引用本文： 肖露, 傅應云. 凝血因子Ⅴ Leiden 突變“悖論”的研究進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2017, 16(5): 516-520. doi: 10.7507/1671-6205.201612023 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國呼吸與危重監護雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
凝血因子Ⅴ Leiden（factor V Leiden，FVL）突變已明確為靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）的原發性危險因素[1]。而肺栓塞（pulmonary embolism，PE）與深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）一般被認為是一種疾病在不同部位、不同階段的表現，兩者合稱為 VTE[2]，故認為 FVL 突變在 DVT 與 PE 中的發生率也是一樣的。而 FVL 悖論的提出，讓我們把這兩種疾病當作不同的整體去重新考慮，也進一步去明確 FVL 悖論的機制及臨床意義。
1 FVL 突變
凝血因子Ⅴ（factor V，FV）即血漿輔助因子，又稱不穩定因子或前加速素，位于人體 1 號染色體上（1q21-25），分子量大約為 80 kD，包括 25 個外顯子和 24 個內含子[3-4]。FVL 突變為單一點突變，是指 FV 基因 10 號外顯子 1 691 位點的核苷酸由 A 替代了 G，從而使 FV 氨基酸序列 506 位的氨基酸精氨酸（Arg）被谷氨酰胺（Gln）替代（目前也有文獻報導 FVL 突變的新位點）[5]，導致活化的 FV （FVa）分子上的活化蛋白 C（activated protein C，APC）裂解位點發生改變，APC 滅活 FVa 的作用降低，進一步產生活化蛋白 C 抵抗（activated protein C resistance，APCR），從而使血液的促凝與抗凝系統失衡，機體處于高凝狀態，促進血栓形成[6-10]。但 FVL 突變影響凝血纖溶成分功能的具體機制尚待進一步研究。
1993 年瑞典科學家 Dahlback 等[6]在對 1 例家族性 VTE 患者的研究中發現血漿中存在一種對 APC 抗凝活性抵抗的現象。后來逐漸有大量文獻報道了FVL 突變，并明確 FVL 突變為 VTE 的高危因素[1, 11-12]。 PE 通常被認為是 DVT 的并發癥，臨床與解剖研究發現 90% 的 PE 起源于雙下肢 DVT[13]。因此，在原發性危險因素上認為 DVT 與 PE 是一樣的，即認為 FVL 突變在 DVT 與 PE 中的發生率也是一樣的。
2 FVL 悖論的提出及進展
所謂 FVL 悖論即 FVL 突變攜帶者患 DVT 的風險明顯高于 PE。1996 年，Desmarais 等[14]第一次發現 PE 患者 APCR 的風險低于 DVT 患者。M?kelburg 等[15] 在一項家系隊列研究中第一次報道了 VTE 的年發生率以及 PE 患者中 FVL 突變攜帶者的比率；相比于 DVT，致命性 PE 患者攜帶有 FVL 突變的比率較低[16]；有 FVL 突變的患者更容易發生 DVT[17]。Dentali 等[18]的一項 Meta 分析提出 DVT 患者以及 DVT 合并 PE 患者攜帶 FVL 突變的比率明顯高于單獨 PE 患者。Ali 等[19]的一項涵蓋 400 多例患者的研究結果顯示 FVL 突變是 DVT 的高危因素。Downs [20]報道了 1 例 DVT 患者，該患者的祖父、母親及其本人均為 FVL 突變攜帶者，在經過 10 余年演變后，最終發展為 PE。2014 年 White 等[21]報道了 1 例反復發生 VTE 的患者攜帶 FVL 突變。2017 年 Sueta 等[22]報道 1 例攜帶 FVL 突變的 DVT 患者，該患者為 34 歲青年男性，在無任何危險因素（吸煙、肥胖、腫瘤、術后）情況下突發右下肢腫痛，最后被確診為 FVL 突變攜帶者。以上都是支持 FVL 悖論的強有力的論據，這一發現已經被荷蘭、意大利、法國、瑞士、意大利等多個國家的研究所證實[23-28]。目前國內關于 FVL 突變的報道很少，他們在研究中也并未將 DVT 及 PE 當作兩個獨立的個體去研究。
盡管 FVL 悖論這一觀點在許多流行病學研究結果中達成了一致，但仍然有研究者質疑這一悖論的真實性。首先，在研究中我們必須考慮診斷性偏倚，因為大概有一半的 PE 患者沒有癥狀，僅表現為近端 DVT，而且 90% 的 PE 患者都起源于下肢 DVT（40%～50% 的DVT 患者無癥狀）[29]；其次，我們還要考慮選擇性偏倚，因為臨床上 APCR 的 PE 患者相對較少，大部分用于臨床試驗研究的 PE 都是未經挑選的，而攜帶FVL 突變的 DVT 患者相對較多，可通過特別的剔除標準去選擇[30]。
3 FVL 悖論的兩個假說
3.1 第一個假說
一些研究認為 FVL 突變可以加強局部凝血酶的形成，加劇血栓形成的炎癥過程，并且可以通過激活凝血因子ⅩⅢ（FXIII）谷氨酰胺轉移酶來穩固血凝塊。M?kelburg 等[15]在 2010 年的一項隊列研究中，提出并分析了 DVT 與 PE 其他易栓因素（導致凝血酶生成過多）的影響可能有助于證明這個假設，例如抗凝血酶缺乏、蛋白 C 或蛋白 S 缺乏。但隨后的研究結果表明，所觀察的攜帶有 FVL 突變的患者中并未發現其他易致栓塞的因素，因此他們的研究并不能證明發生 FVL 悖論的機制。
圖1
FV 在促凝系統的作用以及 FVL 突變的影響[29]
3.2 第二個假說
一些研究認為 FVL 突變在抗栓塞方面也有一定的作用。Bajzar 等[31]做了一項 4 個正常人組與 FVL 突變攜帶組體外凝血過程的研究，發現纖溶酶對體外已形成的血凝塊溶解時間的影響，要么是正常的Ⅴ因子引起的凝血酶激活的纖溶抑制物（thrombin activatable fibrinolysis inhibitor，TAFI）過多，要么是Ⅴ因子突變導致的 TAFI 缺乏。根據研究結果，他們認為在 FVL 突變攜帶者中，TAFI 的受損取決于纖溶酶對 APC 的反應性[31]。Parker 等[32]的研究也證實了這些結果，他們將經放射性物質標記過的血凝塊注射至野生型純合子及雜合子小鼠頸內靜脈，結果發現相比于雜合子，純合子小鼠 PE 形成的幾率明顯降低。這可能說明了 FVL 突變在體內可以抑制纖溶活性。盡管 TAFI 的相關性仍然具有爭議，但攜帶 FVL 突變并未使血栓后綜合征的發生率增加，這可能與血栓增多后能抵抗纖維蛋白溶解有關。因此，需要更多的關于病理生理學方面的研究去探討 FVL 突變在體內抑制纖溶蛋白溶解的機制，包括對血漿纖維蛋白降解產物的作用。
FV 在促凝系統的作用以及 FVL 突變的影響機制見圖 1。凝血酶通過裂解Ⅴ因子 R709、R1018 與 R1545 點來激活Ⅴ因子。Ⅴa 與Ⅹa 在 Ca2+ 存在的情況下形成凝血酶原復合物，從而使血小板表面凝血酶原轉變為凝血酶，凝血酶促進血栓形成，也可以激活ⅩⅢ因子。ⅩⅢa 在 Ca2+ 的作用下使纖維蛋白單體相互聚合，形成不溶于水的交聯纖維蛋白多聚體。而且，凝血酶也可以激活 TAFI。這兩種作用分別可以促進及阻止血凝塊形成。裂解的 R506FVa 被 APC 與蛋白 S 滅活。FVL 突變的患者對 FVa 滅活作用是抵抗的。因此，在血漿中 FVL 激活有一個很長的半衰期，從而增加血栓形成。FV 也可以通過 APC 裂解 R506，導致抗凝因子被 factor V activated complex（FVac）、APC 及蛋白 S 刺激后介導 FVIIIa 失活。FVL 突變攜帶者也存在這種抗凝機制。兩種作用都增加了 VTE 的風險。然而，有必要去明確這兩種 FVL 機制是否可能存在一些潛在聯系，降低了血栓形成的風險，這也就可能解釋 FVL 攜帶者為什么患 PE 的風險更低[29, 33-34]。
4 FVL 悖論的機制
4.1 血栓的位置
目前，關于 FVL 突變的攜帶者與非攜帶者是否血栓形成位置不同的觀點并未達成一致。Martinelli 等[17]研究表明 FVL 突變會增加近端 DVT 的風險，Huisman 等[35]認為情況是相反的，Schulman [36]所做的關于血栓位置的研究則發現二者之間并沒有顯著差異。許多遠端的 DVT 較近端 DVT 發展為 PE 的可能性更低，有研究在這方面達成了一致[13, 37]。因此，如果 FVL 突變更多地引起遠端 DVT，而近端 DVT 又容易引起 PE，這就可以解釋 FVL 攜帶者患 PE 的風險更低的原因。而van Stralen 等[13]發現 FVL 突變攜帶者近端血栓形成的幾率更高。因此，用位置學說去解釋是行不通的。
4.2 栓塞靜脈的數量
小鼠模型研究結果顯示 FVL 純合子小鼠比雜合子小鼠形成的血栓面積要大[38]。也有研究表明，相比于未突變者，FVL 突變者更可能出現多個靜脈受累；當每個血栓都有明確栓塞的概率時，整體栓塞靜脈的數量可能會增加；研究沒有發現 FVL 突變的 DVT 患者發生 PE 的概率會減少，而且在 DVT 與 DVT 合并有 PE 的患者中并未發現靜脈栓塞數量的不同[13]。
4.3 誘發血栓形成與明確診斷之間所需的時間間隔
van Stralen 等[13]在 2008 年的一項研究表明，FVL 突變攜帶者與非攜帶者在誘發血栓形成與確診為栓塞之間的時間間隔是相似的。PE 患者在有誘發因素后到診斷血栓的時間似乎要稍晚于 DVT，但這一差異沒有統計學意義[13]。早期發現就能得到早期治療，早期發現的 DVT 經抗凝治療后發展為 PE 的可能性就更低，PE 的發病率就會降低。因此，目前需要更多的相關研究去明確此機制的合理性。
4.4 血栓的成分
血栓密度的不同是否可能解釋 FVL 悖論？van Stralen 等[13]研究發現 FVL 基因攜帶者的血栓密度低于非攜帶者，但最終在 PE 患者與 DVT 患者間并未發現血栓成分的不同。也有研究發現 FVL 突變攜帶者所形成的血栓更加牢固，黏附性更強，因此不易脫落從而引起 PE[18, 39]。目前用血栓成分的不同似乎也不能完全解釋 FVL 悖論。
4.5 血栓的形成速度
Cooley 等[38]研究發現有 FVL 突變的小鼠比無 FVL 突變的小鼠血栓形成速度更快。許多學者從流行病學及體外研究兩種方式研究了血栓發展速度。首先，將誘發因素（如手術、外傷、長途旅行）相似、診斷相同的 FVL 攜帶者與非攜帶者比較，兩者的血栓形成時間并沒有明顯不同[13]，但診斷 PE 比 DVT 花費的時間長（差異無統計學意義）。這使 FVL 突變的患者能夠得到早期治療，從而減少 PE 發病率的說法變得不可能。第二，通過測量體外凝血時間來研究血栓增長速度，沒有發現 FVL 突變攜帶者與非攜帶者之間的顯著不同，在 PE 與 DVT 之間也沒有不同[38]。對于這種結果，應該考慮到體外凝血不存在 APC，因此 FVL 的作用可能就會變得不明顯。而且，確診 DVT 比 PE 簡單得多，大部分患者被明確有 DVT 后就會開始抗凝治療，確診的時間不同、是否有使用抗凝藥物以及治療時間的長短等都可能會影響體外血栓的密度及凝血時間，因此我們不能完全排除這一解釋機制。PE 患者中，血栓形成與診斷之間需要很長的時間間隔，確診后需要長期的抗凝治療。而 DVT 患者血栓形成后只需要一個超聲檢查就可以快速確診，確診后只短期的抗凝治療。而且患者經濟能力不同、栓塞的情況及合并癥情況的不同，所選擇的抗凝藥也就不同[40]。這可能就是用血栓形成速度解釋 FVL 悖論的內在聯系[13, 15, 41]。
綜上所述，目前還沒有關于 FVL 悖論的強有力的解釋。未來可能需要更多地從血栓的發展速度及成分入手去研究探討，從而給出 FVL 悖論的合理解釋。
5 FVL 悖論的意義
凝血標志物的識別對 VTE 的預后，尤其是降低 PE 的死亡率方面是非常重要的。 如果DVT 患者通過基因檢測發現攜帶 FVL 突變，則患者短期內發展為 PE 的可能性較低，可進一步指導門診診斷及下一步的治療方案[42]。同時這些知識也可能指導選取何種抗凝藥，例如選擇口服還是皮下注射，新型口服抗凝血藥還是華法令，以及抗凝血藥物的劑量、抗凝的治療時間窗等[15, 43-44]，這將對患者的診治過程有一定的指導意義。
凝血因子Ⅴ Leiden（factor V Leiden，FVL）突變已明確為靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）的原發性危險因素[1]。而肺栓塞（pulmonary embolism，PE）與深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）一般被認為是一種疾病在不同部位、不同階段的表現，兩者合稱為 VTE[2]，故認為 FVL 突變在 DVT 與 PE 中的發生率也是一樣的。而 FVL 悖論的提出，讓我們把這兩種疾病當作不同的整體去重新考慮，也進一步去明確 FVL 悖論的機制及臨床意義。
1 FVL 突變
凝血因子Ⅴ（factor V，FV）即血漿輔助因子，又稱不穩定因子或前加速素，位于人體 1 號染色體上（1q21-25），分子量大約為 80 kD，包括 25 個外顯子和 24 個內含子[3-4]。FVL 突變為單一點突變，是指 FV 基因 10 號外顯子 1 691 位點的核苷酸由 A 替代了 G，從而使 FV 氨基酸序列 506 位的氨基酸精氨酸（Arg）被谷氨酰胺（Gln）替代（目前也有文獻報導 FVL 突變的新位點）[5]，導致活化的 FV （FVa）分子上的活化蛋白 C（activated protein C，APC）裂解位點發生改變，APC 滅活 FVa 的作用降低，進一步產生活化蛋白 C 抵抗（activated protein C resistance，APCR），從而使血液的促凝與抗凝系統失衡，機體處于高凝狀態，促進血栓形成[6-10]。但 FVL 突變影響凝血纖溶成分功能的具體機制尚待進一步研究。
1993 年瑞典科學家 Dahlback 等[6]在對 1 例家族性 VTE 患者的研究中發現血漿中存在一種對 APC 抗凝活性抵抗的現象。后來逐漸有大量文獻報道了FVL 突變，并明確 FVL 突變為 VTE 的高危因素[1, 11-12]。 PE 通常被認為是 DVT 的并發癥，臨床與解剖研究發現 90% 的 PE 起源于雙下肢 DVT[13]。因此，在原發性危險因素上認為 DVT 與 PE 是一樣的，即認為 FVL 突變在 DVT 與 PE 中的發生率也是一樣的。
2 FVL 悖論的提出及進展
所謂 FVL 悖論即 FVL 突變攜帶者患 DVT 的風險明顯高于 PE。1996 年，Desmarais 等[14]第一次發現 PE 患者 APCR 的風險低于 DVT 患者。M?kelburg 等[15] 在一項家系隊列研究中第一次報道了 VTE 的年發生率以及 PE 患者中 FVL 突變攜帶者的比率；相比于 DVT，致命性 PE 患者攜帶有 FVL 突變的比率較低[16]；有 FVL 突變的患者更容易發生 DVT[17]。Dentali 等[18]的一項 Meta 分析提出 DVT 患者以及 DVT 合并 PE 患者攜帶 FVL 突變的比率明顯高于單獨 PE 患者。Ali 等[19]的一項涵蓋 400 多例患者的研究結果顯示 FVL 突變是 DVT 的高危因素。Downs [20]報道了 1 例 DVT 患者，該患者的祖父、母親及其本人均為 FVL 突變攜帶者，在經過 10 余年演變后，最終發展為 PE。2014 年 White 等[21]報道了 1 例反復發生 VTE 的患者攜帶 FVL 突變。2017 年 Sueta 等[22]報道 1 例攜帶 FVL 突變的 DVT 患者，該患者為 34 歲青年男性，在無任何危險因素（吸煙、肥胖、腫瘤、術后）情況下突發右下肢腫痛，最后被確診為 FVL 突變攜帶者。以上都是支持 FVL 悖論的強有力的論據，這一發現已經被荷蘭、意大利、法國、瑞士、意大利等多個國家的研究所證實[23-28]。目前國內關于 FVL 突變的報道很少，他們在研究中也并未將 DVT 及 PE 當作兩個獨立的個體去研究。
盡管 FVL 悖論這一觀點在許多流行病學研究結果中達成了一致，但仍然有研究者質疑這一悖論的真實性。首先，在研究中我們必須考慮診斷性偏倚，因為大概有一半的 PE 患者沒有癥狀，僅表現為近端 DVT，而且 90% 的 PE 患者都起源于下肢 DVT（40%～50% 的DVT 患者無癥狀）[29]；其次，我們還要考慮選擇性偏倚，因為臨床上 APCR 的 PE 患者相對較少，大部分用于臨床試驗研究的 PE 都是未經挑選的，而攜帶FVL 突變的 DVT 患者相對較多，可通過特別的剔除標準去選擇[30]。
3 FVL 悖論的兩個假說
3.1 第一個假說
一些研究認為 FVL 突變可以加強局部凝血酶的形成，加劇血栓形成的炎癥過程，并且可以通過激活凝血因子ⅩⅢ（FXIII）谷氨酰胺轉移酶來穩固血凝塊。M?kelburg 等[15]在 2010 年的一項隊列研究中，提出并分析了 DVT 與 PE 其他易栓因素（導致凝血酶生成過多）的影響可能有助于證明這個假設，例如抗凝血酶缺乏、蛋白 C 或蛋白 S 缺乏。但隨后的研究結果表明，所觀察的攜帶有 FVL 突變的患者中并未發現其他易致栓塞的因素，因此他們的研究并不能證明發生 FVL 悖論的機制。
圖1
FV 在促凝系統的作用以及 FVL 突變的影響[29]
3.2 第二個假說
一些研究認為 FVL 突變在抗栓塞方面也有一定的作用。Bajzar 等[31]做了一項 4 個正常人組與 FVL 突變攜帶組體外凝血過程的研究，發現纖溶酶對體外已形成的血凝塊溶解時間的影響，要么是正常的Ⅴ因子引起的凝血酶激活的纖溶抑制物（thrombin activatable fibrinolysis inhibitor，TAFI）過多，要么是Ⅴ因子突變導致的 TAFI 缺乏。根據研究結果，他們認為在 FVL 突變攜帶者中，TAFI 的受損取決于纖溶酶對 APC 的反應性[31]。Parker 等[32]的研究也證實了這些結果，他們將經放射性物質標記過的血凝塊注射至野生型純合子及雜合子小鼠頸內靜脈，結果發現相比于雜合子，純合子小鼠 PE 形成的幾率明顯降低。這可能說明了 FVL 突變在體內可以抑制纖溶活性。盡管 TAFI 的相關性仍然具有爭議，但攜帶 FVL 突變并未使血栓后綜合征的發生率增加，這可能與血栓增多后能抵抗纖維蛋白溶解有關。因此，需要更多的關于病理生理學方面的研究去探討 FVL 突變在體內抑制纖溶蛋白溶解的機制，包括對血漿纖維蛋白降解產物的作用。
FV 在促凝系統的作用以及 FVL 突變的影響機制見圖 1。凝血酶通過裂解Ⅴ因子 R709、R1018 與 R1545 點來激活Ⅴ因子。Ⅴa 與Ⅹa 在 Ca2+ 存在的情況下形成凝血酶原復合物，從而使血小板表面凝血酶原轉變為凝血酶，凝血酶促進血栓形成，也可以激活ⅩⅢ因子。ⅩⅢa 在 Ca2+ 的作用下使纖維蛋白單體相互聚合，形成不溶于水的交聯纖維蛋白多聚體。而且，凝血酶也可以激活 TAFI。這兩種作用分別可以促進及阻止血凝塊形成。裂解的 R506FVa 被 APC 與蛋白 S 滅活。FVL 突變的患者對 FVa 滅活作用是抵抗的。因此，在血漿中 FVL 激活有一個很長的半衰期，從而增加血栓形成。FV 也可以通過 APC 裂解 R506，導致抗凝因子被 factor V activated complex（FVac）、APC 及蛋白 S 刺激后介導 FVIIIa 失活。FVL 突變攜帶者也存在這種抗凝機制。兩種作用都增加了 VTE 的風險。然而，有必要去明確這兩種 FVL 機制是否可能存在一些潛在聯系，降低了血栓形成的風險，這也就可能解釋 FVL 攜帶者為什么患 PE 的風險更低[29, 33-34]。
4 FVL 悖論的機制
4.1 血栓的位置
目前，關于 FVL 突變的攜帶者與非攜帶者是否血栓形成位置不同的觀點并未達成一致。Martinelli 等[17]研究表明 FVL 突變會增加近端 DVT 的風險，Huisman 等[35]認為情況是相反的，Schulman [36]所做的關于血栓位置的研究則發現二者之間并沒有顯著差異。許多遠端的 DVT 較近端 DVT 發展為 PE 的可能性更低，有研究在這方面達成了一致[13, 37]。因此，如果 FVL 突變更多地引起遠端 DVT，而近端 DVT 又容易引起 PE，這就可以解釋 FVL 攜帶者患 PE 的風險更低的原因。而van Stralen 等[13]發現 FVL 突變攜帶者近端血栓形成的幾率更高。因此，用位置學說去解釋是行不通的。
4.2 栓塞靜脈的數量
小鼠模型研究結果顯示 FVL 純合子小鼠比雜合子小鼠形成的血栓面積要大[38]。也有研究表明，相比于未突變者，FVL 突變者更可能出現多個靜脈受累；當每個血栓都有明確栓塞的概率時，整體栓塞靜脈的數量可能會增加；研究沒有發現 FVL 突變的 DVT 患者發生 PE 的概率會減少，而且在 DVT 與 DVT 合并有 PE 的患者中并未發現靜脈栓塞數量的不同[13]。
4.3 誘發血栓形成與明確診斷之間所需的時間間隔
van Stralen 等[13]在 2008 年的一項研究表明，FVL 突變攜帶者與非攜帶者在誘發血栓形成與確診為栓塞之間的時間間隔是相似的。PE 患者在有誘發因素后到診斷血栓的時間似乎要稍晚于 DVT，但這一差異沒有統計學意義[13]。早期發現就能得到早期治療，早期發現的 DVT 經抗凝治療后發展為 PE 的可能性就更低，PE 的發病率就會降低。因此，目前需要更多的相關研究去明確此機制的合理性。
4.4 血栓的成分
血栓密度的不同是否可能解釋 FVL 悖論？van Stralen 等[13]研究發現 FVL 基因攜帶者的血栓密度低于非攜帶者，但最終在 PE 患者與 DVT 患者間并未發現血栓成分的不同。也有研究發現 FVL 突變攜帶者所形成的血栓更加牢固，黏附性更強，因此不易脫落從而引起 PE[18, 39]。目前用血栓成分的不同似乎也不能完全解釋 FVL 悖論。
4.5 血栓的形成速度
Cooley 等[38]研究發現有 FVL 突變的小鼠比無 FVL 突變的小鼠血栓形成速度更快。許多學者從流行病學及體外研究兩種方式研究了血栓發展速度。首先，將誘發因素（如手術、外傷、長途旅行）相似、診斷相同的 FVL 攜帶者與非攜帶者比較，兩者的血栓形成時間并沒有明顯不同[13]，但診斷 PE 比 DVT 花費的時間長（差異無統計學意義）。這使 FVL 突變的患者能夠得到早期治療，從而減少 PE 發病率的說法變得不可能。第二，通過測量體外凝血時間來研究血栓增長速度，沒有發現 FVL 突變攜帶者與非攜帶者之間的顯著不同，在 PE 與 DVT 之間也沒有不同[38]。對于這種結果，應該考慮到體外凝血不存在 APC，因此 FVL 的作用可能就會變得不明顯。而且，確診 DVT 比 PE 簡單得多，大部分患者被明確有 DVT 后就會開始抗凝治療，確診的時間不同、是否有使用抗凝藥物以及治療時間的長短等都可能會影響體外血栓的密度及凝血時間，因此我們不能完全排除這一解釋機制。PE 患者中，血栓形成與診斷之間需要很長的時間間隔，確診后需要長期的抗凝治療。而 DVT 患者血栓形成后只需要一個超聲檢查就可以快速確診，確診后只短期的抗凝治療。而且患者經濟能力不同、栓塞的情況及合并癥情況的不同，所選擇的抗凝藥也就不同[40]。這可能就是用血栓形成速度解釋 FVL 悖論的內在聯系[13, 15, 41]。
綜上所述，目前還沒有關于 FVL 悖論的強有力的解釋。未來可能需要更多地從血栓的發展速度及成分入手去研究探討，從而給出 FVL 悖論的合理解釋。
5 FVL 悖論的意義
凝血標志物的識別對 VTE 的預后，尤其是降低 PE 的死亡率方面是非常重要的。 如果DVT 患者通過基因檢測發現攜帶 FVL 突變，則患者短期內發展為 PE 的可能性較低，可進一步指導門診診斷及下一步的治療方案[42]。同時這些知識也可能指導選取何種抗凝藥，例如選擇口服還是皮下注射，新型口服抗凝血藥還是華法令，以及抗凝血藥物的劑量、抗凝的治療時間窗等[15, 43-44]，這將對患者的診治過程有一定的指導意義。
