 mmol/L，單次靜脈輸注3%鹽水150 mL。
5．4 h后用同樣技術檢測血鈉。
(四) 無中重度癥狀的慢性低鈉血癥
1．去除誘因。
2．針對病因治療。
3．輕度低鈉血癥，不建議將增加血鈉作為唯一治療。
4．中度或重度低鈉血癥，第1個24 h應避免血鈉增加>10 mmol/L，隨后每24 h<8 mmol/L。
5．中重度低鈉血癥，每6 h檢測血鈉直至血鈉穩定。
6．對未糾正的低鈉血癥患者，重新考慮診斷程序，必要時專家會診。
(五) 高血容量低鈉血癥
1．在高血容量的輕中度低鈉血癥不宜單純以增加血鈉為唯一治療目的。
2．液體限制，防止進一步液體負荷加重。
3．反對應用血管加壓素受體拮抗劑。
4．不推薦應用地美環素。
(六) SIADH
1．一線治療：限制液體輸入。
2．二線治療：①0.25~0.5 g/d尿素攝入；②低劑量袢利尿劑；③口服氯化鈉。
3．不推薦鋰或地美環素。
4．不推薦加壓素受體拮抗劑。
(七) 低血容量低鈉血癥
1．輸0.9%鹽水或晶體平衡液，0.5~1 mL·kg－1·h－1，以恢復細胞外液容量。
2．對血液動力學不穩定患者進行生化和臨床監測。
3．血液動力學不穩定時，快速液體復蘇比快速糾正低鈉血癥更重要。
(八) 關于應用加壓素
Rozen-Zvi等[6]綜述15篇隨機對照臨床試驗(RCT)，共納入1 619例患者，治療3~5 d后血鈉增加平均差5.27 mmol/L，1個月后血鈉增加平均差3.49 mmol/L。兩組的死亡風險差別無統計學意義。兩組的不良事件相似。應用加壓素受體拮抗劑快速血鈉增加的風險為10%，較安慰劑組高2.5倍，但無滲透性脫髓鞘綜合征的報告。美國FDA公布的托伐普坦(tolvaptan)對于多囊腎治療有肝壞死等不良反應，該類化合物的安全性受到關注[7]。指南認為雖然加壓素受體拮抗劑確有增加血鈉作用，但是指南制定小組認為根據目前資料，不推薦加壓素受體拮抗劑臨床用于低鈉血癥。
(九) 治療中注意事項
1．尿量突然增加>100 mL/h，提示血鈉有快速增加危險。若低容量患者經治療血容量恢復，血管加壓素活性突然被抑制，游離水排出會突然增加，則使血鈉濃度意外升高。
2．如尿量突然增加，建議每2 h監測血鈉。
3．作為增加溶質攝入的措施，推薦每日攝入0.25~0.5 g/d尿素，添加甜味物質改善口味。可制備如下袋裝尿素口服劑：尿素10 g+碳酸氫鈉2 g+檸檬酸1.5 g+蔗糖200 mg，溶于50~100 mL水中。
4．如低鈉血癥被過快糾正應采取以下措施：①如果第1個24 h血鈉增加幅度>10 mmol/L，第2個24 h>8 mmol/l，建議立即采取措施降低血鈉；②建議停止積極的補鈉治療；③建議有關專家會診以討論是否可以開始在嚴密尿量及液體平衡監測下以>1 h的時間，10 mL/kg的速度輸注不含電解質液體(如葡萄糖溶液)；④建議專家會診，討論是否可以靜注去氨加壓素(desmopressin)2μg，間隔時間不低于8 h。
低滲性低鈉血癥治療流程見圖 2。
圖2
低滲性低鈉血癥治療流程圖
低鈉血癥的定義為血清鈉低于135 mmol/L，為臨床最常見的水鹽失衡類型，其發生率約占住院患者的30%，因其涉及臨床學科較廣而備受臨床醫生的關注。歐洲危重病學會(ESICM)、歐洲內分泌學會(ESE)和以歐洲最佳臨床實踐(European Renal Best Practice，ERBP)為代表的歐洲腎臟病協會和歐洲透析與移植協會(ERA-EDTA)共同制定了歐洲低鈉血癥臨床診療指南[1]。現將其要點介紹如下。
一 低鈉血癥的病理生理
根據低鈉血癥的病理生理學機制，可將其分類：(1)?假性低鈉血癥。(2)?非低滲性低鈉血癥：①等滲性低鈉血癥；②高滲性低鈉血癥。(3)低滲性低鈉血癥。
1．假性低鈉血癥：正常血漿含7%容積的固相物質(即含水量為93%)。在實際檢驗時，為了減少所需血標本量，通常在檢測前對血清標本進行稀釋。因稀釋僅對溶液的液相部分而言，固相部分無法稀釋，當血液中固相物質如脂肪和蛋白增加，所計算的離子水平將被低估。直接用血氣分析的電位測定法測定血鈉，因不必稀釋標本，故結果可靠。假性低鈉血癥的血滲透壓正常。妊娠期間，血清鈉可能降低4~5 mmol/L。
2．非低滲性低鈉血癥：血清含有其他滲透性物質使有效滲透壓增加，吸引細胞內的水至細胞外液而導致細胞外液稀釋所致低鈉血癥。
3．低滲性低鈉血癥：測得的血清滲透壓<275 mOsm/kg常提示為低滲性低鈉血癥，因為有效滲透壓不會高于總的或測得的滲透壓。根據患者的循環血量狀況，低滲性低鈉血癥又分為：(1)?低滲低容量低鈉血癥；(2)?低滲等容量低鈉血癥；(3)?低滲高容量低鈉血癥。
指南主要涉及低滲性低鈉血癥，故需首先建立區分高滲與非高滲的臨床標準。指南推薦的對低滲性低鈉血癥臨床評價的鑒別程序為：(1)?首先檢測并解釋尿滲透壓：如果尿滲透壓≤100 mOsm/kg，可認為水攝入相對過量是低滲性低鈉血癥的原因；(2)?如果尿滲透壓>100 mOsm/kg，推薦同時在采取血液標本的基礎上分析尿鈉濃度；(3)?如果尿鈉濃度≤30 mmol/L，推薦接受有效循環血量降低為低滲性低鈉血癥的原因；(4)?如果尿鈉濃度>30 mmol/L，建議評估細胞外液狀況和利尿劑的應用，以進一步明確低鈉血癥的可能原因；(5)?不建議檢測加壓素用于診斷抗利尿激素分泌異常綜合征(SIADH)。盡管尚無理想評價加壓素活性的精確的診斷研究，但是尿滲透壓≤100 mOsm/kg幾乎總是表明因水攝入過多所導致的最大尿液稀釋。由于檢測尿液滲透壓是一項簡便易行地證實過量水攝入的方法，指南推薦將測量尿滲透壓作為低鈉血癥診斷的第一步。如果尿滲透壓>100 mOsm/kg，則需進一步確定低鈉血癥為高血容量、等容量還是低血容量。研究表明30 mmol/L是區分低循環容量與等容和高容的閾值[2-3]。低鈉血癥診斷流程見圖 1。
圖1
低鈉血癥診斷流程圖
二 低鈉血癥的診斷(臨床分類)
1．根據血鈉濃度分類：輕度(mild)低鈉血癥：血鈉130~135 mmol/L；中度(moderate)低鈉血癥：血鈉125~129 mmol/L；重度(profound)低鈉血癥：血鈉<125 mmol/L。
2．根據發生時間分類：急性低鈉血癥<48 h，慢性低鈉血癥≥48 h。如果不能對其分類，除非有臨床或病史證據，則應認為系慢性低鈉血癥。設定48 h為急慢性低鈉血癥的界限的主要原因為，大腦通過減少其細胞內滲透活性物質如鉀和有機溶質以試圖恢復腦容量的過程需24~48 h。故以48 h作為急性和慢性低鈉血癥的界限。
3．根據癥狀分類：中度癥狀：惡心，意識混亂，頭痛；重度癥狀：嘔吐，呼吸窘迫，嗜睡，癲癇樣發作，昏迷(Glasgow評分≤8分)。
指南對低鈉血癥分類做出的說明：①血鈉水平：重度低鈉血癥血鈉≤125 mmol/L，文獻提示血鈉110~125 mmol/L時患者癥狀明顯且嚴重。②進展速度：低鈉血癥發生于<48 h更易發生腦水腫，且腦需要48 h適應低鈉環境，但如果血鈉糾正過快，則腦可能再損傷。③癥狀輕重：指南根據急性低鈉血癥的觀察，將癥狀分為中重度和嚴重。重度癥狀者病死率增高。指南避免提及“無癥狀”低鈉血癥，因為嚴格意義上，患者并非無癥狀，僅僅是表現為不引人注意的注意力不集中。
三 低鈉血癥的治療
(一) 嚴重低鈉血癥
1．嚴重低鈉血癥患者(慢性或急性)第1 h的處理：①推薦立即靜脈輸注3%高滲鹽水150 mL，20 min以上；②20 min后檢查血鈉濃度并在第2個20 min重復靜脈輸注3%高滲鹽水150 mL；③建議重復以上治療推薦2次或直到達到血鈉濃度增加5 mmol/L；④應該在具有密切生化和臨床監測的環境下對有嚴重癥狀的低鈉血癥患者進行治療[4]。
2．1 h后血鈉升高5 mmol/L、癥狀改善的接續治療：①推薦停止輸注高滲鹽水；②保持靜脈通道通暢，輸注0.9%鹽水直到開始針對病因治療；③如果可能，開始特異性診斷治療，但至少使血鈉濃度穩定；④第1個24 h限制血鈉升高超過10 mmol/L，隨后每24 h血鈉升高<8 mmol/L。直到血鈉達到130 mmol/L；⑤第6 h、12 h復查血鈉，此后每日復查，直到血鈉濃度穩定。
3．1 h后血鈉升高5 mmol/L，但癥狀無改善：①繼續靜脈輸注3%高滲鹽水，使血鈉濃度每小時增加1 mmol/L；②有下列之一者停止輸注高滲鹽水：癥狀改善，血鈉升高幅度達10 mmol/L，血鈉達到130 mmol/L；③建議尋找引起癥狀的低鈉血癥以外的原因；④只要繼續3%高滲鹽水輸注，建議每隔4 h檢測1次血鈉。
4．嚴重低鈉血癥的管理建議：①最好制備3%鹽水備用，以免不時之需或緊急情況下的配置錯誤；②對于體重異常患者，可考慮2 mL/kg的3%鹽水輸注，不拘泥于150 mL；③不必要求重度低鈉血癥患者癥狀立即回復，腦功能恢復需待時日，且患者鎮靜劑應用及插管等均影響判斷。此時可參考推薦建議處理；④如果患者同時有低鉀血癥，糾正低鉀血癥則可能使血鈉增加。血鈉糾正幅度過快過大，可導致神經滲透性脫髓鞘[5]。
(二) 中重度低鈉血癥
1．立即開始診斷評估。
2．如果可能，終止引起低鈉血癥的所有治療。
3．立即單次輸注3%鹽水(或等量)150 mL，20 min以上。
4．目標為每24 h血鈉升高5 mmol/L。
5．限制第1個24 h血鈉升高<10 mmol/L，之后每日血鈉<8 mmol/L，直至血鈉升至130 mmol/L。
6．第1、6、12 h檢測血鈉。
7．如果血鈉上升而癥狀無改善，應尋找其他原因。
(三) 無中重度癥狀的急性低鈉血癥
1．確定與以前的檢測方法一致，且無標本錯誤。
2．如果可能，停止一切可能導致低鈉血癥的治療。
3．開始診斷評價及病因治療。
4．如果急性血鈉降低>10 mmol/L，單次靜脈輸注3%鹽水150 mL。
5．4 h后用同樣技術檢測血鈉。
(四) 無中重度癥狀的慢性低鈉血癥
1．去除誘因。
2．針對病因治療。
3．輕度低鈉血癥，不建議將增加血鈉作為唯一治療。
4．中度或重度低鈉血癥，第1個24 h應避免血鈉增加>10 mmol/L，隨后每24 h<8 mmol/L。
5．中重度低鈉血癥，每6 h檢測血鈉直至血鈉穩定。
6．對未糾正的低鈉血癥患者，重新考慮診斷程序，必要時專家會診。
(五) 高血容量低鈉血癥
1．在高血容量的輕中度低鈉血癥不宜單純以增加血鈉為唯一治療目的。
2．液體限制，防止進一步液體負荷加重。
3．反對應用血管加壓素受體拮抗劑。
4．不推薦應用地美環素。
(六) SIADH
1．一線治療：限制液體輸入。
2．二線治療：①0.25~0.5 g/d尿素攝入；②低劑量袢利尿劑；③口服氯化鈉。
3．不推薦鋰或地美環素。
4．不推薦加壓素受體拮抗劑。
(七) 低血容量低鈉血癥
1．輸0.9%鹽水或晶體平衡液，0.5~1 mL·kg－1·h－1，以恢復細胞外液容量。
2．對血液動力學不穩定患者進行生化和臨床監測。
3．血液動力學不穩定時，快速液體復蘇比快速糾正低鈉血癥更重要。
(八) 關于應用加壓素
Rozen-Zvi等[6]綜述15篇隨機對照臨床試驗(RCT)，共納入1 619例患者，治療3~5 d后血鈉增加平均差5.27 mmol/L，1個月后血鈉增加平均差3.49 mmol/L。兩組的死亡風險差別無統計學意義。兩組的不良事件相似。應用加壓素受體拮抗劑快速血鈉增加的風險為10%，較安慰劑組高2.5倍，但無滲透性脫髓鞘綜合征的報告。美國FDA公布的托伐普坦(tolvaptan)對于多囊腎治療有肝壞死等不良反應，該類化合物的安全性受到關注[7]。指南認為雖然加壓素受體拮抗劑確有增加血鈉作用，但是指南制定小組認為根據目前資料，不推薦加壓素受體拮抗劑臨床用于低鈉血癥。
(九) 治療中注意事項
1．尿量突然增加>100 mL/h，提示血鈉有快速增加危險。若低容量患者經治療血容量恢復，血管加壓素活性突然被抑制，游離水排出會突然增加，則使血鈉濃度意外升高。
2．如尿量突然增加，建議每2 h監測血鈉。
3．作為增加溶質攝入的措施，推薦每日攝入0.25~0.5 g/d尿素，添加甜味物質改善口味。可制備如下袋裝尿素口服劑：尿素10 g+碳酸氫鈉2 g+檸檬酸1.5 g+蔗糖200 mg，溶于50~100 mL水中。
4．如低鈉血癥被過快糾正應采取以下措施：①如果第1個24 h血鈉增加幅度>10 mmol/L，第2個24 h>8 mmol/l，建議立即采取措施降低血鈉；②建議停止積極的補鈉治療；③建議有關專家會診以討論是否可以開始在嚴密尿量及液體平衡監測下以>1 h的時間，10 mL/kg的速度輸注不含電解質液體(如葡萄糖溶液)；④建議專家會診，討論是否可以靜注去氨加壓素(desmopressin)2μg，間隔時間不低于8 h。
低滲性低鈉血癥治療流程見圖 2。
圖2
低滲性低鈉血癥治療流程圖
