引用本文： 馬千里, 王長征. 深入認識慢性阻塞性肺疾病的急性加重. 中國呼吸與危重監護雜志, 2016, 15(3): 213-215. doi: 10.7507/1671-6205.2016051 復制
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慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)急性加重是呼吸內科最常見的臨床問題之一。慢阻肺急性加重導致健康狀況惡化，癥狀加重，嚴重的慢阻肺急性加重也增加死亡風險，導致社會、家庭經濟負擔增加。研究還發現多次發生慢阻肺急性加重的患者肺功能下降速率增快，疾病進展加快[1]。由于慢阻肺急性加重的危害很大，預防和減少慢阻肺急性加重的發生具有重要的臨床意義。
一 如何預測慢阻肺急性加重
一般而言，慢阻肺急性加重的發生頻率與患者的嚴重程度有關。許多研究也證實GOLD肺功能分級越重患者急性加重越頻繁。但患者肺功能嚴重程度也并非唯一的決定因素。慢阻肺表型是當前的研究熱點，是否存在所謂易于急性加重的“表型”頗受關注。換言之，是否能發現一些慢阻肺急性加重的高危因素和(或)標志物，來識別易發生慢阻肺急性加重的高危人群是大家所關注的重要臨床問題。ECLIPS是這方面最好的研究之一[2]，它是一項為期3年的前瞻性研究，共入選了2 138例GOLD肺功能分級2~4級的患者，觀察了許多臨床和生物學指標，試圖發現可以預測慢阻肺急性加重發生的指標。但令人遺憾的是該研究沒有發現有價值的生物學和生理指標。雖然FEV1下降率、SGRQ等也達到統計學意義，但OR值僅1.11和1.07，預測作用弱，基本上沒有臨床意義。炎癥標志物則均沒有臨床應用價值。當然ECLIPS并不是完全失敗的研究。其結果發現，患者過去加重的次數是可以預測未來發生慢阻肺急性加重風險有用的指標。過去1年中發生慢阻肺急性加重次數≥2次與無加重的患者比較，OR值達到5.72，即發生慢阻肺急性加重的風險會高5.72倍。GOLD就是依據這一研究結果，將患者過去慢阻肺急性加重的次數作為未來急性加重的風險列為嚴重程度的指標之一。
ECLIPS研究的結果顯示，過去急性加重次數≥2次，其預測未來1年急性加重風險的敏感性為58%。如果回顧過去1年有至少1次急性加重的患者，未來1年再次發生急性加重的風險的預測敏感性為43%，特異性為87%。而過去沒有發生過急性加重的患者，未來仍有17%發生急性加重。從以上數據看，通過既往急性加重的次數來預測未來急性加重風險的敏感性不高，過去沒有急性加重史的患者，仍會有超過1/10的患者可能發生急性加重。所以，過去急性加重史是預測未來急性加重風險一個簡單和實用的指標，但也不是完美的指標。重要的是，目前只發現一個表象，導致慢阻肺急性加重發生深層次的機制問題還不完全清楚。如何預測慢阻肺急性加重仍是有待深入探討的問題。
多數慢阻肺急性加重的直接原因是以病毒為主的上呼吸道感染，此外也與空氣污染、寒冷刺激等因素有關，但仍有約1/3的原因不能被辨明。慢阻肺是一種慢性炎癥疾病，慢阻肺急性加重時患者也有顯著的肺部炎癥加重的表現。但目前的研究都還沒有發現可以用炎癥生物標志物來很好地預測慢阻肺急性加重的發生。
二 如何判斷、測量慢阻肺急性加重
GOLD對慢阻肺急性加重的定義為：“慢阻肺急性加重是指患者的癥狀變化超過正常日間的波動范圍，并且需要改變治療用藥的急性事件。”從該定義可以看出，慢阻肺急性加重是一類臨床事件，嚴重的急性加重容易判斷，輕度的急性加重則缺乏客觀的測量工具來度量癥狀變化的波動，而主要是依據患者的主觀感受。在該定義中還規定“改變目前用藥”是判斷慢阻肺急性加重的標準之一。事實上，“改變目前用藥”也容易受患者和醫生的主觀判斷的影響。在我國經濟不太發達地區許多患者沒有用藥，即使有癥狀輕微加重也不會馬上考慮用藥。按照以上標準就很容易漏診慢阻肺急性加重。
所以，GOLD對急性加重定義的可操作性不強，許多涉及慢阻肺急性加重的臨床研究都制定有自己可操作的慢阻肺急性加重標準。TORCH研究[3]將癥狀加重SGRQ(0~100分)改變達到16分作為一個客觀的標準。UPLIFT研究[4]的慢阻肺急性加重定義是，增加或新出現1種以上呼吸道癥狀，如咳嗽、咳痰，膿性痰，喘息或呼吸困難，持續3 d，并需要抗生素和全身糖皮質激素治療。PEACE研究[5]的標準是至少2個主要癥狀惡化，如呼吸困難、咳膿痰或痰量增加。1個主要癥狀加上1個以上的次要癥狀，如上呼吸道感染，不明原因發熱，喘息加重。以上癥狀至少持續2 d。這些標準總體上相似，存在一些細微的差別。
在實際臨床工作中，準確判斷患者的輕中度急性加重是一個難題。我國慢阻肺患者幾乎都不做癥狀日記，幾乎只能靠回憶的方法來確定。然而，慢阻肺患者通常年齡較大，記憶差，要回憶過去1年中的癥狀加重情況無疑十分困難。Jones等[6]采用患者日記的方法分析發現，患者漏報的急性加重是實際的2.3倍。所以，在臨床實際工作中靠患者回憶的方法判斷慢阻肺急性加重，完全是一個“測不準”的問題。
重度慢阻肺急性加重相對容易判斷，但實際工作中也會有一些問題。因為在我國對患者入院的標準掌握存在很大的差異，例如床位緊張的醫院對入院的標準掌握比較嚴格，床位比較寬松的醫院通常入院標準的把握就會比較寬松，導致入院的慢阻肺急性加重患者不一定都是重度慢阻肺急性加重。這些因素也將明顯地影響對重度慢阻肺急性加重的準確判斷。
三 慢阻肺急性加重的藥物預防
2004年ATS/ERS聯合發表的慢阻肺防治指南[7]第一次提出慢阻肺是可防可治的疾病。可防最重要的措施是控煙，那么可治的依據是什么？最早系統研究對慢阻肺長期治療作用的藥物是吸入性糖皮質激素(ICS)。2000年前后發表的代表性文章顯示，ICS不能改變慢阻肺患者肺功能下降的自然過程。但對重度慢阻肺人群，可以減少約30%的慢阻肺急性加重[8]。雖然，ICS沒有給慢阻肺治療帶來重大的變革，但至少第一次提供了有力的證據，顯示慢阻肺急性加重是可以預防的。
TORCH和UPLIFT研究結果的發表為慢阻肺急性加重的藥物預防提供了更多、更好的循證醫學證據，這些研究更具影響力。TORCH研究[3]的結果顯示，與安慰劑比較，吸入沙美特羅/氟替卡松干粉劑可以減少25%的慢阻肺急性加重，其中輕中度慢阻肺急性加重減少43%，需要住院的重度加重減少17%(P＜0.05)。UPLIFT研究[4]的結果顯示，噻托嗅胺也可以減少慢阻肺急性加重，但主要減少輕中度的急性加重(RR 0.86，P＜0.001)，不能減少需要住院的年急性加重率(RR 0.94，P＞0.05)。另外一項薈萃分析納入6項時間超過12個月的研究，結果顯示，與安慰劑相比較，噻托溴胺可以減少重度急性加重(RR 0.91，P＜0.01)。
以上藥物預防慢阻肺急性加重的機制并不太清楚。慢阻肺被認為是一種慢性炎癥疾病，以中性粒細胞為主，此外還有巨噬細胞、CD8 T細胞等炎癥和免疫細胞參與。目前對中性粒細胞炎癥仍無效果肯定的治療藥物。一些研究顯示ICS/LABA對慢阻肺炎癥反應有一定的抑制作用[9]，主要是對CD8 T細胞和巨噬細胞活化有抑制作用，特別是高劑量ICS比較明顯。但是，對中性粒細胞的作用還有爭議。長效支氣管舒張劑(LABA)也有較好的預防慢阻肺急性加重的作用，但其作用機制很不清楚。從TORCH和UPLIFT研究的結果看，ICS+LABA與LAMA對慢阻肺急性加重的作用似乎還是有差別。
如何解釋這兩種藥物的作用差別仍是有待解決的問題。筆者推測慢阻肺急性加重仍無可客觀測量的標準是原因之一，目前慢阻肺急性加重的主要判斷標準是患者自我感覺，癥狀超過平時的波動。因為LABA和LAMA等支氣管舒張劑可以改善、減少患者呼吸困難等癥狀，從而減少急性加重的發生，這可能是支氣管舒張劑減少慢阻肺急性加重最主要的原因。但支氣管舒張劑沒有抗炎作用，對慢阻肺急性加重時增強的炎癥反應幾乎沒有作用，因此也就很難對重度的慢阻肺急性加重炎癥反應有抑制作用。反之，大劑量的ICS對慢阻肺炎癥有一定的抑制作用，這種抗炎作用可能對需要住院的重度慢阻肺急性加重更有意義。
最近，在新英格蘭醫學雜志上發表的一個撤除ICS的臨床研究[10]也引起了廣泛的關注。該研究采用ICS+LABA+LAMA治療，隨機化以后，在12周的治療期間，研究組逐步減少ICS的劑量至全部撤除，再在隨后40周中觀察慢阻肺急性加重的發生情況。結果顯示，撤除ICS的40周時間內，采用雙支氣管舒張劑(LABA+LAMA)與維持原方案(ICS+LABA+LAMA)治療兩組患者的慢阻肺急性加重無顯著差異。這個研究的結果似乎提示了一種可能，即使用雙支氣管舒張劑治療可以獲得與ICS+LABA+LAMA三藥聯合治療的相似的療效，而且可以避免長期使用ICS可能帶來肺炎發生率增加的風險。
然而，仔細分析一下該研究的次要終點肺功能的變化，就會發現撤除ICS組患者的FEV1從減少ICS劑量時就開始降低，到研究結束時，兩組的差異達到43 mL(P＜0.001)。而且，試驗結束時維持ICS組的生活質量評分SGRQ也顯著優于撤除ICS組(P=0.047)。在撤除ICS組，重度慢阻肺急性加重顯示出加重的趨勢，其風險比HR為1.2，P=0.08。文章前面提到支氣管舒張劑可以很好地減少患者的急性加重，雙支氣管舒張劑則強化了這一效果。但支氣管舒張劑的作用只是單純的舒張支氣管，并不能改變慢阻肺患者氣道局部和全身的炎癥水平。撤除ICS后肺功能開始下降也說明單純用支氣管舒張劑可能不是適用于所有慢阻肺患者的最佳治療方法。由于肺功能與慢阻肺急性加重關系密切，可以推測，隨著FEV1的下降，同時延長觀察時間，撤除ICS組的患者可能會更多發生慢阻肺急性加重。
此外，羅氟司特[11]、羧甲司坦[5]和乙酰半胱氨酸[12]等藥物都可以不同程度地減少慢阻肺急性加重發生。羅氟司特是磷酸二酯酶4的抑制劑，具有一定的抗中性粒細胞炎癥的作用，但支氣管舒張作用很弱。羅氟司特與LABA、LAMA聯合使用，在減少慢阻肺急性加重的作用方面具有相加的效用(HR 0.6~0.8，P＜0.05)，它的作用機制很顯然與抗炎作用有關。羧甲司坦和乙酰半胱氨酸都是祛痰藥，主要藥理作用是稀釋痰液，幫助痰液的清除，大劑量使用也有抗氧化作用。氧化作用增強是慢阻肺炎癥的重要機制之一，但羧甲司坦和羧甲司坦減少慢阻肺急性加重的作用是否與抗氧化機制有關還不清楚。
慢阻肺急性加重是呼吸內科的老問題，但仍還有許多問題不甚清楚。哮喘也是慢性氣道炎癥疾患，在哮喘的長期治療中，炎癥標志物如誘導痰、呼出氣一氧化氮都可以作為指導用藥和預測哮喘加重的有用指標。但同樣是慢性氣道炎癥疾病的慢阻肺，則沒有可用的炎癥標志物。目前的長期治療似乎還主要是針對患者呼吸困難癥狀的治療。預防慢阻肺急性加重還有很多未知的空白區域需要我們去探索。
慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)急性加重是呼吸內科最常見的臨床問題之一。慢阻肺急性加重導致健康狀況惡化，癥狀加重，嚴重的慢阻肺急性加重也增加死亡風險，導致社會、家庭經濟負擔增加。研究還發現多次發生慢阻肺急性加重的患者肺功能下降速率增快，疾病進展加快[1]。由于慢阻肺急性加重的危害很大，預防和減少慢阻肺急性加重的發生具有重要的臨床意義。
一 如何預測慢阻肺急性加重
一般而言，慢阻肺急性加重的發生頻率與患者的嚴重程度有關。許多研究也證實GOLD肺功能分級越重患者急性加重越頻繁。但患者肺功能嚴重程度也并非唯一的決定因素。慢阻肺表型是當前的研究熱點，是否存在所謂易于急性加重的“表型”頗受關注。換言之，是否能發現一些慢阻肺急性加重的高危因素和(或)標志物，來識別易發生慢阻肺急性加重的高危人群是大家所關注的重要臨床問題。ECLIPS是這方面最好的研究之一[2]，它是一項為期3年的前瞻性研究，共入選了2 138例GOLD肺功能分級2~4級的患者，觀察了許多臨床和生物學指標，試圖發現可以預測慢阻肺急性加重發生的指標。但令人遺憾的是該研究沒有發現有價值的生物學和生理指標。雖然FEV1下降率、SGRQ等也達到統計學意義，但OR值僅1.11和1.07，預測作用弱，基本上沒有臨床意義。炎癥標志物則均沒有臨床應用價值。當然ECLIPS并不是完全失敗的研究。其結果發現，患者過去加重的次數是可以預測未來發生慢阻肺急性加重風險有用的指標。過去1年中發生慢阻肺急性加重次數≥2次與無加重的患者比較，OR值達到5.72，即發生慢阻肺急性加重的風險會高5.72倍。GOLD就是依據這一研究結果，將患者過去慢阻肺急性加重的次數作為未來急性加重的風險列為嚴重程度的指標之一。
ECLIPS研究的結果顯示，過去急性加重次數≥2次，其預測未來1年急性加重風險的敏感性為58%。如果回顧過去1年有至少1次急性加重的患者，未來1年再次發生急性加重的風險的預測敏感性為43%，特異性為87%。而過去沒有發生過急性加重的患者，未來仍有17%發生急性加重。從以上數據看，通過既往急性加重的次數來預測未來急性加重風險的敏感性不高，過去沒有急性加重史的患者，仍會有超過1/10的患者可能發生急性加重。所以，過去急性加重史是預測未來急性加重風險一個簡單和實用的指標，但也不是完美的指標。重要的是，目前只發現一個表象，導致慢阻肺急性加重發生深層次的機制問題還不完全清楚。如何預測慢阻肺急性加重仍是有待深入探討的問題。
多數慢阻肺急性加重的直接原因是以病毒為主的上呼吸道感染，此外也與空氣污染、寒冷刺激等因素有關，但仍有約1/3的原因不能被辨明。慢阻肺是一種慢性炎癥疾病，慢阻肺急性加重時患者也有顯著的肺部炎癥加重的表現。但目前的研究都還沒有發現可以用炎癥生物標志物來很好地預測慢阻肺急性加重的發生。
二 如何判斷、測量慢阻肺急性加重
GOLD對慢阻肺急性加重的定義為：“慢阻肺急性加重是指患者的癥狀變化超過正常日間的波動范圍，并且需要改變治療用藥的急性事件。”從該定義可以看出，慢阻肺急性加重是一類臨床事件，嚴重的急性加重容易判斷，輕度的急性加重則缺乏客觀的測量工具來度量癥狀變化的波動，而主要是依據患者的主觀感受。在該定義中還規定“改變目前用藥”是判斷慢阻肺急性加重的標準之一。事實上，“改變目前用藥”也容易受患者和醫生的主觀判斷的影響。在我國經濟不太發達地區許多患者沒有用藥，即使有癥狀輕微加重也不會馬上考慮用藥。按照以上標準就很容易漏診慢阻肺急性加重。
所以，GOLD對急性加重定義的可操作性不強，許多涉及慢阻肺急性加重的臨床研究都制定有自己可操作的慢阻肺急性加重標準。TORCH研究[3]將癥狀加重SGRQ(0~100分)改變達到16分作為一個客觀的標準。UPLIFT研究[4]的慢阻肺急性加重定義是，增加或新出現1種以上呼吸道癥狀，如咳嗽、咳痰，膿性痰，喘息或呼吸困難，持續3 d，并需要抗生素和全身糖皮質激素治療。PEACE研究[5]的標準是至少2個主要癥狀惡化，如呼吸困難、咳膿痰或痰量增加。1個主要癥狀加上1個以上的次要癥狀，如上呼吸道感染，不明原因發熱，喘息加重。以上癥狀至少持續2 d。這些標準總體上相似，存在一些細微的差別。
在實際臨床工作中，準確判斷患者的輕中度急性加重是一個難題。我國慢阻肺患者幾乎都不做癥狀日記，幾乎只能靠回憶的方法來確定。然而，慢阻肺患者通常年齡較大，記憶差，要回憶過去1年中的癥狀加重情況無疑十分困難。Jones等[6]采用患者日記的方法分析發現，患者漏報的急性加重是實際的2.3倍。所以，在臨床實際工作中靠患者回憶的方法判斷慢阻肺急性加重，完全是一個“測不準”的問題。
重度慢阻肺急性加重相對容易判斷，但實際工作中也會有一些問題。因為在我國對患者入院的標準掌握存在很大的差異，例如床位緊張的醫院對入院的標準掌握比較嚴格，床位比較寬松的醫院通常入院標準的把握就會比較寬松，導致入院的慢阻肺急性加重患者不一定都是重度慢阻肺急性加重。這些因素也將明顯地影響對重度慢阻肺急性加重的準確判斷。
三 慢阻肺急性加重的藥物預防
2004年ATS/ERS聯合發表的慢阻肺防治指南[7]第一次提出慢阻肺是可防可治的疾病。可防最重要的措施是控煙，那么可治的依據是什么？最早系統研究對慢阻肺長期治療作用的藥物是吸入性糖皮質激素(ICS)。2000年前后發表的代表性文章顯示，ICS不能改變慢阻肺患者肺功能下降的自然過程。但對重度慢阻肺人群，可以減少約30%的慢阻肺急性加重[8]。雖然，ICS沒有給慢阻肺治療帶來重大的變革，但至少第一次提供了有力的證據，顯示慢阻肺急性加重是可以預防的。
TORCH和UPLIFT研究結果的發表為慢阻肺急性加重的藥物預防提供了更多、更好的循證醫學證據，這些研究更具影響力。TORCH研究[3]的結果顯示，與安慰劑比較，吸入沙美特羅/氟替卡松干粉劑可以減少25%的慢阻肺急性加重，其中輕中度慢阻肺急性加重減少43%，需要住院的重度加重減少17%(P＜0.05)。UPLIFT研究[4]的結果顯示，噻托嗅胺也可以減少慢阻肺急性加重，但主要減少輕中度的急性加重(RR 0.86，P＜0.001)，不能減少需要住院的年急性加重率(RR 0.94，P＞0.05)。另外一項薈萃分析納入6項時間超過12個月的研究，結果顯示，與安慰劑相比較，噻托溴胺可以減少重度急性加重(RR 0.91，P＜0.01)。
以上藥物預防慢阻肺急性加重的機制并不太清楚。慢阻肺被認為是一種慢性炎癥疾病，以中性粒細胞為主，此外還有巨噬細胞、CD8 T細胞等炎癥和免疫細胞參與。目前對中性粒細胞炎癥仍無效果肯定的治療藥物。一些研究顯示ICS/LABA對慢阻肺炎癥反應有一定的抑制作用[9]，主要是對CD8 T細胞和巨噬細胞活化有抑制作用，特別是高劑量ICS比較明顯。但是，對中性粒細胞的作用還有爭議。長效支氣管舒張劑(LABA)也有較好的預防慢阻肺急性加重的作用，但其作用機制很不清楚。從TORCH和UPLIFT研究的結果看，ICS+LABA與LAMA對慢阻肺急性加重的作用似乎還是有差別。
如何解釋這兩種藥物的作用差別仍是有待解決的問題。筆者推測慢阻肺急性加重仍無可客觀測量的標準是原因之一，目前慢阻肺急性加重的主要判斷標準是患者自我感覺，癥狀超過平時的波動。因為LABA和LAMA等支氣管舒張劑可以改善、減少患者呼吸困難等癥狀，從而減少急性加重的發生，這可能是支氣管舒張劑減少慢阻肺急性加重最主要的原因。但支氣管舒張劑沒有抗炎作用，對慢阻肺急性加重時增強的炎癥反應幾乎沒有作用，因此也就很難對重度的慢阻肺急性加重炎癥反應有抑制作用。反之，大劑量的ICS對慢阻肺炎癥有一定的抑制作用，這種抗炎作用可能對需要住院的重度慢阻肺急性加重更有意義。
最近，在新英格蘭醫學雜志上發表的一個撤除ICS的臨床研究[10]也引起了廣泛的關注。該研究采用ICS+LABA+LAMA治療，隨機化以后，在12周的治療期間，研究組逐步減少ICS的劑量至全部撤除，再在隨后40周中觀察慢阻肺急性加重的發生情況。結果顯示，撤除ICS的40周時間內，采用雙支氣管舒張劑(LABA+LAMA)與維持原方案(ICS+LABA+LAMA)治療兩組患者的慢阻肺急性加重無顯著差異。這個研究的結果似乎提示了一種可能，即使用雙支氣管舒張劑治療可以獲得與ICS+LABA+LAMA三藥聯合治療的相似的療效，而且可以避免長期使用ICS可能帶來肺炎發生率增加的風險。
然而，仔細分析一下該研究的次要終點肺功能的變化，就會發現撤除ICS組患者的FEV1從減少ICS劑量時就開始降低，到研究結束時，兩組的差異達到43 mL(P＜0.001)。而且，試驗結束時維持ICS組的生活質量評分SGRQ也顯著優于撤除ICS組(P=0.047)。在撤除ICS組，重度慢阻肺急性加重顯示出加重的趨勢，其風險比HR為1.2，P=0.08。文章前面提到支氣管舒張劑可以很好地減少患者的急性加重，雙支氣管舒張劑則強化了這一效果。但支氣管舒張劑的作用只是單純的舒張支氣管，并不能改變慢阻肺患者氣道局部和全身的炎癥水平。撤除ICS后肺功能開始下降也說明單純用支氣管舒張劑可能不是適用于所有慢阻肺患者的最佳治療方法。由于肺功能與慢阻肺急性加重關系密切，可以推測，隨著FEV1的下降，同時延長觀察時間，撤除ICS組的患者可能會更多發生慢阻肺急性加重。
此外，羅氟司特[11]、羧甲司坦[5]和乙酰半胱氨酸[12]等藥物都可以不同程度地減少慢阻肺急性加重發生。羅氟司特是磷酸二酯酶4的抑制劑，具有一定的抗中性粒細胞炎癥的作用，但支氣管舒張作用很弱。羅氟司特與LABA、LAMA聯合使用，在減少慢阻肺急性加重的作用方面具有相加的效用(HR 0.6~0.8，P＜0.05)，它的作用機制很顯然與抗炎作用有關。羧甲司坦和乙酰半胱氨酸都是祛痰藥，主要藥理作用是稀釋痰液，幫助痰液的清除，大劑量使用也有抗氧化作用。氧化作用增強是慢阻肺炎癥的重要機制之一，但羧甲司坦和羧甲司坦減少慢阻肺急性加重的作用是否與抗氧化機制有關還不清楚。
慢阻肺急性加重是呼吸內科的老問題，但仍還有許多問題不甚清楚。哮喘也是慢性氣道炎癥疾患，在哮喘的長期治療中，炎癥標志物如誘導痰、呼出氣一氧化氮都可以作為指導用藥和預測哮喘加重的有用指標。但同樣是慢性氣道炎癥疾病的慢阻肺，則沒有可用的炎癥標志物。目前的長期治療似乎還主要是針對患者呼吸困難癥狀的治療。預防慢阻肺急性加重還有很多未知的空白區域需要我們去探索。