引用本文： 魏璐, 張先紅, 王琪, 余靜. 益生菌對呼吸機相關性肺炎影響的系統評價. 中國呼吸與危重監護雜志, 2018, 17(2): 144-154. doi: 10.7507/1671-6205.201709015 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國呼吸與危重監護雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
呼吸機相關性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）是機械通氣患者最常見的并發癥，也是我國重癥監護病房（intensive care unit，ICU）主要的院內感染類型。最新流行病學資料顯示，VAP 在 ICU 的發生率為 23.8%（95%CI 20.6%～27.2%）、22.83 例（95%CI 19.88～26.23）/1 000 個機械通氣日，病死率高達 35%～50%，VAP 的發生是延長住院時間、增加病死率的重要原因[1-2]。VAP 作為感染性疾病，病原菌入侵是其發生的關鍵。其中內源性（主要為上消化道、口咽部及聲門下）潛在致病菌的定植和移位是引起 VAP 的主要感染途徑[3]。正常情況下人體胃腸道菌群可以通過維持正常的腸道通透性，促進上皮屏障功能，而 ICU 患者因多種因素（廣譜抗生素、抑酸制劑的運用、壓力刺激等等）導致腸道微生態失衡，使致病菌成為優勢菌在上消化道定植，從而成為 VAP 內源性致病菌的主要來源之一。益生菌為非致病性、活性微生物，當攝入足夠數量時，可調節腸道菌群，局部釋放抗菌因子對腸道屏障的完整性加以維護，競爭性黏附、預防細菌的移位和局部免疫反應[4-5]，且成本低、不良反應小，因此益生菌的使用或許能為臨床 VAP 帶來益處。但近年的研究顯示并無確切證據證明其能改善臨床結局[6-7]，故本研究將全面系統地總結現有臨床試驗數據，對益生菌用于預防 VAP 的療效和安全性進行系統評價，為臨床提供更加可靠的證據。
1 資料與方法
1.1 文獻納入與排除標準
1.1.1 研究類型
僅納入益生菌預防 VAP 的隨機對照研究（RCT）。
1.1.2 研究對象
需行有創機械通氣的成年患者（預計機械通氣時間≥48 h）。
1.1.3 干預措施
納入益生菌（單一或混合菌株）任何劑量方案和任何給藥途徑與安慰劑或其他對照進行比較的研究，排除兩組均使用益生菌的研究。
1.1.4 結局指標
主要指標：VAP 發生率（或有可換成該指標的相關數據），死亡率（醫院死亡率/ICU 死亡率/28 天死亡率/90 天死亡率）。次要指標：醫院住院天數、ICU 住院天數、機械通氣時間、抗生素使用天數、腹瀉發生率及安全性等。
1.2 文獻檢索策略
由兩名研究員獨立檢索 Web of Science、Pubmed、OVID、Cochrane Lib、EMbase、Sciencedirect、中國生物醫學數據庫、CNKI 及萬方數據庫。檢索時限從建庫起至 2017 年 8 月，同時手工檢索灰色文獻、會議摘要和與這個主題相關的未發表的數據。中文檢索詞包括呼吸機相關性肺炎、益生菌、益生元、合生元、微生態制劑、乳酸菌、雙歧桿菌、國內益生菌制品商品名（媽咪愛、思連康、金雙歧、培菲康、聚克、麗珠腸樂、美常安、貝飛達、米雅）；英文檢索詞為 ventilator associated pneumonia、probiotic、prebiotic、synbiotic、Microecological preparations、lactobacillus、bifidobacterium。
1.3 文獻篩選及質量評價
由兩名研究員按照納入排除標準獨立地運用檢索詞在數據庫中進行檢索，根據文題和摘要進行初篩，并進一步獲取閱讀全文并詳細審查。若遇分歧與第 3 位研究員協商裁定，以確定納入的文獻。然后按照改良 Jadad 量表對納入研究的方法學質量進行評價，評分≥3 分為高質量研究。
1.4 數據的提取
研究基本特征：作者、發表年份、國家、基金、單/多中心研究、研究類型、樣本量、研究對象、VAP診斷標準。干預措施：益生菌具體成分、劑量、頻率、用藥途徑、治療時間以及療效觀測指標等信息。
1.5 統計學方法
用 Cochrane 協作網提供的 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。首先通過 χ2 檢驗確定研究間是否存在異質性，若 P>0.1，I2<50%，則研究間無統計學異質性，選擇固定效應模型進行分析；若P<0.1，I2≥50%，則研究間存在異質性，選擇隨機效應模型進行分析。對連續型變量采用加權均數差，計數資料采用比值比（risk ratio，RR）作為效應量，所有效應量均計算 95% 可信區間（confidence interval，CI）， P <0.05 為差異有統計學意義。納入研究≥10 篇，作漏斗圖分析發表性偏移。
2 結果
2.1 檢索結果
根據檢索策略初篩文獻共 289 篇。英文 261 篇，中文 28 篇。剔除重復文獻、閱讀文題及摘要初篩剩余文獻 32 篇，閱讀全文復篩剩余文獻 16 篇，最終納入文獻 16 篇[8-23]，共 2 317 例患者。篩選流程見圖 1。
圖1
文獻篩選流程圖
2.2 納入文獻的基本特征及質量評價
納入文獻的基本特征見表 1，文獻質量評析結果見表 2。共納入 16 個研究[8-23]，研究地點分布于 10 個國家，11 個研究[8-9, 12-17，20-22]有基金項目支持，4 個研究[8, 12, 14, 18]為多中心隨機對照。樣本量大小從 44 例到 300 例不等，受試對象大多符合年齡≥18 歲且機械通氣≥48 h。納入的研究均報道了 VAP 的發生率，其他觀察指標報道不一。在干預措施方面，5 個研究[9-10, 15, 20-21]使用了單一菌株制劑，2 個研究[8, 16]使用了多種菌株的益生菌制劑，4 個研究[17-18, 22-23]使用了合生元制劑，2 個研究[12, 19]使用了復合乳酸制劑，2 個研究[11, 13]使用了金雙歧制劑。在對照組設置方面，有 1 個研究[14]的對照組為消化道去污，2 個研究[10, 20]對照組為洗必泰口腔護理，其余均以空白組或安慰劑作為對照。給藥的途徑除大多是通過鼻飼/口服（拔管后）外，其中有 1 個研究[15]口咽部及鼻胃管同時運用，1 個研究[10]益生菌制劑進行口腔護理后再鼻胃管運用，還有 1 個研究[20]僅用于口腔黏膜的涂抹。使用時間多數截至到拔管時或轉出或死亡，大多超出 15 d。
表1
納入文獻的基本特征
表2
納入文獻方法學質量評價
2.3 Meta 分析主要結局指標
2.3.1 VAP 發生率
納入 16 個研究[8-23]，共 2 317 例患者。各研究結果間統計學異質性小（I2=19%，P=0.23），采用固定效應模型。結果顯示：益生菌與對照組相比 VAP 發生率低，差異有統計學意義［RR=0.71，95%CI（0.62，0.80），P<0.000 01］。結果見圖 2。
按照不同種類益生菌、給藥途徑、單次劑量高低、給藥頻率、對照組設置、研究質量以及 VAP 診斷標準進行亞組分析，結果顯示：除了在益生菌種類中干酪乳酸桿菌、多種混合菌株，以及給藥頻率為 qd 等亞組結果顯示對 VAP 發生率無影響以外，其余亞組均顯示與對照組相比差異有統計學意義，RR 值的范圍從［0.51，95%CI（0.34，0.76），P=0.001］到［0.99（0.54，1.79），P=0.97］。結果見表 3。
圖2
益生菌對 VAP 發生率的影響
表3
益生菌對 VAP 發生率影響的亞組分析
2.3.2 死亡率
（1）ICU 死亡率：納入 5 個研究[8, 16-17, 20, 22]，共 818 例患者。各研究結果間統計學異質性小（I2=0.0%，P=0.62），采用固定效應模型。結果顯示益生菌與對照組相比，ICU 死亡率差異無統計學意義［RR=0.99，95%CI（0.74，1.32），P=0.94］。結果見圖 3。
（2）醫院死亡率：納入 5 個研究[8, 15, 17-18, 20]，共 724 例患者。各研究結果之間統計學異質性小（I2=0.0%，P=0.91），故采用固定效應模型。結果顯示益生菌與對照組相比，醫院死亡率差異無統計學意義［RR=0.77，95%CI（0.58，1.01），P=0.06］。結果見圖 4。
（3）28 天死亡率：納入 3 個研究[10, 13, 16]，共 369 例患者。各研究結果之間統計學異質性小（I2=0.0%，P=0.72），故采用固定效應模型。結果顯示益生菌與對照組相比，28 天死亡率差異無統計學意義［RR=1.01，95%CI（0.69，1.47），P=0.97］。結果見圖 5。
（4）90 天死亡率：納入 2 個研究[10, 16]，共 317 例患者。各研究結果之間統計學異質性小（I2=0.0%，P=0.82），故采用固定效應模型。結果顯示益生菌與對照組相比，90 天死亡率差異無統計學意義［RR=1.00，95%CI（0.72，1.37），P=0.99］。結果見圖 6。
圖3
益生菌對 ICU 死亡率的影響
圖4
益生菌對醫院死亡率的影響
圖5
益生菌對 28 天死亡率的影響
圖6
益生菌對 90 天死亡率的影響
2.4 Meta 分析次要結局指標
2.4.1 醫院住院天數
納入 5 個研究[8-9, 14-16]，共 854 例患者。各研究結果之間統計學異質性較大（I2=56%，P=0.06），故采用隨機效應模型。結果顯示益生菌與對照組相比，醫院住院天數差異無統計學意義［MD=–0.68，95%CI（–3.88，2.52），P=0.68］。結果見圖 7。此外，另有 3 個研究[10, 17]報道了該指標，但其數據是以中位數（范圍）或中位數（四分位間距）的表現形式，因此并未納入 Meta 統計分析，數據已單獨列出，見表 4。
圖7
益生菌對醫院住院天數的影響
2.4.2 ICU 住院天數
納入 7 個研究[9, 12-16, 23]，共 1 036 例患者。各研究結果之間統計學異質性較大（I2=70%，P=0.003），故采用隨機效應模型。結果顯示益生菌與對照組相比可顯著減少 ICU 住院天數，差異有統計學意義［MD=–3.28，95%CI（–6.15，–0.41），P=0.03］。結果見圖 8。此外，另有 5 個研究[8, 10]報道了該指標局，但其數據是以中位數（范圍）或中位數（四分位間距）的表現形式，因此并未納入 Meta 統計分析，數據已單獨列出，見表 4。
圖8
益生菌對 ICU 住院天數的影響
2.4.3 機械通氣時間
納入 6 個研究[11-12, 14-15, 19, 23]，共 957 例患者。各研究結果間統計學異質性較大（I2=86%，P<0.000 01），采用隨機效應模型，結果顯示益生菌與對照組比較差異無統計學意義［MD=–2.17，95%CI（–4.78，0.44），P=0.10］。結果見圖 9。此外，另有 6 個研究[8, 10, 17, 20-22]報道了該指標，但數據是以中位數（范圍）或中位數（四分位間距）的表現形式，因此未納入 Meta 統計分析，數據已單獨列出，見表 4。
圖9
益生菌對機械通氣時間的影響
2.4.4 抗生素使用時間
2 個研究[8, 15]報道了 VAP 抗生素使用天數，結果兩組之間差異有統計學意義［MD=–1.22，95%CI（–1.84，–0.59），P=0.000 1］。2 個研究[13, 15]報道了總抗生素使用天數，結果顯示兩組之間差異有統計學意義［MD=–2.47，95%CI（–4.89，–0.04），P=0.05］。故而益生菌相比對照組能減少抗生素使用時間。結果見圖 10 和圖 11。
圖10
益生菌對 VAP 使用抗生素天數的影響
圖11
益生菌對總抗生素使用天數的影響
2.4.5 腹瀉發生率
主要是由難辨梭狀芽孢桿菌相關性腹瀉、ICU 相關性腹瀉或抗生素相關性腹瀉引起的每天至少 3 次以上的水樣便，共納入 6 個研究[9-10, 15-17, 23]，共 839 例患者。各研究結果間統計學異質性小（I2=34%，P=0.18），采用固定效應模型。結果顯示益生菌與對照組相比差異無統計學意義［RR=0.96，95%CI（0.80，1.14），P=0.62］。結果見圖 12。
圖12
益生菌對腹瀉發生率的影響
表4
未納入 Meta 分析的相關指標數據
2.4.6 安全性
所納入的研究中均未提及與益生菌相關的不良事件，其中有 9 個研究[8, 10, 13, 15-18, 20, 23]進行了安全性分析，均表明在研究過程期間并未觀察到因益生菌導致的不良反應，比如乳酸菌菌血癥、腸缺血或無法解釋的感染等。
2.5 發表性偏移
以 VAP 發病率為觀察指標對所納入的 16 篇研究進行漏斗圖檢驗，結果顯示存在對稱性，未見明顯發表偏倚。結果見圖 13。
圖13
發表性偏移
3 討論
?
本研究共納入 16 篇研究，Jadad 評分≥3 分的有 13 篇，總體質量中上。所有研究均提及“隨機”，但僅有 5 個研究[8, 13, 15-16, 21]闡述了具體的隨機過程，9 個研究[8-11, 13, 15, 17, 21-22]使用了分配隱藏，9 個研究[9, 12, 15-18, 21-23]使用了盲法。除 1 個研究[19]外，其余均描述了患者失訪或退出的情況。16 篇文獻基線資料均有可比性。因此本 Meta 分析結果具有較高可靠性。
?
本研究薈萃結果顯示益生菌的使用能降低機械通氣患者 VAP 的發生率，且統計學異質性低，無明顯發表偏倚，去除王定淼等[12]大樣本研究后，Meta 合并效應量對結果的判讀并未發生變化［RR=0.74，95%CI（0.65，0.85），P<0.000 1］，故而 Meta 結果較穩定。在亞組分析時，研究發現干酪乳桿菌、多種混合菌株、使用頻率 qd 等亞組 Meta 結果差異無統計學意義。前兩者可能原因：（1）亞組納入研究數少，樣本量小，沒有足夠的效力檢驗 VAP 發生率的差異；（2）益生菌對 VAP 影響的具體機制尚不清楚，干酪乳桿菌或多種混合菌株等具體益生菌制劑對 VAP 的影響還需進一步研究；（3）較大的臨床異質性和方法學異質性。對于 qd 亞組進行敏感性分析，去除 Barraud 等[16]研究后，異質性檢驗 I2=27%，P=0.25，采用固定效應模型，Meta 結果反轉［RR=0.67，95%CI（0.50，0.91），P=0.01］，故而頻率 qd 亞組的 Meta 結果并不具有穩定性，益生菌給藥頻率對 VAP 的影響還需進一步研究。
?
同時，本研究存在局限性。首先，VAP 診斷標準不盡相同（其中有 2 個研究未給出）。其次，各研究之間納入排除標準、預防措施（益生菌菌種、給藥途徑、給藥頻率、治療時間、劑量等）以及對照組設置不統一，存在一定的臨床異質性。另外，針對部分研究指標，研究中給出的數據并不是均數±標準差（
）的形式，因此未納入 Meta 分析，僅做了描述性總結，可能會對結果造成一定的影響。最后，部分納入文獻質量不高且樣本量小，沒有足夠的效力檢驗 VAP 發生率的差異。
綜上所述，本研究薈萃結果顯示預防性益生菌的使用能降低機械通氣患者 VAP 的發生率，但鑒于統計學效能問題以及研究設計間存在一定的異質性，對于研究結果的解讀需謹慎。
呼吸機相關性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）是機械通氣患者最常見的并發癥，也是我國重癥監護病房（intensive care unit，ICU）主要的院內感染類型。最新流行病學資料顯示，VAP 在 ICU 的發生率為 23.8%（95%CI 20.6%～27.2%）、22.83 例（95%CI 19.88～26.23）/1 000 個機械通氣日，病死率高達 35%～50%，VAP 的發生是延長住院時間、增加病死率的重要原因[1-2]。VAP 作為感染性疾病，病原菌入侵是其發生的關鍵。其中內源性（主要為上消化道、口咽部及聲門下）潛在致病菌的定植和移位是引起 VAP 的主要感染途徑[3]。正常情況下人體胃腸道菌群可以通過維持正常的腸道通透性，促進上皮屏障功能，而 ICU 患者因多種因素（廣譜抗生素、抑酸制劑的運用、壓力刺激等等）導致腸道微生態失衡，使致病菌成為優勢菌在上消化道定植，從而成為 VAP 內源性致病菌的主要來源之一。益生菌為非致病性、活性微生物，當攝入足夠數量時，可調節腸道菌群，局部釋放抗菌因子對腸道屏障的完整性加以維護，競爭性黏附、預防細菌的移位和局部免疫反應[4-5]，且成本低、不良反應小，因此益生菌的使用或許能為臨床 VAP 帶來益處。但近年的研究顯示并無確切證據證明其能改善臨床結局[6-7]，故本研究將全面系統地總結現有臨床試驗數據，對益生菌用于預防 VAP 的療效和安全性進行系統評價，為臨床提供更加可靠的證據。
1 資料與方法
1.1 文獻納入與排除標準
1.1.1 研究類型
僅納入益生菌預防 VAP 的隨機對照研究（RCT）。
1.1.2 研究對象
需行有創機械通氣的成年患者（預計機械通氣時間≥48 h）。
1.1.3 干預措施
納入益生菌（單一或混合菌株）任何劑量方案和任何給藥途徑與安慰劑或其他對照進行比較的研究，排除兩組均使用益生菌的研究。
1.1.4 結局指標
主要指標：VAP 發生率（或有可換成該指標的相關數據），死亡率（醫院死亡率/ICU 死亡率/28 天死亡率/90 天死亡率）。次要指標：醫院住院天數、ICU 住院天數、機械通氣時間、抗生素使用天數、腹瀉發生率及安全性等。
1.2 文獻檢索策略
由兩名研究員獨立檢索 Web of Science、Pubmed、OVID、Cochrane Lib、EMbase、Sciencedirect、中國生物醫學數據庫、CNKI 及萬方數據庫。檢索時限從建庫起至 2017 年 8 月，同時手工檢索灰色文獻、會議摘要和與這個主題相關的未發表的數據。中文檢索詞包括呼吸機相關性肺炎、益生菌、益生元、合生元、微生態制劑、乳酸菌、雙歧桿菌、國內益生菌制品商品名（媽咪愛、思連康、金雙歧、培菲康、聚克、麗珠腸樂、美常安、貝飛達、米雅）；英文檢索詞為 ventilator associated pneumonia、probiotic、prebiotic、synbiotic、Microecological preparations、lactobacillus、bifidobacterium。
1.3 文獻篩選及質量評價
由兩名研究員按照納入排除標準獨立地運用檢索詞在數據庫中進行檢索，根據文題和摘要進行初篩，并進一步獲取閱讀全文并詳細審查。若遇分歧與第 3 位研究員協商裁定，以確定納入的文獻。然后按照改良 Jadad 量表對納入研究的方法學質量進行評價，評分≥3 分為高質量研究。
1.4 數據的提取
研究基本特征：作者、發表年份、國家、基金、單/多中心研究、研究類型、樣本量、研究對象、VAP診斷標準。干預措施：益生菌具體成分、劑量、頻率、用藥途徑、治療時間以及療效觀測指標等信息。
1.5 統計學方法
用 Cochrane 協作網提供的 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。首先通過 χ2 檢驗確定研究間是否存在異質性，若 P>0.1，I2<50%，則研究間無統計學異質性，選擇固定效應模型進行分析；若P<0.1，I2≥50%，則研究間存在異質性，選擇隨機效應模型進行分析。對連續型變量采用加權均數差，計數資料采用比值比（risk ratio，RR）作為效應量，所有效應量均計算 95% 可信區間（confidence interval，CI）， P <0.05 為差異有統計學意義。納入研究≥10 篇，作漏斗圖分析發表性偏移。
2 結果
2.1 檢索結果
根據檢索策略初篩文獻共 289 篇。英文 261 篇，中文 28 篇。剔除重復文獻、閱讀文題及摘要初篩剩余文獻 32 篇，閱讀全文復篩剩余文獻 16 篇，最終納入文獻 16 篇[8-23]，共 2 317 例患者。篩選流程見圖 1。
圖1
文獻篩選流程圖
2.2 納入文獻的基本特征及質量評價
納入文獻的基本特征見表 1，文獻質量評析結果見表 2。共納入 16 個研究[8-23]，研究地點分布于 10 個國家，11 個研究[8-9, 12-17，20-22]有基金項目支持，4 個研究[8, 12, 14, 18]為多中心隨機對照。樣本量大小從 44 例到 300 例不等，受試對象大多符合年齡≥18 歲且機械通氣≥48 h。納入的研究均報道了 VAP 的發生率，其他觀察指標報道不一。在干預措施方面，5 個研究[9-10, 15, 20-21]使用了單一菌株制劑，2 個研究[8, 16]使用了多種菌株的益生菌制劑，4 個研究[17-18, 22-23]使用了合生元制劑，2 個研究[12, 19]使用了復合乳酸制劑，2 個研究[11, 13]使用了金雙歧制劑。在對照組設置方面，有 1 個研究[14]的對照組為消化道去污，2 個研究[10, 20]對照組為洗必泰口腔護理，其余均以空白組或安慰劑作為對照。給藥的途徑除大多是通過鼻飼/口服（拔管后）外，其中有 1 個研究[15]口咽部及鼻胃管同時運用，1 個研究[10]益生菌制劑進行口腔護理后再鼻胃管運用，還有 1 個研究[20]僅用于口腔黏膜的涂抹。使用時間多數截至到拔管時或轉出或死亡，大多超出 15 d。
表1
納入文獻的基本特征
表2
納入文獻方法學質量評價
2.3 Meta 分析主要結局指標
2.3.1 VAP 發生率
納入 16 個研究[8-23]，共 2 317 例患者。各研究結果間統計學異質性小（I2=19%，P=0.23），采用固定效應模型。結果顯示：益生菌與對照組相比 VAP 發生率低，差異有統計學意義［RR=0.71，95%CI（0.62，0.80），P<0.000 01］。結果見圖 2。
按照不同種類益生菌、給藥途徑、單次劑量高低、給藥頻率、對照組設置、研究質量以及 VAP 診斷標準進行亞組分析，結果顯示：除了在益生菌種類中干酪乳酸桿菌、多種混合菌株，以及給藥頻率為 qd 等亞組結果顯示對 VAP 發生率無影響以外，其余亞組均顯示與對照組相比差異有統計學意義，RR 值的范圍從［0.51，95%CI（0.34，0.76），P=0.001］到［0.99（0.54，1.79），P=0.97］。結果見表 3。
圖2
益生菌對 VAP 發生率的影響
表3
益生菌對 VAP 發生率影響的亞組分析
2.3.2 死亡率
（1）ICU 死亡率：納入 5 個研究[8, 16-17, 20, 22]，共 818 例患者。各研究結果間統計學異質性小（I2=0.0%，P=0.62），采用固定效應模型。結果顯示益生菌與對照組相比，ICU 死亡率差異無統計學意義［RR=0.99，95%CI（0.74，1.32），P=0.94］。結果見圖 3。
（2）醫院死亡率：納入 5 個研究[8, 15, 17-18, 20]，共 724 例患者。各研究結果之間統計學異質性小（I2=0.0%，P=0.91），故采用固定效應模型。結果顯示益生菌與對照組相比，醫院死亡率差異無統計學意義［RR=0.77，95%CI（0.58，1.01），P=0.06］。結果見圖 4。
（3）28 天死亡率：納入 3 個研究[10, 13, 16]，共 369 例患者。各研究結果之間統計學異質性小（I2=0.0%，P=0.72），故采用固定效應模型。結果顯示益生菌與對照組相比，28 天死亡率差異無統計學意義［RR=1.01，95%CI（0.69，1.47），P=0.97］。結果見圖 5。
（4）90 天死亡率：納入 2 個研究[10, 16]，共 317 例患者。各研究結果之間統計學異質性小（I2=0.0%，P=0.82），故采用固定效應模型。結果顯示益生菌與對照組相比，90 天死亡率差異無統計學意義［RR=1.00，95%CI（0.72，1.37），P=0.99］。結果見圖 6。
圖3
益生菌對 ICU 死亡率的影響
圖4
益生菌對醫院死亡率的影響
圖5
益生菌對 28 天死亡率的影響
圖6
益生菌對 90 天死亡率的影響
2.4 Meta 分析次要結局指標
2.4.1 醫院住院天數
納入 5 個研究[8-9, 14-16]，共 854 例患者。各研究結果之間統計學異質性較大（I2=56%，P=0.06），故采用隨機效應模型。結果顯示益生菌與對照組相比，醫院住院天數差異無統計學意義［MD=–0.68，95%CI（–3.88，2.52），P=0.68］。結果見圖 7。此外，另有 3 個研究[10, 17]報道了該指標，但其數據是以中位數（范圍）或中位數（四分位間距）的表現形式，因此并未納入 Meta 統計分析，數據已單獨列出，見表 4。
圖7
益生菌對醫院住院天數的影響
2.4.2 ICU 住院天數
納入 7 個研究[9, 12-16, 23]，共 1 036 例患者。各研究結果之間統計學異質性較大（I2=70%，P=0.003），故采用隨機效應模型。結果顯示益生菌與對照組相比可顯著減少 ICU 住院天數，差異有統計學意義［MD=–3.28，95%CI（–6.15，–0.41），P=0.03］。結果見圖 8。此外，另有 5 個研究[8, 10]報道了該指標局，但其數據是以中位數（范圍）或中位數（四分位間距）的表現形式，因此并未納入 Meta 統計分析，數據已單獨列出，見表 4。
圖8
益生菌對 ICU 住院天數的影響
2.4.3 機械通氣時間
納入 6 個研究[11-12, 14-15, 19, 23]，共 957 例患者。各研究結果間統計學異質性較大（I2=86%，P<0.000 01），采用隨機效應模型，結果顯示益生菌與對照組比較差異無統計學意義［MD=–2.17，95%CI（–4.78，0.44），P=0.10］。結果見圖 9。此外，另有 6 個研究[8, 10, 17, 20-22]報道了該指標，但數據是以中位數（范圍）或中位數（四分位間距）的表現形式，因此未納入 Meta 統計分析，數據已單獨列出，見表 4。
圖9
益生菌對機械通氣時間的影響
2.4.4 抗生素使用時間
2 個研究[8, 15]報道了 VAP 抗生素使用天數，結果兩組之間差異有統計學意義［MD=–1.22，95%CI（–1.84，–0.59），P=0.000 1］。2 個研究[13, 15]報道了總抗生素使用天數，結果顯示兩組之間差異有統計學意義［MD=–2.47，95%CI（–4.89，–0.04），P=0.05］。故而益生菌相比對照組能減少抗生素使用時間。結果見圖 10 和圖 11。
圖10
益生菌對 VAP 使用抗生素天數的影響
圖11
益生菌對總抗生素使用天數的影響
2.4.5 腹瀉發生率
主要是由難辨梭狀芽孢桿菌相關性腹瀉、ICU 相關性腹瀉或抗生素相關性腹瀉引起的每天至少 3 次以上的水樣便，共納入 6 個研究[9-10, 15-17, 23]，共 839 例患者。各研究結果間統計學異質性小（I2=34%，P=0.18），采用固定效應模型。結果顯示益生菌與對照組相比差異無統計學意義［RR=0.96，95%CI（0.80，1.14），P=0.62］。結果見圖 12。
圖12
益生菌對腹瀉發生率的影響
表4
未納入 Meta 分析的相關指標數據
2.4.6 安全性
所納入的研究中均未提及與益生菌相關的不良事件，其中有 9 個研究[8, 10, 13, 15-18, 20, 23]進行了安全性分析，均表明在研究過程期間并未觀察到因益生菌導致的不良反應，比如乳酸菌菌血癥、腸缺血或無法解釋的感染等。
2.5 發表性偏移
以 VAP 發病率為觀察指標對所納入的 16 篇研究進行漏斗圖檢驗，結果顯示存在對稱性，未見明顯發表偏倚。結果見圖 13。
圖13
發表性偏移
3 討論
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本研究共納入 16 篇研究，Jadad 評分≥3 分的有 13 篇，總體質量中上。所有研究均提及“隨機”，但僅有 5 個研究[8, 13, 15-16, 21]闡述了具體的隨機過程，9 個研究[8-11, 13, 15, 17, 21-22]使用了分配隱藏，9 個研究[9, 12, 15-18, 21-23]使用了盲法。除 1 個研究[19]外，其余均描述了患者失訪或退出的情況。16 篇文獻基線資料均有可比性。因此本 Meta 分析結果具有較高可靠性。
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本研究薈萃結果顯示益生菌的使用能降低機械通氣患者 VAP 的發生率，且統計學異質性低，無明顯發表偏倚，去除王定淼等[12]大樣本研究后，Meta 合并效應量對結果的判讀并未發生變化［RR=0.74，95%CI（0.65，0.85），P<0.000 1］，故而 Meta 結果較穩定。在亞組分析時，研究發現干酪乳桿菌、多種混合菌株、使用頻率 qd 等亞組 Meta 結果差異無統計學意義。前兩者可能原因：（1）亞組納入研究數少，樣本量小，沒有足夠的效力檢驗 VAP 發生率的差異；（2）益生菌對 VAP 影響的具體機制尚不清楚，干酪乳桿菌或多種混合菌株等具體益生菌制劑對 VAP 的影響還需進一步研究；（3）較大的臨床異質性和方法學異質性。對于 qd 亞組進行敏感性分析，去除 Barraud 等[16]研究后，異質性檢驗 I2=27%，P=0.25，采用固定效應模型，Meta 結果反轉［RR=0.67，95%CI（0.50，0.91），P=0.01］，故而頻率 qd 亞組的 Meta 結果并不具有穩定性，益生菌給藥頻率對 VAP 的影響還需進一步研究。
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同時，本研究存在局限性。首先，VAP 診斷標準不盡相同（其中有 2 個研究未給出）。其次，各研究之間納入排除標準、預防措施（益生菌菌種、給藥途徑、給藥頻率、治療時間、劑量等）以及對照組設置不統一，存在一定的臨床異質性。另外，針對部分研究指標，研究中給出的數據并不是均數±標準差（
）的形式，因此未納入 Meta 分析，僅做了描述性總結，可能會對結果造成一定的影響。最后，部分納入文獻質量不高且樣本量小，沒有足夠的效力檢驗 VAP 發生率的差異。
綜上所述，本研究薈萃結果顯示預防性益生菌的使用能降低機械通氣患者 VAP 的發生率，但鑒于統計學效能問題以及研究設計間存在一定的異質性，對于研究結果的解讀需謹慎。
