引用本文： 張弘, 蔡柏薔. 慢性阻塞性肺疾病急性加重臨床研究進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2016, 15(2): 198-202. doi: 10.7507/1671-6205.2016047 復制
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慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)急性加重是慢阻肺臨床過程中的重要病程，而且是慢阻肺患者疾病過程中影響健康的主要疾病狀態。慢阻肺患者25％的肺功能下降可歸因于慢阻肺急性加重，并明顯加速慢阻肺病程，慢阻肺急性加重是死亡的獨立危險因素。在英國慢阻肺在患者急診住院的原因中占據第二位。慢阻肺急性加重常常伴隨心血管疾病，尤其是心肌梗死[1]。慢阻肺急性加重在冬季更為多見，而且也更為嚴重。因而，慢阻肺全球防治創議(GOLD)特別強調慢阻肺急性加重的預防和避免慢阻肺急性加重的危險因素。
一 慢阻肺急性加重的定義
慢阻肺急性加重對患者和社會帶來沉重疾病負擔，但臨床上缺乏完整、清晰、標準化的慢阻肺急性加重定義。目前國內外各種指南或策略對于慢阻肺急性加重的定義并未完全統一。GOLD 2015年版中慢阻肺急性加重的定義為“慢阻肺急性加重是一種急性起病的事件，其特征是患者呼吸系統癥狀惡化，超出日常變異，并導致需要調整藥物治療方案”[2]。
慢阻肺急性加重診治中國專家共識(2014年修訂版)提出了慢阻肺急性加重的新定義：“慢阻肺急性加重是一種急性起病的過程，慢阻肺患者呼吸系統癥狀出現急性加重(典型表現為呼吸困難、咳嗽、痰量增多和/或痰液呈膿性)，超出日常的變異，并且導致需要改變藥物治療。慢阻肺急性加重是一種臨床除外診斷，臨床和/或實驗室檢查沒有發現其他可以解釋的特異疾病(例如：肺炎、充血性心衰、氣胸、胸腔積液、肺栓塞和心律失常等)”[3]。
2015年美國胸科協會和加拿大胸科協會頒布的慢阻肺急性加重預防指南，將慢阻肺急性加重定義為“慢阻肺急性加重是慢阻肺疾病自然過程中的事件，其特征是患者呼吸困難、咳嗽和/或痰量的變化超出正常每日的變異范圍，通常急性起病，并且需要改變慢阻肺基礎常規藥物治療。慢阻肺急性加重是一種需要接受抗生素和/或全身糖皮質激素治療的臨床事件，其嚴重程度按照預后進行分層。輕度急性加重患者存在臨床癥狀，但不需要改變治療；中度急性加重時，則需改變藥物治療并應用抗菌藥物或系統性性糖皮質激素治療；重度急性加重需住院治療”[4]。
二 慢阻肺急性加重的病因和發病機制
大多數慢阻肺急性加重的發病與呼吸道病毒感染相關，尤其是鼻病毒感染，其根源是普通感冒。應用分子生物學技術，可以在60％的慢阻肺急性加重病例中鑒別出呼吸道病毒。急性加重時如果合并病毒感染，與缺乏病毒感染的狀態相比較，則可能有更為明顯的氣道炎癥和系統性炎癥。慢阻肺急性加重合并病毒感染尤其多見于冬季，而且住院治療的概率也較高。環境污染可能也參與急性加重的發病，尤其與病毒感染出現交叉效應[1]。通常慢阻肺穩定期患者的下呼吸道中存在細菌寄植，在急性加重期細菌負荷增加。但是細菌并不是急性加重的始動原因，而往往是繼發于病毒感染[5]。慢阻肺患者感染鼻病毒后改變了呼吸道微生物菌群，細菌負荷增加，尤其是流感嗜血桿菌顯著增加，從而出現繼發的細菌感染。
研究發現40%～60%的慢阻肺急性加重患者從痰液中可以分離出細菌，最常見的三種病原體為流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌和肺炎鏈球菌，其次為銅綠假單胞菌、腸道陰性菌、金黃色葡萄球菌和副流感嗜血桿菌等。近來國內一項大型多中心研究顯示，884例慢阻肺急性加重患者中331例從痰液培養獲得細菌菌株(37.4%)。其中78.8％為革蘭陰性菌，最為常見的是銅綠假單胞菌和肺炎克雷伯菌屬，其次為流感嗜血桿菌；15％為革蘭陽性球菌，包括肺炎鏈球菌和金黃色葡萄球菌[6]。
感染后的效應是氣道的慢性炎癥急性加劇，支氣管狹窄的加重、氣道黏膜水腫和黏液分泌的增加，導致動態過度充氣明顯惡化以及呼吸困難加重。呼吸困難加重是慢阻肺急性加重的顯著特征。因此，任何減輕慢阻肺炎癥的治療措施，均可以降低急性加重的炎癥程度并縮短急性加重的時間。支氣管舒張劑通過減輕動態過度充氣以緩解急性加重[1]。
三 慢阻肺急性加重的頻發急性加重表型
隨著慢阻肺的疾病嚴重程度增加，急性加重可能會頻繁發生。臨床上有一組患者常常易于發生慢阻肺急性加重，并且與慢阻肺的嚴重程度無關。這一慢阻肺頻發急性加重表型患者頻發急性加重的決定因素是先前的急性加重病史，且具有一定的時間穩定性。這種現象可見于所有GOLD階段的慢阻肺患者，包括GOLD Ⅱ期的慢阻肺患者[7]。頻發急性加重病史的患者具有特別容易發生再一次的急性加重的風險，其死亡的風險也更高。
慢阻肺頻發急性加重的常見原因如下：炎癥反應加劇(C反應蛋白、白細胞介素6、纖維蛋白原增加)；患者對病毒感染敏感性增加；呼吸道細菌寄植負荷增多；患者肺功能下降速率快；醫療護理差；患者患有抑郁和認知功能差；合并癥加重；心血管疾病風險增多等。研究表明，這類患者生活質量惡化、住院風險增大并且再次發生急性加重的幾率增加。頻繁發生的急性加重使肺功能下降速率加快，功能狀態惡化，因此識別這類頻發急性加重風險的患者，并且對這些患者進行靶向治療至關重要[1]。
四 慢阻肺急性加重的藥物治療
慢阻肺急性加重的標準藥物治療方法包括支氣管舒張劑、抗菌藥物和糖皮質激素等。慢阻肺急性加重的治療原則見表 1[8]。
表1
中度到嚴重程度慢阻肺急性加重的治療
1. 短效支氣管舒張劑：慢阻肺急性加重時為優先選擇短效支氣管舒張劑，如單獨吸入短效β2受體激動劑，或聯合吸入短效β2受體激動劑和短效抗膽堿能藥物，以改善臨床癥狀和肺功能。應用霧化吸入可能更適合于慢阻肺急性加重患者。而長效支氣管舒張劑合并/不合并吸入糖皮質激素在急性加重時的治療效果不確定。茶堿僅適用于短效支氣管舒張劑效果不好的患者，不良反應較常見[3]。
2. 糖皮質激素：臨床研究表明，在應用抗菌藥物的同時，口服或靜脈應用糖皮質激素可以顯著地降低住院慢阻肺急性加重患者治療失敗的風險，也能夠預防門診慢阻肺急性加重患者的病情惡化。近期一項隨機對照研究(RCT)提示，慢阻肺急性加重患者，應用每日40 mg潑尼松，療程5 d；其治療效果不亞于每日40 mg潑尼松、療程14 d的療效。6個月隨訪期里，潑尼松5日療程的患者與14日療程的患者相比，再次發生急性加重的幾率相似，但是短療程組間隔更長的時間再發急性加重，而且糖皮質激素的總用量也低于長療程組[9]。
近來另外一項RCT研究表明，血嗜酸粒細胞可用作慢阻肺急性加重患者口服糖皮質激素治療的生物標志物，并能預測治療反應。大約50%的慢阻肺急性加重患者，其血嗜酸粒細胞計數≥2%。研究應用嗜酸粒細胞計數作為生物標志物分組指導治療，嗜酸粒細胞計數≥2%分為一組，臨床上使用潑尼松治療2周；而嗜酸粒細胞計數＜2%分為另外一組，使用安慰劑。兩組患者均使用抗菌藥物治療。與另外一組(潑尼松治療)相比較，以生物標志物嗜酸粒細胞計數＜2%指導治療的這一組患者(安慰劑治療)，其生活質量改善更為顯著。同樣，與潑尼松治療組相比較，嗜酸粒細胞計數＜2%的患者組應用安慰劑治療，其治療失敗的比率更低。研究提示，全身糖皮質激素治療對嗜酸粒細胞計數＜2%的患者缺乏療效[10]。
臨床上也可采用霧化吸入布地奈德混懸液(Budesonide Suspension for Inhalation)替代口服激素治療，霧化時間和輸出藥量取決于流速、霧化器容積和藥液容量。單獨應用布地奈德霧化吸入不能快速緩解氣流受限，因此霧化吸入布地奈德不宜單獨用于治療慢阻肺急性加重，需聯合應用短效支氣管舒張劑吸入[2-3]。
3. 抗菌藥物：GOLD和歐洲呼吸學會指南指出，慢阻肺急性加重患者如果出現呼吸困難加重、痰量增加和膿性痰液，或者如果患者有以上癥狀中的至少二項，尤其是膿性痰液增加，建議抗菌藥物治療，詳見相關文獻[2, 11]。
4. 抗病毒治療：盡管病毒感染在慢阻肺急性加重的發病過程中起了重要作用，尤其是鼻病毒屬。但是直到目前為止，病毒對慢阻肺急性加重的作用，僅僅處于學術探討階段，這與目前缺少快捷的病毒診斷試驗以及有效的抗病毒治療藥物有關。臨床上已經嘗試過應用多種抗病毒制劑治療鼻病毒屬感染。抗病毒制劑包括針對靶向細胞敏感性、病毒附著、受體阻斷、病毒外膜、病毒RNA復制和病毒蛋白合成等各種類型的抗病毒藥物。但除了神經氨酸酶抑制劑(zanamivir，扎那米韋)和金剛烷胺能有效地治療流感之外，其他所有抗病毒藥物均未證實有臨床治療效應，而且常常出現明顯的不良反應并缺乏耐受性[12]。目前沒有任何抗病毒藥物批準用于治療鼻病毒屬感染，尤其是鼻病毒屬感染誘發的慢阻肺急性加重[13]。對疑有流感的慢阻肺急性加重患者進行經驗性抗病毒治療時，需注意發病時間。2011年歐洲呼吸學會頒布的“成人下呼吸道感染的診治指南(概述)”特別指出：現在不推薦對于懷疑流感感染的慢阻肺急性加重患者進行經驗性抗病毒治療。抗病毒治療僅適用于出現流感癥狀(發熱、肌肉酸痛、全身乏力和呼吸道感染)時間小于2 d、 并且正處于流感爆發時期的高危患者[11]。
5. 慢阻肺急性加重新型潛在治療藥物和方法：雖然近年來對慢阻肺急性加重的藥物治療進行了廣泛研究，但是過去的25年中慢阻肺急性加重的藥物治療并沒有取得實質性進展[8]。近來評估了新型抗炎藥物、加強胸部理療和住院患者肺康復療法等對于慢阻肺急性加重的治療效應，但均無明顯療效。來自加拿大的一項研究評估了抗炎藥物腫瘤壞死因子α拮抗劑依那西普對慢阻肺急性加重的治療效果。81例慢阻肺急性加重患者隨機分成兩組，一組應用潑尼松40 mg/d，共10 d，另一組在急性加重后第1 d及第7 d皮下注射依那西普50 mg，兩組患者均應用抗菌藥物(左旋氧氟沙星)加長效支氣管舒張劑。評價治療14 d后患者的肺功能以及90 d后的治療失敗率，兩組之間無顯著性差異。亞組分析提示，在血嗜酸粒細胞計數≥2%患者中，潑尼松治療優于依那西普[14]。
五 慢阻肺急性加重的預防
縱觀慢阻肺急性加重的醫學、社會和經濟等諸方面的重要性，當今認識到預防慢阻肺急性加重是慢阻肺治療的基本目標。目前已經應用藥物和非藥物進行臨床研究探索，旨在減少慢阻肺急性加重發生頻率和嚴重程度(表 2)。為了更好地預防慢阻肺急性加重，2015年美國胸科醫師學會(ACCP)和加拿大胸科學會(CTS)聯合發布了慢阻肺急性加重預防指南——預防慢阻肺急性加重指南(Prevention of Acute Exacerbation of COPD)[4]。
1. 疫苗：ATS和CTS推薦每年接受流感疫苗以預防慢阻肺急性加重[4]。大部分慢阻肺患者推薦應用流感疫苗，而肺炎球菌疫苗接種預防慢阻肺急性加重的證據較少，目前正在研究之中，但是目前肺炎球菌疫苗在慢阻肺患者中也常常應用[1]。
2. 吸入糖皮質激素+LABA復合制劑：研究分析已經明確吸入糖皮質激素+LABA復合制劑能夠顯著減少慢阻肺急性加重的次數。對于中至極重度的穩定期慢阻肺患者，ATS和CTS推薦吸入糖皮質激素+LABA復合制劑吸入治療以預防慢阻肺急性加重[3]。
3. 吸入長效支氣管舒張劑：LAMA以及LABA廣泛用于慢阻肺穩定期的治療，對于預防慢阻肺急性加重有明確的作用。急性加重期間的呼吸困難是由于呼出氣氣流受限的急性加劇和氣體陷閉所致。 當患者病情穩定時，通過應用長效支氣管舒張劑吸入，可以改善呼出氣的氣流受限，從而減少發生慢阻肺急性加重的可能性[8]。
(1) LAMA：與安慰劑相比較，噻托溴銨長期治療可以降低慢阻肺急性加重的發生率達22%。新型LAMA 包括格隆溴銨和阿地溴胺，格隆溴銨可以降低慢阻肺患者34%的中度到重度的急性加重[15]。
(2) LABA：LABA同樣能夠預防急性加重，但是其降低慢阻肺急性加重的效應略遜于LAMA。LABA(主要是沙美特羅和福莫特羅)能夠降低中等嚴重程度的慢阻肺急性加重(需要抗菌藥物或口服糖皮質激素治療)。
4. 吸入長效支氣管舒張劑復合制劑(LABA/LAMA)：QVA是一種在同一吸入裝置中含有兩種長效支氣管舒張劑的藥物，其成分包括一種LABA(茚達特羅)和一種LAMA(格隆溴銨)。QVA與其單一成分相比較，能夠增加支氣管舒張效應。目前LABA/LAMA 吸入型復合制劑還有：噻托溴銨+奧達特羅，蕪地溴胺+維蘭特羅，阿地溴胺+福莫特羅，格隆溴銨+茚達特羅。QVA149在同一吸入裝置中含有格隆溴銨(50 μg)和茚達特羅(110 μg)，一項RCT研究評估了QVA149對于嚴重和非常嚴重慢阻肺患者的療效，與單一格隆溴銨吸入治療相比較，QVA149顯著減少慢阻肺患者的中度和嚴重急性加重達12%[16]。新近發表的研究結果也表明，QVA149與氟替卡松+沙美特羅復合制劑相比較，顯著降低中度和嚴重程度的急性加重達31%[17]。
5. 三聯治療(Triple therapy)：慢阻肺患者應用噻托溴銨+氟替卡松+沙美特羅三聯復合吸入治療，與噻托溴銨單一制劑吸入治療進行對照研究，三聯治療雖然未能顯著減少急性加重的次數；但是減少了必須住院治療的嚴重急性加重次數達47%[8]。
6. 磷酸二酯酶4抑制劑：3 000例慢阻肺患者參與的臨床研究表明，與安慰劑相比較，羅氟司特治療的慢阻肺患者，降低17%的急性加重[8]。
7. 黏液溶解劑和抗氧化劑藥物：1 006例中國中度到嚴重程度慢阻肺患者，應用N-乙酰半胱氨酸治療1年，治療組患者每年發生1.16次急性加重；而安慰劑組發生1.49次急性加重，表明N-乙酰半胱氨酸能夠顯著減少慢阻肺急性加重發生次數[18]。
六 結語
慢阻肺急性加重的發病機制相當復雜，呼吸道病毒(尤其是鼻病毒)和細菌在慢阻肺急性加重的發病中起了主要作用。目前研究發現慢阻肺頻發急性加重的表型易于發生慢阻肺急性加重。現有的慢阻肺治療策略可以降低慢阻肺急性加重的發生頻率。當今需要研發有效的抗炎藥物，以預防發生急性加重。盡管現在不主張慢阻肺急性加重時應用抗病毒藥物治療，但呼吸道病毒感染的靶向治療也是重要的研究方向。現在正在探索應用先進的非細菌培養技術，即分子生物學方法可以檢測細菌的基因，揭示慢阻肺急性加重微生物感染的多樣性、疾病的嚴重程度，并且指導治療藥物的應用[19]。依據慢阻肺急性加重的臨床表型和生物標志物，預測和指導慢阻肺急性加重的治療，也就是“表型－特異性慢阻肺急性加重處理(Phenotype-Specific Management of COPD Exacerbations)”。臨床上可以將慢阻肺急性加重分成”“嗜酸粒細胞”型表型和“細菌”型表型，按照不同的表型，可以進行慢阻肺急性加重的糖皮質激素的靶向目標治療(Targeted Corticosteroid Therapy for COPD)和抗生素的目標靶向治療(Targeted Antibiotic Therapy for COPD)[20]。慢阻肺急性加重目前已經引起國際呼吸病學術界的廣泛關注，今后慢阻肺急性加重的治療需要個體化處理，未來新穎的治療方法可以改善慢阻肺急性加重患者的預后。
慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)急性加重是慢阻肺臨床過程中的重要病程，而且是慢阻肺患者疾病過程中影響健康的主要疾病狀態。慢阻肺患者25％的肺功能下降可歸因于慢阻肺急性加重，并明顯加速慢阻肺病程，慢阻肺急性加重是死亡的獨立危險因素。在英國慢阻肺在患者急診住院的原因中占據第二位。慢阻肺急性加重常常伴隨心血管疾病，尤其是心肌梗死[1]。慢阻肺急性加重在冬季更為多見，而且也更為嚴重。因而，慢阻肺全球防治創議(GOLD)特別強調慢阻肺急性加重的預防和避免慢阻肺急性加重的危險因素。
一 慢阻肺急性加重的定義
慢阻肺急性加重對患者和社會帶來沉重疾病負擔，但臨床上缺乏完整、清晰、標準化的慢阻肺急性加重定義。目前國內外各種指南或策略對于慢阻肺急性加重的定義并未完全統一。GOLD 2015年版中慢阻肺急性加重的定義為“慢阻肺急性加重是一種急性起病的事件，其特征是患者呼吸系統癥狀惡化，超出日常變異，并導致需要調整藥物治療方案”[2]。
慢阻肺急性加重診治中國專家共識(2014年修訂版)提出了慢阻肺急性加重的新定義：“慢阻肺急性加重是一種急性起病的過程，慢阻肺患者呼吸系統癥狀出現急性加重(典型表現為呼吸困難、咳嗽、痰量增多和/或痰液呈膿性)，超出日常的變異，并且導致需要改變藥物治療。慢阻肺急性加重是一種臨床除外診斷，臨床和/或實驗室檢查沒有發現其他可以解釋的特異疾病(例如：肺炎、充血性心衰、氣胸、胸腔積液、肺栓塞和心律失常等)”[3]。
2015年美國胸科協會和加拿大胸科協會頒布的慢阻肺急性加重預防指南，將慢阻肺急性加重定義為“慢阻肺急性加重是慢阻肺疾病自然過程中的事件，其特征是患者呼吸困難、咳嗽和/或痰量的變化超出正常每日的變異范圍，通常急性起病，并且需要改變慢阻肺基礎常規藥物治療。慢阻肺急性加重是一種需要接受抗生素和/或全身糖皮質激素治療的臨床事件，其嚴重程度按照預后進行分層。輕度急性加重患者存在臨床癥狀，但不需要改變治療；中度急性加重時，則需改變藥物治療并應用抗菌藥物或系統性性糖皮質激素治療；重度急性加重需住院治療”[4]。
二 慢阻肺急性加重的病因和發病機制
大多數慢阻肺急性加重的發病與呼吸道病毒感染相關，尤其是鼻病毒感染，其根源是普通感冒。應用分子生物學技術，可以在60％的慢阻肺急性加重病例中鑒別出呼吸道病毒。急性加重時如果合并病毒感染，與缺乏病毒感染的狀態相比較，則可能有更為明顯的氣道炎癥和系統性炎癥。慢阻肺急性加重合并病毒感染尤其多見于冬季，而且住院治療的概率也較高。環境污染可能也參與急性加重的發病，尤其與病毒感染出現交叉效應[1]。通常慢阻肺穩定期患者的下呼吸道中存在細菌寄植，在急性加重期細菌負荷增加。但是細菌并不是急性加重的始動原因，而往往是繼發于病毒感染[5]。慢阻肺患者感染鼻病毒后改變了呼吸道微生物菌群，細菌負荷增加，尤其是流感嗜血桿菌顯著增加，從而出現繼發的細菌感染。
研究發現40%～60%的慢阻肺急性加重患者從痰液中可以分離出細菌，最常見的三種病原體為流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌和肺炎鏈球菌，其次為銅綠假單胞菌、腸道陰性菌、金黃色葡萄球菌和副流感嗜血桿菌等。近來國內一項大型多中心研究顯示，884例慢阻肺急性加重患者中331例從痰液培養獲得細菌菌株(37.4%)。其中78.8％為革蘭陰性菌，最為常見的是銅綠假單胞菌和肺炎克雷伯菌屬，其次為流感嗜血桿菌；15％為革蘭陽性球菌，包括肺炎鏈球菌和金黃色葡萄球菌[6]。
感染后的效應是氣道的慢性炎癥急性加劇，支氣管狹窄的加重、氣道黏膜水腫和黏液分泌的增加，導致動態過度充氣明顯惡化以及呼吸困難加重。呼吸困難加重是慢阻肺急性加重的顯著特征。因此，任何減輕慢阻肺炎癥的治療措施，均可以降低急性加重的炎癥程度并縮短急性加重的時間。支氣管舒張劑通過減輕動態過度充氣以緩解急性加重[1]。
三 慢阻肺急性加重的頻發急性加重表型
隨著慢阻肺的疾病嚴重程度增加，急性加重可能會頻繁發生。臨床上有一組患者常常易于發生慢阻肺急性加重，并且與慢阻肺的嚴重程度無關。這一慢阻肺頻發急性加重表型患者頻發急性加重的決定因素是先前的急性加重病史，且具有一定的時間穩定性。這種現象可見于所有GOLD階段的慢阻肺患者，包括GOLD Ⅱ期的慢阻肺患者[7]。頻發急性加重病史的患者具有特別容易發生再一次的急性加重的風險，其死亡的風險也更高。
慢阻肺頻發急性加重的常見原因如下：炎癥反應加劇(C反應蛋白、白細胞介素6、纖維蛋白原增加)；患者對病毒感染敏感性增加；呼吸道細菌寄植負荷增多；患者肺功能下降速率快；醫療護理差；患者患有抑郁和認知功能差；合并癥加重；心血管疾病風險增多等。研究表明，這類患者生活質量惡化、住院風險增大并且再次發生急性加重的幾率增加。頻繁發生的急性加重使肺功能下降速率加快，功能狀態惡化，因此識別這類頻發急性加重風險的患者，并且對這些患者進行靶向治療至關重要[1]。
四 慢阻肺急性加重的藥物治療
慢阻肺急性加重的標準藥物治療方法包括支氣管舒張劑、抗菌藥物和糖皮質激素等。慢阻肺急性加重的治療原則見表 1[8]。
表1
中度到嚴重程度慢阻肺急性加重的治療
1. 短效支氣管舒張劑：慢阻肺急性加重時為優先選擇短效支氣管舒張劑，如單獨吸入短效β2受體激動劑，或聯合吸入短效β2受體激動劑和短效抗膽堿能藥物，以改善臨床癥狀和肺功能。應用霧化吸入可能更適合于慢阻肺急性加重患者。而長效支氣管舒張劑合并/不合并吸入糖皮質激素在急性加重時的治療效果不確定。茶堿僅適用于短效支氣管舒張劑效果不好的患者，不良反應較常見[3]。
2. 糖皮質激素：臨床研究表明，在應用抗菌藥物的同時，口服或靜脈應用糖皮質激素可以顯著地降低住院慢阻肺急性加重患者治療失敗的風險，也能夠預防門診慢阻肺急性加重患者的病情惡化。近期一項隨機對照研究(RCT)提示，慢阻肺急性加重患者，應用每日40 mg潑尼松，療程5 d；其治療效果不亞于每日40 mg潑尼松、療程14 d的療效。6個月隨訪期里，潑尼松5日療程的患者與14日療程的患者相比，再次發生急性加重的幾率相似，但是短療程組間隔更長的時間再發急性加重，而且糖皮質激素的總用量也低于長療程組[9]。
近來另外一項RCT研究表明，血嗜酸粒細胞可用作慢阻肺急性加重患者口服糖皮質激素治療的生物標志物，并能預測治療反應。大約50%的慢阻肺急性加重患者，其血嗜酸粒細胞計數≥2%。研究應用嗜酸粒細胞計數作為生物標志物分組指導治療，嗜酸粒細胞計數≥2%分為一組，臨床上使用潑尼松治療2周；而嗜酸粒細胞計數＜2%分為另外一組，使用安慰劑。兩組患者均使用抗菌藥物治療。與另外一組(潑尼松治療)相比較，以生物標志物嗜酸粒細胞計數＜2%指導治療的這一組患者(安慰劑治療)，其生活質量改善更為顯著。同樣，與潑尼松治療組相比較，嗜酸粒細胞計數＜2%的患者組應用安慰劑治療，其治療失敗的比率更低。研究提示，全身糖皮質激素治療對嗜酸粒細胞計數＜2%的患者缺乏療效[10]。
臨床上也可采用霧化吸入布地奈德混懸液(Budesonide Suspension for Inhalation)替代口服激素治療，霧化時間和輸出藥量取決于流速、霧化器容積和藥液容量。單獨應用布地奈德霧化吸入不能快速緩解氣流受限，因此霧化吸入布地奈德不宜單獨用于治療慢阻肺急性加重，需聯合應用短效支氣管舒張劑吸入[2-3]。
3. 抗菌藥物：GOLD和歐洲呼吸學會指南指出，慢阻肺急性加重患者如果出現呼吸困難加重、痰量增加和膿性痰液，或者如果患者有以上癥狀中的至少二項，尤其是膿性痰液增加，建議抗菌藥物治療，詳見相關文獻[2, 11]。
4. 抗病毒治療：盡管病毒感染在慢阻肺急性加重的發病過程中起了重要作用，尤其是鼻病毒屬。但是直到目前為止，病毒對慢阻肺急性加重的作用，僅僅處于學術探討階段，這與目前缺少快捷的病毒診斷試驗以及有效的抗病毒治療藥物有關。臨床上已經嘗試過應用多種抗病毒制劑治療鼻病毒屬感染。抗病毒制劑包括針對靶向細胞敏感性、病毒附著、受體阻斷、病毒外膜、病毒RNA復制和病毒蛋白合成等各種類型的抗病毒藥物。但除了神經氨酸酶抑制劑(zanamivir，扎那米韋)和金剛烷胺能有效地治療流感之外，其他所有抗病毒藥物均未證實有臨床治療效應，而且常常出現明顯的不良反應并缺乏耐受性[12]。目前沒有任何抗病毒藥物批準用于治療鼻病毒屬感染，尤其是鼻病毒屬感染誘發的慢阻肺急性加重[13]。對疑有流感的慢阻肺急性加重患者進行經驗性抗病毒治療時，需注意發病時間。2011年歐洲呼吸學會頒布的“成人下呼吸道感染的診治指南(概述)”特別指出：現在不推薦對于懷疑流感感染的慢阻肺急性加重患者進行經驗性抗病毒治療。抗病毒治療僅適用于出現流感癥狀(發熱、肌肉酸痛、全身乏力和呼吸道感染)時間小于2 d、 并且正處于流感爆發時期的高危患者[11]。
5. 慢阻肺急性加重新型潛在治療藥物和方法：雖然近年來對慢阻肺急性加重的藥物治療進行了廣泛研究，但是過去的25年中慢阻肺急性加重的藥物治療并沒有取得實質性進展[8]。近來評估了新型抗炎藥物、加強胸部理療和住院患者肺康復療法等對于慢阻肺急性加重的治療效應，但均無明顯療效。來自加拿大的一項研究評估了抗炎藥物腫瘤壞死因子α拮抗劑依那西普對慢阻肺急性加重的治療效果。81例慢阻肺急性加重患者隨機分成兩組，一組應用潑尼松40 mg/d，共10 d，另一組在急性加重后第1 d及第7 d皮下注射依那西普50 mg，兩組患者均應用抗菌藥物(左旋氧氟沙星)加長效支氣管舒張劑。評價治療14 d后患者的肺功能以及90 d后的治療失敗率，兩組之間無顯著性差異。亞組分析提示，在血嗜酸粒細胞計數≥2%患者中，潑尼松治療優于依那西普[14]。
五 慢阻肺急性加重的預防
縱觀慢阻肺急性加重的醫學、社會和經濟等諸方面的重要性，當今認識到預防慢阻肺急性加重是慢阻肺治療的基本目標。目前已經應用藥物和非藥物進行臨床研究探索，旨在減少慢阻肺急性加重發生頻率和嚴重程度(表 2)。為了更好地預防慢阻肺急性加重，2015年美國胸科醫師學會(ACCP)和加拿大胸科學會(CTS)聯合發布了慢阻肺急性加重預防指南——預防慢阻肺急性加重指南(Prevention of Acute Exacerbation of COPD)[4]。
1. 疫苗：ATS和CTS推薦每年接受流感疫苗以預防慢阻肺急性加重[4]。大部分慢阻肺患者推薦應用流感疫苗，而肺炎球菌疫苗接種預防慢阻肺急性加重的證據較少，目前正在研究之中，但是目前肺炎球菌疫苗在慢阻肺患者中也常常應用[1]。
2. 吸入糖皮質激素+LABA復合制劑：研究分析已經明確吸入糖皮質激素+LABA復合制劑能夠顯著減少慢阻肺急性加重的次數。對于中至極重度的穩定期慢阻肺患者，ATS和CTS推薦吸入糖皮質激素+LABA復合制劑吸入治療以預防慢阻肺急性加重[3]。
3. 吸入長效支氣管舒張劑：LAMA以及LABA廣泛用于慢阻肺穩定期的治療，對于預防慢阻肺急性加重有明確的作用。急性加重期間的呼吸困難是由于呼出氣氣流受限的急性加劇和氣體陷閉所致。 當患者病情穩定時，通過應用長效支氣管舒張劑吸入，可以改善呼出氣的氣流受限，從而減少發生慢阻肺急性加重的可能性[8]。
(1) LAMA：與安慰劑相比較，噻托溴銨長期治療可以降低慢阻肺急性加重的發生率達22%。新型LAMA 包括格隆溴銨和阿地溴胺，格隆溴銨可以降低慢阻肺患者34%的中度到重度的急性加重[15]。
(2) LABA：LABA同樣能夠預防急性加重，但是其降低慢阻肺急性加重的效應略遜于LAMA。LABA(主要是沙美特羅和福莫特羅)能夠降低中等嚴重程度的慢阻肺急性加重(需要抗菌藥物或口服糖皮質激素治療)。
4. 吸入長效支氣管舒張劑復合制劑(LABA/LAMA)：QVA是一種在同一吸入裝置中含有兩種長效支氣管舒張劑的藥物，其成分包括一種LABA(茚達特羅)和一種LAMA(格隆溴銨)。QVA與其單一成分相比較，能夠增加支氣管舒張效應。目前LABA/LAMA 吸入型復合制劑還有：噻托溴銨+奧達特羅，蕪地溴胺+維蘭特羅，阿地溴胺+福莫特羅，格隆溴銨+茚達特羅。QVA149在同一吸入裝置中含有格隆溴銨(50 μg)和茚達特羅(110 μg)，一項RCT研究評估了QVA149對于嚴重和非常嚴重慢阻肺患者的療效，與單一格隆溴銨吸入治療相比較，QVA149顯著減少慢阻肺患者的中度和嚴重急性加重達12%[16]。新近發表的研究結果也表明，QVA149與氟替卡松+沙美特羅復合制劑相比較，顯著降低中度和嚴重程度的急性加重達31%[17]。
5. 三聯治療(Triple therapy)：慢阻肺患者應用噻托溴銨+氟替卡松+沙美特羅三聯復合吸入治療，與噻托溴銨單一制劑吸入治療進行對照研究，三聯治療雖然未能顯著減少急性加重的次數；但是減少了必須住院治療的嚴重急性加重次數達47%[8]。
6. 磷酸二酯酶4抑制劑：3 000例慢阻肺患者參與的臨床研究表明，與安慰劑相比較，羅氟司特治療的慢阻肺患者，降低17%的急性加重[8]。
7. 黏液溶解劑和抗氧化劑藥物：1 006例中國中度到嚴重程度慢阻肺患者，應用N-乙酰半胱氨酸治療1年，治療組患者每年發生1.16次急性加重；而安慰劑組發生1.49次急性加重，表明N-乙酰半胱氨酸能夠顯著減少慢阻肺急性加重發生次數[18]。
六 結語
慢阻肺急性加重的發病機制相當復雜，呼吸道病毒(尤其是鼻病毒)和細菌在慢阻肺急性加重的發病中起了主要作用。目前研究發現慢阻肺頻發急性加重的表型易于發生慢阻肺急性加重。現有的慢阻肺治療策略可以降低慢阻肺急性加重的發生頻率。當今需要研發有效的抗炎藥物，以預防發生急性加重。盡管現在不主張慢阻肺急性加重時應用抗病毒藥物治療，但呼吸道病毒感染的靶向治療也是重要的研究方向。現在正在探索應用先進的非細菌培養技術，即分子生物學方法可以檢測細菌的基因，揭示慢阻肺急性加重微生物感染的多樣性、疾病的嚴重程度，并且指導治療藥物的應用[19]。依據慢阻肺急性加重的臨床表型和生物標志物，預測和指導慢阻肺急性加重的治療，也就是“表型－特異性慢阻肺急性加重處理(Phenotype-Specific Management of COPD Exacerbations)”。臨床上可以將慢阻肺急性加重分成”“嗜酸粒細胞”型表型和“細菌”型表型，按照不同的表型，可以進行慢阻肺急性加重的糖皮質激素的靶向目標治療(Targeted Corticosteroid Therapy for COPD)和抗生素的目標靶向治療(Targeted Antibiotic Therapy for COPD)[20]。慢阻肺急性加重目前已經引起國際呼吸病學術界的廣泛關注，今后慢阻肺急性加重的治療需要個體化處理，未來新穎的治療方法可以改善慢阻肺急性加重患者的預后。
