引用本文： 何權瀛. 再論阻塞性睡眠呼吸暫停與慢性咳嗽的關系. 中國呼吸與危重監護雜志, 2018, 17(2): 109-112. doi: 10.7507/1671-6205.201712043 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國呼吸與危重監護雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
2013 年，我們曾撰文闡述阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）與慢性咳嗽的關系[1]，其后又有類似的文章陸續發表[2]。但我們認為國內呼吸學界的重視程度仍然是不夠的，特別是沒有引起國內咳嗽診治指南制定組專家的重視。正確的診斷和有效的防控慢性咳嗽對于促進呼吸道疾病的防治，提高國人健康水平，降低社會醫療負擔和推動社會和諧發展具有重要意義。因而我們認為有必要對于阻塞性睡眠呼吸暫停與咳嗽的關系再次進行深入的探討。
國內第 1 版（2005 年）《咳嗽的診斷與治療指南（草案）》[3]，以及 2009 年修訂的第 2 版《咳嗽的診斷與治療指南》[4]，在慢性咳嗽的病因中均未涉及阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA），及至 2015 年第 3 版《咳嗽的診斷與治療指南》[5]才將 OSA 列為慢性咳嗽的少見原因之一，但僅只有 OSA 三個縮寫詞。這足以說明到目前為止我們國內的咳嗽指南對于 OSA 與慢性咳嗽的關系一直沒有給予應有的重視，甚至缺乏最起碼最基本的認識。而國外相關的慢性咳嗽診治指南中也沒有將 OSA 列為其重要的原因[6-12]，與此相對應的是從 2005 年到 2016 年年底，國內有關我國慢性咳嗽病因構成的研究文獻多達 13 篇，竟然沒有一篇文章談到 OSA 這個問題[13-25]。之所以會出現如此怪異的原因是不難理解的，因為上述所有研究均是在國內相應的咳嗽指南指導下進行的。難道說我國慢性咳嗽的病因中真的確實沒有 OSA 嗎，這是一個非常值得探討的問題。下面我們將從幾個方面進一步闡述我們的觀點。
1 慢性咳嗽患者中 OSAHS 的患病率研究
一項社區調查納入了 75 例慢性咳嗽患者，均除外吸煙、胸部影像學異常、肺功能異常、結構性肺病和胃食管反流（gastrooesophageal reflux disease，GERD）、上氣道咳嗽綜合征（upper airway cough syndrome，UACS）及咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）等可以引起咳嗽的常見原因，結果發現 44% 的慢性咳嗽患者存在 OSA，這些患者中 93% 經過治療 OSA 后咳嗽癥狀明顯改善甚至消失[26]。另一項病例系列研究納入 28 例慢性咳嗽患者，均除外引起慢性咳嗽的常見原因，19 例患者經過多導睡眠儀監測證實存在 OSA，經過持續正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）治療后咳嗽癥狀明顯改善[27]。
2 OSA 患者中慢性咳嗽的發生率
早在 2003 年我們就曾經研究過 OSAHS 和慢性咽炎之間的關系[28]，發現 166 例 OSAHS 患者中 96 例中合并慢性咽炎，患病率為 57.8%，顯著高于普通人群中慢性咽炎的患病率（2.2%～5.5%），而這 96 例慢性咽炎患者均有咽癢、咽干、咽部異物感，其中 16 例長期干咳。Chan 等[29]發現慢性咳嗽可能是 OSAHS 患者唯一的臨床癥狀，作者調查了 OSAHS 患者中慢性咳嗽的患病率、咳嗽的嚴重程度和伴隨癥狀，共有 108 例患者接受關于呼吸和睡眠健康的問卷調查，結果顯示 33% 的 OSAHS 存在慢性咳嗽，同時存在 OSAHS 和慢性咳嗽的患者多為女性，并常有夜間燒心（28%）和鼻炎（44%），經過 CPAP 治療后咳嗽癥狀迅速緩解[30-31]，這提示 OSAHS 與慢性咳嗽之間可能存在某種關系。
3 OSA 與慢性咳嗽兩者之間的共同因素
3.1 OSA 與慢性咳嗽存在共同的易感因素
OSA 的患病率隨著年齡、體重指數（body mass index，BMI）的增加而增加。慢性咳嗽的平均發病年齡為 46~60 歲，這與 OSA 在此人群中患病率達到高峰這一現象重疊[32-33]。
3.2 OSA 的發生與肥胖關系密切
多項研究表明慢性咳嗽患者的 BMI 多超過 25 kg/m2[26-27, 31]，表明肥胖也是慢性咳嗽的一種易患因素。除了導致加重和引起 GERD 外，肥胖也可能通過 OSA 等機制引起慢性咳嗽。
4 OSAHS 與慢性咳嗽關系密切的可能機制
4.1 慢性炎癥、氣道反應性升高引起咳嗽
OSAHS 患者由于打鼾和頻繁上氣道阻塞引起氣道上皮損傷和炎癥滲出[34]，痰中中性粒細胞增多[35]，上氣道炎性介質濃度升高。OSAHS 患者上氣道常存在鼻咽部慢性炎癥，氣道反應性升高，容易引起咳嗽[36]。反復打鼾，OSAHS 會引起氣道黏膜損傷，導致軟腭、懸雍垂等上氣道肌肉、黏膜結構損傷，神經反射異常。同時 OSAHS 患者夜間打鼾時張口呼吸，使得咽部喪失了防御功能，外界的空氣沒有經過鼻腔的過濾，因而細菌及病毒容易侵犯咽部，引起慢性咽炎。同時，由于失去了鼻腔的加溫、加濕作用，水分丟失導致咽腔干燥、咽部血管周圍白細胞及漿細胞浸潤引起慢性炎癥，也是發生慢性咳嗽的原因。此外，冷空氣吸入，特別是當室溫較低時也容易誘發氣道高反應性。
4.2 GERD
國內外學者發現 60%～70% 的 OSAHS 存在 GERD。而目前大家公認 GERD 是引起慢性咳嗽的常見病因之一。OSAHS 患者呼吸暫停后在重復恢復呼吸時胸腔內壓顯著下降，甚至可達到–60～–80 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa）。大幅度的胸內壓波動使跨膈壓增加，一旦這種負壓超過食管下端括約肌閉合的張力則可使胃內容物反流到食管內，甚至咽腔[37]。OSAHS 患者夜間睡眠過程中反復發生呼吸暫停，胸內壓反復發生大幅度波動，有可能反復引起 GERD，而 CPAP 治療可以緩解 OSAHS 患者的 GERD[38-39]以及由此引起的慢性咳嗽。
最近，筆者大致查閱了一下國內內科學教科書[40-44]，在消化系統部分對于 GERD 病因的介紹大同小異。（1）食管抗反流機制減弱：包括食管抗反流屏障、結構和功能異常，食管廓清功能異常和食管黏膜防御功能降低。（2）損傷因素增強：包括胃酸和胃蛋白酶、胃排空延遲、膽汁反流等。很遺憾沒有一本內科學教科書在 GERD 的病因中談到 OSA，當然其治療措施也就沒有包括 CPAP 等治療方法。這只能說明當代臨床醫學由于分科過細，消化科醫生對于呼吸病學的進展缺乏應有的了解，這正是現代臨床醫學分科過細的弊端所在。
5 GERD 與 OSAHS 的關系
前已述及 GERD 與 OSAHS 具有較高的共患率。OSAHS 患者中 70% 存在有病理性的 GERD[45]。近來有學者指出夜間微覺醒是導致 GERD 的直接原因，即短暫下食管括約肌松弛的次數增多，從而引起更多的反流事件。食管內壓力降低使得食管與胃之間出現壓力差，從而使胃內容物更容易進入食管[46]。這提示 OSAHS 可能通過短暫下食管括約肌松弛引發 GERD[47]。曲玥等[48]報告 43 例疑似咽喉反流病患者中診斷為 GERD 有 14 例（32.6%），診斷為 OSAHS 有 26 例（60.5%），同時患有 OSAHS 和 GERD 10 例，占 OSAHS 患病人數的 38.5%，占 GERD 患病人數的 71.4%。孫璟等[49]收集了 100 例 OSAHS 患者，所有患者均完成反流性疾病診斷問卷調查，結果顯示 OSAHS 患者中 GERD 發生率為 58%，對于伴有病理性 GERD 的 OSAHS 患者，進行 CPAP 及抗反流藥物治療具有良好的治療效果。國外也有一些研究證實大約 70% 的 OSAHS 患者存在病理性 GERD，其上氣道的阻塞可以誘發和加重 GERD[50-52]。北京協和醫院的一項調查結果表明，59% 的 OSAHS 患者存在明顯的 GERD 癥狀[53]。
睡眠狀態下發生 OSA 時吸氣時胸內負壓和食管內的負壓均明顯增加，食管括約肌的跨壁壓差增大，使得胃內容物反流到食管，引起 GERD。另外呼吸暫停過程中由于上氣道阻力增加，患者吸氣做功增加，從而引起頻繁的覺醒反應及吞咽動作，繼而誘發食管括約肌一過性松弛。胃和十二指腸的內容物不斷反流會導致食管黏膜上皮防御機能下降，引起胃酸、蛋白酶、膽酸和胰酶對食管黏膜的損傷，最終發生 GERD。反之，GERD 時反流物被吸入到呼吸道引起氣道狹窄，同時引起咽喉部黏膜損傷。此外，吸入物刺激氣道化學感受器，迷走神經反射增強也會引起支氣管收縮，加重氣道阻塞，導致夜間睡眠呼吸暫停。OSAHS 患者多有肥胖，而肥胖者腹內壓較高，頸部脂肪堆積，引起上氣道受壓和狹窄。睡眠時軟腭松弛，舌根后墜，此時又有食管內壓低于腹內壓，則容易發生 GERD 和上氣道阻塞。
總之，現有證據已經顯示 OSAHS 與 GERD 之間的關系十分密切，兩者互為因果，甚至會造成惡性循環。因此，我們完全有理由認為 OSAHS 絕對是慢性咳嗽的重要病因，只是目前許多人沒有認識到這一點而已。從這個意義上講，我們不僅認為各家調查的慢性咳嗽中10%～25% 的咳嗽病因不明的患者當中可能遺漏、潛藏有 OSA，而且還應當看到即使是歸因于 GERD 的病例中肯定有一定數量的 OSA，即其 GERD 系由 OSA 引起。眾多關于慢性咳嗽的調查之所以沒有發現 OSA，則是因為在調查設計上研究者根本沒有考慮到這一因素，即使調查中遇到了也會視而不見。目前，國內的流行病學調查結果顯示 40 歲以上成人中 OSAHS 患病率約為 4%，按照上述文獻的報告大約 70% 的 OSAHS 患者會發生 GERD，所以慢性咳嗽的病因中 OSAHS 絕對不是罕見的，而是常見的。
6 研究方向
6.1 調查 OSAHS 患者中慢性咳嗽的發生率
以往國內有關 OSAHS 的流行病學調查中重點放在 OSAHS 的患病率、高危因素上面，而對其臨床上常見的癥狀、后果及合并癥關注較少，今后應當引起注意。
6.2 慢性咳嗽病因調查
臨床上凡是原因不明的慢性咳嗽都應當除外OSAHS，尤其是 BMI≥28 kg/m2，頸部粗短，下頜后縮或小頜畸形者，以及診斷為 GERD 者，應深入了解患者是否存在夜間睡眠打鼾、呼吸暫停或憋醒、夜尿增多、晨起口干、頭暈、白天嗜睡、記憶力下降等，如有上述特點應高度懷疑其慢性咳嗽與 OSAHS 相關。此時應認真檢查其鼻咽部，看其有無咽腔狹窄，扁桃體、腺樣體、懸雍垂肥大等，必要時進行 ESS 評分和多導睡眠儀監測或便攜式篩查試驗。
2013 年，我們曾撰文闡述阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）與慢性咳嗽的關系[1]，其后又有類似的文章陸續發表[2]。但我們認為國內呼吸學界的重視程度仍然是不夠的，特別是沒有引起國內咳嗽診治指南制定組專家的重視。正確的診斷和有效的防控慢性咳嗽對于促進呼吸道疾病的防治，提高國人健康水平，降低社會醫療負擔和推動社會和諧發展具有重要意義。因而我們認為有必要對于阻塞性睡眠呼吸暫停與咳嗽的關系再次進行深入的探討。
國內第 1 版（2005 年）《咳嗽的診斷與治療指南（草案）》[3]，以及 2009 年修訂的第 2 版《咳嗽的診斷與治療指南》[4]，在慢性咳嗽的病因中均未涉及阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA），及至 2015 年第 3 版《咳嗽的診斷與治療指南》[5]才將 OSA 列為慢性咳嗽的少見原因之一，但僅只有 OSA 三個縮寫詞。這足以說明到目前為止我們國內的咳嗽指南對于 OSA 與慢性咳嗽的關系一直沒有給予應有的重視，甚至缺乏最起碼最基本的認識。而國外相關的慢性咳嗽診治指南中也沒有將 OSA 列為其重要的原因[6-12]，與此相對應的是從 2005 年到 2016 年年底，國內有關我國慢性咳嗽病因構成的研究文獻多達 13 篇，竟然沒有一篇文章談到 OSA 這個問題[13-25]。之所以會出現如此怪異的原因是不難理解的，因為上述所有研究均是在國內相應的咳嗽指南指導下進行的。難道說我國慢性咳嗽的病因中真的確實沒有 OSA 嗎，這是一個非常值得探討的問題。下面我們將從幾個方面進一步闡述我們的觀點。
1 慢性咳嗽患者中 OSAHS 的患病率研究
一項社區調查納入了 75 例慢性咳嗽患者，均除外吸煙、胸部影像學異常、肺功能異常、結構性肺病和胃食管反流（gastrooesophageal reflux disease，GERD）、上氣道咳嗽綜合征（upper airway cough syndrome，UACS）及咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）等可以引起咳嗽的常見原因，結果發現 44% 的慢性咳嗽患者存在 OSA，這些患者中 93% 經過治療 OSA 后咳嗽癥狀明顯改善甚至消失[26]。另一項病例系列研究納入 28 例慢性咳嗽患者，均除外引起慢性咳嗽的常見原因，19 例患者經過多導睡眠儀監測證實存在 OSA，經過持續正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）治療后咳嗽癥狀明顯改善[27]。
2 OSA 患者中慢性咳嗽的發生率
早在 2003 年我們就曾經研究過 OSAHS 和慢性咽炎之間的關系[28]，發現 166 例 OSAHS 患者中 96 例中合并慢性咽炎，患病率為 57.8%，顯著高于普通人群中慢性咽炎的患病率（2.2%～5.5%），而這 96 例慢性咽炎患者均有咽癢、咽干、咽部異物感，其中 16 例長期干咳。Chan 等[29]發現慢性咳嗽可能是 OSAHS 患者唯一的臨床癥狀，作者調查了 OSAHS 患者中慢性咳嗽的患病率、咳嗽的嚴重程度和伴隨癥狀，共有 108 例患者接受關于呼吸和睡眠健康的問卷調查，結果顯示 33% 的 OSAHS 存在慢性咳嗽，同時存在 OSAHS 和慢性咳嗽的患者多為女性，并常有夜間燒心（28%）和鼻炎（44%），經過 CPAP 治療后咳嗽癥狀迅速緩解[30-31]，這提示 OSAHS 與慢性咳嗽之間可能存在某種關系。
3 OSA 與慢性咳嗽兩者之間的共同因素
3.1 OSA 與慢性咳嗽存在共同的易感因素
OSA 的患病率隨著年齡、體重指數（body mass index，BMI）的增加而增加。慢性咳嗽的平均發病年齡為 46~60 歲，這與 OSA 在此人群中患病率達到高峰這一現象重疊[32-33]。
3.2 OSA 的發生與肥胖關系密切
多項研究表明慢性咳嗽患者的 BMI 多超過 25 kg/m2[26-27, 31]，表明肥胖也是慢性咳嗽的一種易患因素。除了導致加重和引起 GERD 外，肥胖也可能通過 OSA 等機制引起慢性咳嗽。
4 OSAHS 與慢性咳嗽關系密切的可能機制
4.1 慢性炎癥、氣道反應性升高引起咳嗽
OSAHS 患者由于打鼾和頻繁上氣道阻塞引起氣道上皮損傷和炎癥滲出[34]，痰中中性粒細胞增多[35]，上氣道炎性介質濃度升高。OSAHS 患者上氣道常存在鼻咽部慢性炎癥，氣道反應性升高，容易引起咳嗽[36]。反復打鼾，OSAHS 會引起氣道黏膜損傷，導致軟腭、懸雍垂等上氣道肌肉、黏膜結構損傷，神經反射異常。同時 OSAHS 患者夜間打鼾時張口呼吸，使得咽部喪失了防御功能，外界的空氣沒有經過鼻腔的過濾，因而細菌及病毒容易侵犯咽部，引起慢性咽炎。同時，由于失去了鼻腔的加溫、加濕作用，水分丟失導致咽腔干燥、咽部血管周圍白細胞及漿細胞浸潤引起慢性炎癥，也是發生慢性咳嗽的原因。此外，冷空氣吸入，特別是當室溫較低時也容易誘發氣道高反應性。
4.2 GERD
國內外學者發現 60%～70% 的 OSAHS 存在 GERD。而目前大家公認 GERD 是引起慢性咳嗽的常見病因之一。OSAHS 患者呼吸暫停后在重復恢復呼吸時胸腔內壓顯著下降，甚至可達到–60～–80 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa）。大幅度的胸內壓波動使跨膈壓增加，一旦這種負壓超過食管下端括約肌閉合的張力則可使胃內容物反流到食管內，甚至咽腔[37]。OSAHS 患者夜間睡眠過程中反復發生呼吸暫停，胸內壓反復發生大幅度波動，有可能反復引起 GERD，而 CPAP 治療可以緩解 OSAHS 患者的 GERD[38-39]以及由此引起的慢性咳嗽。
最近，筆者大致查閱了一下國內內科學教科書[40-44]，在消化系統部分對于 GERD 病因的介紹大同小異。（1）食管抗反流機制減弱：包括食管抗反流屏障、結構和功能異常，食管廓清功能異常和食管黏膜防御功能降低。（2）損傷因素增強：包括胃酸和胃蛋白酶、胃排空延遲、膽汁反流等。很遺憾沒有一本內科學教科書在 GERD 的病因中談到 OSA，當然其治療措施也就沒有包括 CPAP 等治療方法。這只能說明當代臨床醫學由于分科過細，消化科醫生對于呼吸病學的進展缺乏應有的了解，這正是現代臨床醫學分科過細的弊端所在。
5 GERD 與 OSAHS 的關系
前已述及 GERD 與 OSAHS 具有較高的共患率。OSAHS 患者中 70% 存在有病理性的 GERD[45]。近來有學者指出夜間微覺醒是導致 GERD 的直接原因，即短暫下食管括約肌松弛的次數增多，從而引起更多的反流事件。食管內壓力降低使得食管與胃之間出現壓力差，從而使胃內容物更容易進入食管[46]。這提示 OSAHS 可能通過短暫下食管括約肌松弛引發 GERD[47]。曲玥等[48]報告 43 例疑似咽喉反流病患者中診斷為 GERD 有 14 例（32.6%），診斷為 OSAHS 有 26 例（60.5%），同時患有 OSAHS 和 GERD 10 例，占 OSAHS 患病人數的 38.5%，占 GERD 患病人數的 71.4%。孫璟等[49]收集了 100 例 OSAHS 患者，所有患者均完成反流性疾病診斷問卷調查，結果顯示 OSAHS 患者中 GERD 發生率為 58%，對于伴有病理性 GERD 的 OSAHS 患者，進行 CPAP 及抗反流藥物治療具有良好的治療效果。國外也有一些研究證實大約 70% 的 OSAHS 患者存在病理性 GERD，其上氣道的阻塞可以誘發和加重 GERD[50-52]。北京協和醫院的一項調查結果表明，59% 的 OSAHS 患者存在明顯的 GERD 癥狀[53]。
睡眠狀態下發生 OSA 時吸氣時胸內負壓和食管內的負壓均明顯增加，食管括約肌的跨壁壓差增大，使得胃內容物反流到食管，引起 GERD。另外呼吸暫停過程中由于上氣道阻力增加，患者吸氣做功增加，從而引起頻繁的覺醒反應及吞咽動作，繼而誘發食管括約肌一過性松弛。胃和十二指腸的內容物不斷反流會導致食管黏膜上皮防御機能下降，引起胃酸、蛋白酶、膽酸和胰酶對食管黏膜的損傷，最終發生 GERD。反之，GERD 時反流物被吸入到呼吸道引起氣道狹窄，同時引起咽喉部黏膜損傷。此外，吸入物刺激氣道化學感受器，迷走神經反射增強也會引起支氣管收縮，加重氣道阻塞，導致夜間睡眠呼吸暫停。OSAHS 患者多有肥胖，而肥胖者腹內壓較高，頸部脂肪堆積，引起上氣道受壓和狹窄。睡眠時軟腭松弛，舌根后墜，此時又有食管內壓低于腹內壓，則容易發生 GERD 和上氣道阻塞。
總之，現有證據已經顯示 OSAHS 與 GERD 之間的關系十分密切，兩者互為因果，甚至會造成惡性循環。因此，我們完全有理由認為 OSAHS 絕對是慢性咳嗽的重要病因，只是目前許多人沒有認識到這一點而已。從這個意義上講，我們不僅認為各家調查的慢性咳嗽中10%～25% 的咳嗽病因不明的患者當中可能遺漏、潛藏有 OSA，而且還應當看到即使是歸因于 GERD 的病例中肯定有一定數量的 OSA，即其 GERD 系由 OSA 引起。眾多關于慢性咳嗽的調查之所以沒有發現 OSA，則是因為在調查設計上研究者根本沒有考慮到這一因素，即使調查中遇到了也會視而不見。目前，國內的流行病學調查結果顯示 40 歲以上成人中 OSAHS 患病率約為 4%，按照上述文獻的報告大約 70% 的 OSAHS 患者會發生 GERD，所以慢性咳嗽的病因中 OSAHS 絕對不是罕見的，而是常見的。
6 研究方向
6.1 調查 OSAHS 患者中慢性咳嗽的發生率
以往國內有關 OSAHS 的流行病學調查中重點放在 OSAHS 的患病率、高危因素上面，而對其臨床上常見的癥狀、后果及合并癥關注較少，今后應當引起注意。
6.2 慢性咳嗽病因調查
臨床上凡是原因不明的慢性咳嗽都應當除外OSAHS，尤其是 BMI≥28 kg/m2，頸部粗短，下頜后縮或小頜畸形者，以及診斷為 GERD 者，應深入了解患者是否存在夜間睡眠打鼾、呼吸暫停或憋醒、夜尿增多、晨起口干、頭暈、白天嗜睡、記憶力下降等，如有上述特點應高度懷疑其慢性咳嗽與 OSAHS 相關。此時應認真檢查其鼻咽部，看其有無咽腔狹窄，扁桃體、腺樣體、懸雍垂肥大等，必要時進行 ESS 評分和多導睡眠儀監測或便攜式篩查試驗。