引用本文： 張泰隆, 何康, 武忠. 肺動脈高壓靶向藥物在慢性血栓栓塞性肺動脈高壓中的應用現狀. 中國呼吸與危重監護雜志, 2022, 21(8): 602-608. doi: 10.7507/1671-6205.202201002 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國呼吸與危重監護雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH）是WHO分類中的第4類肺動脈高壓[1]，是指由肺栓塞所引起的肺小血管重構，血管內膜功能障礙而導致慢性肺動脈高壓以及右心功能衰竭的一類疾病[2]。CTEPH主要繼發于急性肺栓塞（pulmonary embolism，PE），研究報道在PE初次發生后CTEPH的發病率在0.1%～8.8%[3-4]。CTEPH患者如未經治療則預后較差，平均肺動脈壓（mean pulmonary artery pressure，mPAP）高于50 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）的患者5年生存率不足10%，其生存期中位數不足2年[5-6]。
目前，肺動脈內膜剝脫術（pulmonary endarterectomy，PEA）是唯一能夠治愈CTEPH的治療手段，對于有經驗的臨床中心，手術死亡率<5%，術后10年生存率>70%[7]。根據目前世界上最大的CTEPH手術治療中心美國加州大學圣地亞哥醫學中心的一項報道顯示，PEA手術術后在院死亡率為2.2%[8]；英國的一項大型國家級研究連續納入并隨訪了880例PEA手術患者，顯示其總體術后10年生存率為72%[9]。我國阜外醫院的一項單中心研究顯示，PEA術后7年生存率為92.5%[10]。2018年世界肺高壓研討會推薦所有經評估可以進行PEA手術的患者均應進行PEA治療（Ⅰ C類推薦）[11]。不過，目前仍有約40%的CTEPH患者由于病變位于肺血管遠端被認為是無法手術的；經過PEA手術治療的患者中也仍有一部分存在殘存肺動脈高壓。對于該類無法手術或手術后殘存肺動脈高壓的患者，則可以選擇球囊肺血管成型術或者肺動脈高壓靶向藥物治療[11]。其中，球囊肺血管成形術是近年來一項新興的治療技術，隨著技術的發展，其治療效果以及手術相關并發癥都有了顯著的改善。研究顯示，球囊肺血管成型術可以在一定程度上改善無法手術的CTEPH患者的預后[12]。而其與肺動脈高壓靶向藥物的療效比較以及聯合應用則是近年來的熱點問題之一[13]。而肺動脈高壓靶向藥物指的是一類可以靶向作用于包括前列環素，內皮素以及一氧化氮通路在內的導致肺動脈高壓的異常通路的藥物，現已廣泛運用于動脈性肺動脈高壓（第1類肺動脈高壓）的治療。針對CTEPH，歐洲心臟協會和呼吸協會推薦對于無法手術或手術后殘存肺高壓的患者，可以使用利奧西呱（鳥苷酸環化酶激動劑）進行治療（Ⅰ B類推薦）。另外，雖然仍缺乏臨床試驗的支持，但對于無法手術但癥狀明顯的CTEPH患者，協會仍建議可以考慮超說明書使用其他用于動脈性肺動脈高壓的靶向藥物進行治療（Ⅱb B類推薦）[2]。然而，目前肺動脈高壓靶向藥物在CTEPH患者群體中的治療效果仍不甚明朗，對于其在不同CTEPH患者群體間的使用時機也仍存在爭議。本文旨在對肺動脈高壓靶向藥物在CTEPH患者中應用的研究現狀進行綜述。
1 肺動脈高壓靶向藥物的種類及作用機制
目前臨床常用的肺動脈高壓靶向藥物主要包括前列環素及其類似物，內皮素受體拮抗劑，5型磷酸二酯酶抑制劑以及可溶性鳥苷酸環化酶激動劑[14]。前列環素及其類似物具有強烈的肺血管擴張效應，同時還能發揮抗增生，抗血栓以及免疫調節的作用[15]。代表藥物包括依前列醇、伊洛前列素、曲前列環素等。內皮素是一類強效的血管收縮劑，其中內皮素-1能發揮促進肺動脈平滑肌增生的作用。其生物效應主要通過激活肺動脈中的內皮素受體A與內皮素受體B來實現。其中，內皮素受體A更多表達于肺動脈平滑肌細胞上，可以介導血管的收縮；而內皮素受體B則主要分布于血管內膜，可以介導前列環素及一氧化氮（nitric oxide，NO）的分泌從而引起血管舒張。內皮素受體拮抗劑可以通過抑制內皮素-1與肺動脈平滑肌受體的結合發揮擴血管的作用[16-17]。代表藥物包括波生坦、安立生坦和馬昔騰坦等。NO作為細胞間信號傳遞的一種重要分子，可以由血管內皮細胞釋放，通過結合于血管平滑肌細胞表面的跨膜蛋白可溶性鳥苷酸環化酶（soluble guanylate cyclase，sGC）上介導其合成第二信使環磷酸鳥苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP），從而發揮松弛血管平滑肌，擴張血管，并抑制平滑肌增生的效應。cGMP的降解依賴于磷酸二酯酶的參與，而5型磷酸二酯酶抑制劑則可通過抑制cGMP的降解從而維持NO信號通路的擴血管效應[18-19]。代表藥物包括西地那非、他達拉非等。在包括動脈性肺動脈高壓在內的部分心血管病患者中，細胞組織會產生NO抵抗，使得上述NO-sGC-cGMP信號通路受阻；并且NO本身也具有一定程度的細胞毒性，以過氧亞硝酸鹽的形式作用于蛋白質和脂質時可能會導致細胞凋亡。鑒于這一特性，可以不依賴NO獨立激活sGC通路的激動劑就有了特殊的臨床意義，其代表藥物為利奧西呱[20-21]。
2 肺動脈高壓靶向藥物應用于CTEPH患者的理論基礎
CTEPH的發生并非簡單的慢性血栓栓塞的結果，目前認為，CTEPH的發生涉及慢性栓塞、肺小血管病以及右心功能不全等多個部分的影響，受到了炎癥反應、感染、纖維蛋白抵抗等多種因素的共同作用[22-24]。如前所述，內皮素-1、前列環素類似物以及NO-sGC-cGMP通路是目前治療動脈性肺動脈高壓的三個主要靶點。而在CTEPH中，肺血管病變主要由內皮細胞功能不良、非對稱性二甲基精氨酸聚集、平滑肌細胞的異常增生、細胞凋亡的抑制以及原位血栓形成等因素造成[25]。而由內皮素介導的血管平滑肌細胞增殖不僅發生在遠端小血管病變中，同時也參與了近端慢性栓子的機化過程[26]。另外，前列環素合成酶的缺乏在這一過程中產生了重要的影響，而這同時也是動脈性肺動脈高壓的發病原因之一[27]。CTEPH與動脈性肺動脈高壓在病理生理機制上的相似性也使得將已廣泛運用在動脈性肺動脈高壓治療中的肺動脈靶向治療藥物運用在CTEPH中具備了理論上的可行性[28]。
3 肺動脈高壓靶向治療藥物的相關臨床試驗
針對靶向肺動脈降壓藥物在CTEPH患者中的治療效果，目前已經開展了相當多的臨床試驗，本文在此將其總結如下。
3.1 5型磷酸二酯酶抑制劑
西地那非是一種5型磷酸二酯酶抑制劑，可以通過選擇性抑制5型磷酸二酯酶對cGMP的水解作用從而增強包括血管擴張在內的由cGMP所介導的一系列細胞效應。一項隨機對照、雙盲的臨床試驗共納入了19例經評估無法進行手術的CTEPH患者[29]。試驗組患者給予西地那非40 mg 3次/d治療12周后，在WHO心功能分級以及肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）兩項次要終點指標中試驗組患者同對照組相比出現了顯著改善。然而，主要終點指標6分鐘步行距離（6-min walking distance，6MWD）以及包括N末端B型鈉尿肽（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、Borg呼吸困難評分、心指數、mPAP等在內的其他次要終點指標在兩組間均無顯著差異。在揭盲后，該研究繼續對納入的所有患者進行了為期1年的開放標簽的延長治療試驗。研究顯示，經歷了1年的治療后，研究對象在6MWD、PVR、NT-proBNP以及心指數幾個指標上都較治療基線有顯著改善，而mPAP仍無顯著變化。在所有研究對象中，除1例蕁麻疹以及1例因病情進展而導致的死亡外，無嚴重藥物不良反應報道。
3.2 內皮素受體拮抗劑
波生坦是一種內皮素受體拮抗劑，可以選擇性阻斷內皮素A受體與內皮素B受體從而抑制其下游的縮血管作用。一項大型隨機對照，雙盲臨床試驗，BENEFiT試驗[30]，評估了波生坦對無法進行手術或PEA術后復發肺高壓的CTEPH患者的治療效果。研究共納入157例患者，試驗組患者根據體重給予波生坦62.5 mg或125 mg 2次/d治療16周后，患者PVR較對照組平均下降24.1%（P<0.0001）；NT-proBNP降低622 ng/L（P=0.0034）。然而，在6MWD和WHO心功能分級等次要終點指標方面兩組間則無顯著差異。研究期間，最常見的不良反應為右心功能衰竭，但發生率在試驗組及對照組間并無顯著差異（2.6%比3.8%）。
馬昔騰坦也是一種內皮素受體拮抗劑，具有更長效的受體阻斷作用[31]。MERIT-1試驗是一項隨機對照，雙盲的臨床試驗[32]。該研究評估了馬昔騰坦針對無法進行PEA手術的CTEPH患者的治療效果。研究共納入了80例經評估無法手術的CTEPH患者，對試驗組患者給予馬昔騰坦10 mg 1次/d治療。16周時，測量顯示試驗組患者在主要終點指標PVR中較對照組患者有顯著改善（73.0%比83.2%，P=0.041）；24周時，試驗組患者在次要終點指標6MWD中較對照組提升明顯（35.0比1.0 m，P=0.033）。然而，在Borg呼吸困難評分，WHO心功能分級等次要終點指標中，試驗組較對照組均未表現出顯著差異。在藥物不良反應方面兩組患者則無顯著差異。
安立生坦同樣是一種具有緩釋效果的內皮素受體拮抗劑[33]。AMBER-1試驗是一項研究安立生坦在無法手術的CTEPH患者中治療效果的隨機對照，雙盲臨床試驗[34]。該研究共納入33例無法手術或手術風險過大的CTEPH患者。試驗組患者給予安立生坦5 mg 1次/d，經過16周治療后，試驗組患者在6MWD［（28.3±41.7）比（6.8±67.5）m］、［PVR（–212.5±392.8）比（–108.5±51.3）dyn·s·cm–5］以及NT-proBNP（同基線相比–29.4%比＋14.1%）方面均有受益趨勢。然而，由于受試者入組困難，本研究不得不提前終止。在已納入患者中未見嚴重的藥物不良反應。
3.3 鳥苷酸環化酶激動劑
利奧西呱是一種可溶性鳥苷酸環化酶激動劑，可以通過提高NO敏感性，獨立激活NO-sGC-cGMP信號通路而發揮擴張血管，降低肺動脈壓的作用。CHEST-1試驗是一項評估利奧西呱針對無法手術或PEA術后殘存肺高壓的CTEPH患者的治療效果的研究[35]。該研究是一項大型隨機對照、雙盲臨床試驗，共納入261例患者，試驗組根據患者的癥狀與臨床表現給予利奧西呱0.5～2.5 mg 3次/d治療。經過16周的治療后，試驗組患者同對照組相比在主要終點指標6MWD［（39±79）比（–6±84）m，P<0.001］，次要終點指標PVR［（–226±248）比（23±274）dyn·s·cm–5，P<0.001］，NT-proBNP［（–291±1717）比（76±1447）pg/mL，P<0.001］，WHO心功能分級（33%改善比15%，P=0.003），Borg呼吸困難評分［（–0.8±2）比（0.2±2.4），P=0.003］，生活質量［（0.06±0.28）比（–0.08±0.34），P=0.004］以及包括心輸出量、mPAP、肺動脈楔壓等大多數血流動力學指標上均表現出了顯著的改善作用。試驗過程中，最常見的不良反應是右心功能衰竭以及暈厥，而其發生率在兩組間并無顯著差異。因為利奧西呱在本研究中療效顯著，也使其成為了目前唯一一款經過美國食品藥品監督管理局批準用于治療無法進行PEA手術或術后殘存肺動脈高壓的CTEPH患者的靶向肺動脈降壓藥物[11]。
CHEST-2是一項基于CHEST-1試驗對象的開放標簽試驗[36]，目的在于評估利奧西呱長期使用的有效性及安全性。研究納入了CHEST-1試驗中的155例試驗組患者與82例對照組患者。根據患者癥狀及臨床表現給予了利奧西呱1～2.5 mg 3次/d進行維持1年的治療。至研究結束，有90%的患者仍持續接受2.5 mg 3次/d最大劑量的利奧西呱治療，而僅有3%的患者因不良反應而中途停藥。其中，最常見的不良反應為暈厥（2%）以及低血壓（1%）。包括右心功能衰竭，暈厥以及出血在內的藥物相關性嚴重不良反應發生率為5%，研究中沒有出現由藥物導致的死亡。另外，同治療基線相比，1年后患者6MWD平均增加（61±59）m，NT-proBNP平均下降（416±1321）pg/mL，其他包括WHO心功能評級，生活質量等次要終點指標也都有所改善，證明在長時間使用下，利奧西呱的治療作用仍能維持。
RIVER試驗是一項回顧性研究[37]，研究回顧性納入了CHEST試驗以及PATENT試驗（一項針對動脈性肺動脈高壓患者的利奧西呱臨床試驗）中的受試者數據并針對其心臟超聲下右心大小以及右心功能進行評估。試驗共納入112例患者，其中包括20例對照組患者在經過12周或16周安慰劑治療揭盲后轉為利奧西呱治療。共有71例患者存有治療基線時的心臟超聲數據，這其中有CTEPH患者39例。在利奧西呱開始治療后的3、6、12個月分別進行心臟超聲評估，研究顯示在三個評估時點下患者右心室面積同基線比較均有顯著降低；而右心房面積在治療開始后的6、12個月均有顯著降低。在治療12個月時，患者右室面積改變分數、三尖瓣收縮期位移以及右室厚度均有顯著改善。
CTEPH EAS試驗是一項公開標簽的針對無法手術或PEA術后持續性肺高壓CTEPH患者的非對照性研究。研究旨在評估利奧西呱在近真實世界中的安全性[38]。研究共納入了300例無法手術或術后持續性肺高壓的CTEPH患者，給予利奧西呱1～2.5 mg 3次/d治療，經過為期8周的劑量調整階段，18個月的維持階段以及30 d的安全性隨訪階段后，共258例患者最終完成了試驗。研究并未發現嚴重的藥物相關安全性事件。在該研究中，最常見的嚴重不良反應為暈厥（6%），共有3例患者因肺高壓癥狀持續惡化而改用其他靶向藥物，無藥物相關性死亡。值得注意的是，研究發現不良反應發生率在持續使用利奧西呱治療人群中和其他靶向藥物改用利奧西呱治療人群中相比無顯著差異。
3.4 前列環素類似物
伊洛前列素是一種穩定的前列環素類似物，具有持久的擴血管降壓效應。Air Trial試驗是一項隨機對照臨床試驗，用以評估吸入性伊洛前列素針對重度肺動脈高壓患者的治療效果[39]。試驗共納入研究對象203例，其中包括CTEPH患者57例與其他肺動脈高壓患者146例。試驗給予治療組患者吸入用伊洛前列素5.0 μg，每天6次或9次；在治療12周后，研究顯示試驗組較對照組在6MWD以及NYHA心功能分級上有所改善，優勢比估計值為3.97（P=0.007）。不過，需要注意雖然研究發現不同肺動脈高壓病因組間的結果并無顯著差異，但該研究也并未對57例CTEPH患者進行專門的亞組研究。
曲前列環素也是一種需要經皮下注射的前列環素類似物，具有擴張血管以及抑制血小板聚集的作用[40]。CTREPH試驗是一項隨機對照、雙盲臨床試驗[41]。其目的在于評估曲前列環素在治療無法手術或PEA術后持續性肺高壓的CTEPH患者中的效果。研究共納入105例符合上述條件的CTEPH患者，其中53例隨機分入高劑量治療組（每分鐘30 ng/kg），52例隨機分入低劑量組（每分鐘3 ng/kg）。在經過24周的治療后，研究顯示高劑量組在主要終點指標6MWD中較低劑量組有顯著的提升（59.23比5.8 m，P<0.001）。在次要終點指標方面，高劑量組在WHO心功能分級（50.9%比17.3%，P=0.0019），PVR（–214.2比73.0 dyn·s·cm–5，P<0.0001），NT-proBNP（–157.5比+330.6 pg/mL，P=0.032），mPAP（–3.4比–0.4 mm Hg，P=0.04）上均較低劑量組顯著改善。而在Borg呼吸困難評分、QOL量表評分以及平均右房壓上兩組無顯著差異。該研究中，最常見的不良反應為注射部位疼痛，其中腹瀉、頭痛和嚴重疼痛的發生率在高劑量組中更高，但并無藥物相關性嚴重不良反應所導致的死亡。
本文將近年來使用肺動脈靶向降壓藥物治療CTEPH的主要隨機對照臨床試驗以及部分相關開放標簽的藥物長期療效研究總結于表1中。
表1
使用肺動脈高壓靶向藥物治療CTEPH的主要臨床試驗
4 肺動脈高壓靶向藥物在PEA術前的“橋接治療”
PEA手術是CTEPH患者的首選治療，2015年歐洲心臟協會和呼吸協會肺高壓指南推薦所有CTEPH患者均應由多學科專家團隊進行手術評估（Ⅰ C類推薦）[2]。因此，肺動脈高壓靶向藥物治療在CTEPH中的應用目前僅針對經評估無法手術或術后殘存肺動脈高壓的患者。而對于經評估可以進行PEA手術的患者，在術前使用肺動脈高壓靶向藥物進行“橋接”治療的策略目前仍存在爭議。雖然有臨床研究顯示在術前使用肺動脈高壓靶向藥物治療可以在一定程度上改善術后血流動力學指標，但也有一種觀點認為術前進行藥物治療可能會導致手術推遲。一項隨機對照，單盲臨床試驗對使用波生坦進行PEA術前橋接治療的效果進行了評估[42]。研究共納入26例擬進行PEA手術的患者并在手術前進行16周的治療觀察，期間治療組患者將接受波生坦治療。研究顯示截至術前，治療組患者在6MWD，肺阻力以及mPAP等方面都較對照組有顯著改善。然而，兩組患者在PEA術后mPAP以及肺阻力均無顯著差異，住院時間以及術后死亡率也未見顯著性差異。另一項回顧性研究則收集了355例進行了PEA手術的病例[43]，其中111例在術前進行了肺動脈高壓靶向藥物治療。研究顯示截至術前藥物治療組在mPAP上較對照組有一定程度的改善，然而在術后兩組患者的各項終點指標均無顯著差異。值得注意的是，該研究還發現在從診斷到進行PEA手術的時間間隔上，藥物治療組較對照組有不同程度的延長。一項回顧性研究納入了33例進行了PEA手術的病例[44]，其中12例因病情嚴重在術前接受了平均46 d的前列環素治療。該研究顯示，盡管治療基線不一致，但試驗組患者仍在在PVR以及NT-proBNP中表現出顯著的改善。最近有一項回顧性試驗同樣研究了使用波生坦針對高PVR患者進行術前橋接治療的效果[45]。研究發現使用波生坦治療后，治療組患者術前PVR較對照組有顯著下降（78%比68%，P=0.033）；另外，兩組患者在術后長期生存率上并無顯著差異，且在術后持續性肺動脈高壓的發病率上治療組較對照組雖稍有降低但該差異并不顯著（P=0.200）。
可以發現，PEA術前使用肺動脈高壓靶向藥物治療可以在一定程度上改善患者的血流動力學指標及臨床癥狀。然而，目前尚無研究支持橋接治療可以改善患者在PEA術后的預后情況。不過，在臨床實踐中往往也存在重癥患者因肺動脈壓過高而難以進行手術，或者在醫療條件較差地區的患者難以在短時間內接受手術，對于這一部分患者采用肺動脈高壓靶向藥物進行橋接治療的應用前景則是我們接下來亟待評估的。作為唯一一款經美國食品藥品監督管理局批準用于治療CTEPH的肺動脈高壓靶向藥物，一項旨在評估使用利奧西呱對高PVR患者術前進行橋接治療的隨機對照臨床試驗（clinicaltrials.gov NCT03273257）目前也正在進行中。
5 局限與展望
目前，肺動脈高壓靶向藥物在CTEPH患者群體中的應用仍存在較大的局限性，僅用于不能進行PEA手術或術后殘余肺高壓的CTEPH患者群體中。在已報道的幾個隨機對照臨床試驗研究中，肺動脈高壓靶向藥物均具有一定的降低肺血管阻力的作用。不過，除利奧西呱外，其余藥物實驗均未能在所有設定的有效性評價終點指標中表現出顯著的效果。因此，不同于動脈性肺動脈高壓，針對CTEPH，肺動脈高壓靶向藥物治療在種類的選擇以及療效方面均具有一定的局限性，有待于更進一步的大規模臨床實驗加以論證。而隨著介入技術的發展，近年來球囊肺血管成形術在不適合PEA手術的遠端肺血管病變患者中也表現出了不錯的治療效果。如何定義靶向降壓藥物在此類患者中的治療地位，并尋找合適的療效評價終點指標則是接下來的研究亟待解決的問題。
6 結語
CTEPH的診斷與治療有賴于多學科的共同合作。盡管PEA手術是針對CTEPH患者的首選治療方案，然而部分肺遠端小血管病變的患者仍無法進行PEA手術治療。目前使用肺動脈高壓靶向藥物來治療無法手術或PEA手術后持續性肺動脈高壓的CTEPH患者已存在高質量的臨床證據支持，可溶性鳥苷酸環化酶利奧西呱在一定程度上填補了針對此類患者的治療空白。同時，一部分其他類型的肺動脈靶向降壓藥物在臨床試驗中也表現出了不錯的療效。不過，針對可以進行PEA手術的患者，術前靶向藥物的橋接治療以及不同種類間肺動脈高壓靶向藥物的聯合應用，我們目前的研究仍不充足，有待于進一步的臨床研究予以驗證。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH）是WHO分類中的第4類肺動脈高壓[1]，是指由肺栓塞所引起的肺小血管重構，血管內膜功能障礙而導致慢性肺動脈高壓以及右心功能衰竭的一類疾病[2]。CTEPH主要繼發于急性肺栓塞（pulmonary embolism，PE），研究報道在PE初次發生后CTEPH的發病率在0.1%～8.8%[3-4]。CTEPH患者如未經治療則預后較差，平均肺動脈壓（mean pulmonary artery pressure，mPAP）高于50 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）的患者5年生存率不足10%，其生存期中位數不足2年[5-6]。
目前，肺動脈內膜剝脫術（pulmonary endarterectomy，PEA）是唯一能夠治愈CTEPH的治療手段，對于有經驗的臨床中心，手術死亡率<5%，術后10年生存率>70%[7]。根據目前世界上最大的CTEPH手術治療中心美國加州大學圣地亞哥醫學中心的一項報道顯示，PEA手術術后在院死亡率為2.2%[8]；英國的一項大型國家級研究連續納入并隨訪了880例PEA手術患者，顯示其總體術后10年生存率為72%[9]。我國阜外醫院的一項單中心研究顯示，PEA術后7年生存率為92.5%[10]。2018年世界肺高壓研討會推薦所有經評估可以進行PEA手術的患者均應進行PEA治療（Ⅰ C類推薦）[11]。不過，目前仍有約40%的CTEPH患者由于病變位于肺血管遠端被認為是無法手術的；經過PEA手術治療的患者中也仍有一部分存在殘存肺動脈高壓。對于該類無法手術或手術后殘存肺動脈高壓的患者，則可以選擇球囊肺血管成型術或者肺動脈高壓靶向藥物治療[11]。其中，球囊肺血管成形術是近年來一項新興的治療技術，隨著技術的發展，其治療效果以及手術相關并發癥都有了顯著的改善。研究顯示，球囊肺血管成型術可以在一定程度上改善無法手術的CTEPH患者的預后[12]。而其與肺動脈高壓靶向藥物的療效比較以及聯合應用則是近年來的熱點問題之一[13]。而肺動脈高壓靶向藥物指的是一類可以靶向作用于包括前列環素，內皮素以及一氧化氮通路在內的導致肺動脈高壓的異常通路的藥物，現已廣泛運用于動脈性肺動脈高壓（第1類肺動脈高壓）的治療。針對CTEPH，歐洲心臟協會和呼吸協會推薦對于無法手術或手術后殘存肺高壓的患者，可以使用利奧西呱（鳥苷酸環化酶激動劑）進行治療（Ⅰ B類推薦）。另外，雖然仍缺乏臨床試驗的支持，但對于無法手術但癥狀明顯的CTEPH患者，協會仍建議可以考慮超說明書使用其他用于動脈性肺動脈高壓的靶向藥物進行治療（Ⅱb B類推薦）[2]。然而，目前肺動脈高壓靶向藥物在CTEPH患者群體中的治療效果仍不甚明朗，對于其在不同CTEPH患者群體間的使用時機也仍存在爭議。本文旨在對肺動脈高壓靶向藥物在CTEPH患者中應用的研究現狀進行綜述。
1 肺動脈高壓靶向藥物的種類及作用機制
目前臨床常用的肺動脈高壓靶向藥物主要包括前列環素及其類似物，內皮素受體拮抗劑，5型磷酸二酯酶抑制劑以及可溶性鳥苷酸環化酶激動劑[14]。前列環素及其類似物具有強烈的肺血管擴張效應，同時還能發揮抗增生，抗血栓以及免疫調節的作用[15]。代表藥物包括依前列醇、伊洛前列素、曲前列環素等。內皮素是一類強效的血管收縮劑，其中內皮素-1能發揮促進肺動脈平滑肌增生的作用。其生物效應主要通過激活肺動脈中的內皮素受體A與內皮素受體B來實現。其中，內皮素受體A更多表達于肺動脈平滑肌細胞上，可以介導血管的收縮；而內皮素受體B則主要分布于血管內膜，可以介導前列環素及一氧化氮（nitric oxide，NO）的分泌從而引起血管舒張。內皮素受體拮抗劑可以通過抑制內皮素-1與肺動脈平滑肌受體的結合發揮擴血管的作用[16-17]。代表藥物包括波生坦、安立生坦和馬昔騰坦等。NO作為細胞間信號傳遞的一種重要分子，可以由血管內皮細胞釋放，通過結合于血管平滑肌細胞表面的跨膜蛋白可溶性鳥苷酸環化酶（soluble guanylate cyclase，sGC）上介導其合成第二信使環磷酸鳥苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP），從而發揮松弛血管平滑肌，擴張血管，并抑制平滑肌增生的效應。cGMP的降解依賴于磷酸二酯酶的參與，而5型磷酸二酯酶抑制劑則可通過抑制cGMP的降解從而維持NO信號通路的擴血管效應[18-19]。代表藥物包括西地那非、他達拉非等。在包括動脈性肺動脈高壓在內的部分心血管病患者中，細胞組織會產生NO抵抗，使得上述NO-sGC-cGMP信號通路受阻；并且NO本身也具有一定程度的細胞毒性，以過氧亞硝酸鹽的形式作用于蛋白質和脂質時可能會導致細胞凋亡。鑒于這一特性，可以不依賴NO獨立激活sGC通路的激動劑就有了特殊的臨床意義，其代表藥物為利奧西呱[20-21]。
2 肺動脈高壓靶向藥物應用于CTEPH患者的理論基礎
CTEPH的發生并非簡單的慢性血栓栓塞的結果，目前認為，CTEPH的發生涉及慢性栓塞、肺小血管病以及右心功能不全等多個部分的影響，受到了炎癥反應、感染、纖維蛋白抵抗等多種因素的共同作用[22-24]。如前所述，內皮素-1、前列環素類似物以及NO-sGC-cGMP通路是目前治療動脈性肺動脈高壓的三個主要靶點。而在CTEPH中，肺血管病變主要由內皮細胞功能不良、非對稱性二甲基精氨酸聚集、平滑肌細胞的異常增生、細胞凋亡的抑制以及原位血栓形成等因素造成[25]。而由內皮素介導的血管平滑肌細胞增殖不僅發生在遠端小血管病變中，同時也參與了近端慢性栓子的機化過程[26]。另外，前列環素合成酶的缺乏在這一過程中產生了重要的影響，而這同時也是動脈性肺動脈高壓的發病原因之一[27]。CTEPH與動脈性肺動脈高壓在病理生理機制上的相似性也使得將已廣泛運用在動脈性肺動脈高壓治療中的肺動脈靶向治療藥物運用在CTEPH中具備了理論上的可行性[28]。
3 肺動脈高壓靶向治療藥物的相關臨床試驗
針對靶向肺動脈降壓藥物在CTEPH患者中的治療效果，目前已經開展了相當多的臨床試驗，本文在此將其總結如下。
3.1 5型磷酸二酯酶抑制劑
西地那非是一種5型磷酸二酯酶抑制劑，可以通過選擇性抑制5型磷酸二酯酶對cGMP的水解作用從而增強包括血管擴張在內的由cGMP所介導的一系列細胞效應。一項隨機對照、雙盲的臨床試驗共納入了19例經評估無法進行手術的CTEPH患者[29]。試驗組患者給予西地那非40 mg 3次/d治療12周后，在WHO心功能分級以及肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）兩項次要終點指標中試驗組患者同對照組相比出現了顯著改善。然而，主要終點指標6分鐘步行距離（6-min walking distance，6MWD）以及包括N末端B型鈉尿肽（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、Borg呼吸困難評分、心指數、mPAP等在內的其他次要終點指標在兩組間均無顯著差異。在揭盲后，該研究繼續對納入的所有患者進行了為期1年的開放標簽的延長治療試驗。研究顯示，經歷了1年的治療后，研究對象在6MWD、PVR、NT-proBNP以及心指數幾個指標上都較治療基線有顯著改善，而mPAP仍無顯著變化。在所有研究對象中，除1例蕁麻疹以及1例因病情進展而導致的死亡外，無嚴重藥物不良反應報道。
3.2 內皮素受體拮抗劑
波生坦是一種內皮素受體拮抗劑，可以選擇性阻斷內皮素A受體與內皮素B受體從而抑制其下游的縮血管作用。一項大型隨機對照，雙盲臨床試驗，BENEFiT試驗[30]，評估了波生坦對無法進行手術或PEA術后復發肺高壓的CTEPH患者的治療效果。研究共納入157例患者，試驗組患者根據體重給予波生坦62.5 mg或125 mg 2次/d治療16周后，患者PVR較對照組平均下降24.1%（P<0.0001）；NT-proBNP降低622 ng/L（P=0.0034）。然而，在6MWD和WHO心功能分級等次要終點指標方面兩組間則無顯著差異。研究期間，最常見的不良反應為右心功能衰竭，但發生率在試驗組及對照組間并無顯著差異（2.6%比3.8%）。
馬昔騰坦也是一種內皮素受體拮抗劑，具有更長效的受體阻斷作用[31]。MERIT-1試驗是一項隨機對照，雙盲的臨床試驗[32]。該研究評估了馬昔騰坦針對無法進行PEA手術的CTEPH患者的治療效果。研究共納入了80例經評估無法手術的CTEPH患者，對試驗組患者給予馬昔騰坦10 mg 1次/d治療。16周時，測量顯示試驗組患者在主要終點指標PVR中較對照組患者有顯著改善（73.0%比83.2%，P=0.041）；24周時，試驗組患者在次要終點指標6MWD中較對照組提升明顯（35.0比1.0 m，P=0.033）。然而，在Borg呼吸困難評分，WHO心功能分級等次要終點指標中，試驗組較對照組均未表現出顯著差異。在藥物不良反應方面兩組患者則無顯著差異。
安立生坦同樣是一種具有緩釋效果的內皮素受體拮抗劑[33]。AMBER-1試驗是一項研究安立生坦在無法手術的CTEPH患者中治療效果的隨機對照，雙盲臨床試驗[34]。該研究共納入33例無法手術或手術風險過大的CTEPH患者。試驗組患者給予安立生坦5 mg 1次/d，經過16周治療后，試驗組患者在6MWD［（28.3±41.7）比（6.8±67.5）m］、［PVR（–212.5±392.8）比（–108.5±51.3）dyn·s·cm–5］以及NT-proBNP（同基線相比–29.4%比＋14.1%）方面均有受益趨勢。然而，由于受試者入組困難，本研究不得不提前終止。在已納入患者中未見嚴重的藥物不良反應。
3.3 鳥苷酸環化酶激動劑
利奧西呱是一種可溶性鳥苷酸環化酶激動劑，可以通過提高NO敏感性，獨立激活NO-sGC-cGMP信號通路而發揮擴張血管，降低肺動脈壓的作用。CHEST-1試驗是一項評估利奧西呱針對無法手術或PEA術后殘存肺高壓的CTEPH患者的治療效果的研究[35]。該研究是一項大型隨機對照、雙盲臨床試驗，共納入261例患者，試驗組根據患者的癥狀與臨床表現給予利奧西呱0.5～2.5 mg 3次/d治療。經過16周的治療后，試驗組患者同對照組相比在主要終點指標6MWD［（39±79）比（–6±84）m，P<0.001］，次要終點指標PVR［（–226±248）比（23±274）dyn·s·cm–5，P<0.001］，NT-proBNP［（–291±1717）比（76±1447）pg/mL，P<0.001］，WHO心功能分級（33%改善比15%，P=0.003），Borg呼吸困難評分［（–0.8±2）比（0.2±2.4），P=0.003］，生活質量［（0.06±0.28）比（–0.08±0.34），P=0.004］以及包括心輸出量、mPAP、肺動脈楔壓等大多數血流動力學指標上均表現出了顯著的改善作用。試驗過程中，最常見的不良反應是右心功能衰竭以及暈厥，而其發生率在兩組間并無顯著差異。因為利奧西呱在本研究中療效顯著，也使其成為了目前唯一一款經過美國食品藥品監督管理局批準用于治療無法進行PEA手術或術后殘存肺動脈高壓的CTEPH患者的靶向肺動脈降壓藥物[11]。
CHEST-2是一項基于CHEST-1試驗對象的開放標簽試驗[36]，目的在于評估利奧西呱長期使用的有效性及安全性。研究納入了CHEST-1試驗中的155例試驗組患者與82例對照組患者。根據患者癥狀及臨床表現給予了利奧西呱1～2.5 mg 3次/d進行維持1年的治療。至研究結束，有90%的患者仍持續接受2.5 mg 3次/d最大劑量的利奧西呱治療，而僅有3%的患者因不良反應而中途停藥。其中，最常見的不良反應為暈厥（2%）以及低血壓（1%）。包括右心功能衰竭，暈厥以及出血在內的藥物相關性嚴重不良反應發生率為5%，研究中沒有出現由藥物導致的死亡。另外，同治療基線相比，1年后患者6MWD平均增加（61±59）m，NT-proBNP平均下降（416±1321）pg/mL，其他包括WHO心功能評級，生活質量等次要終點指標也都有所改善，證明在長時間使用下，利奧西呱的治療作用仍能維持。
RIVER試驗是一項回顧性研究[37]，研究回顧性納入了CHEST試驗以及PATENT試驗（一項針對動脈性肺動脈高壓患者的利奧西呱臨床試驗）中的受試者數據并針對其心臟超聲下右心大小以及右心功能進行評估。試驗共納入112例患者，其中包括20例對照組患者在經過12周或16周安慰劑治療揭盲后轉為利奧西呱治療。共有71例患者存有治療基線時的心臟超聲數據，這其中有CTEPH患者39例。在利奧西呱開始治療后的3、6、12個月分別進行心臟超聲評估，研究顯示在三個評估時點下患者右心室面積同基線比較均有顯著降低；而右心房面積在治療開始后的6、12個月均有顯著降低。在治療12個月時，患者右室面積改變分數、三尖瓣收縮期位移以及右室厚度均有顯著改善。
CTEPH EAS試驗是一項公開標簽的針對無法手術或PEA術后持續性肺高壓CTEPH患者的非對照性研究。研究旨在評估利奧西呱在近真實世界中的安全性[38]。研究共納入了300例無法手術或術后持續性肺高壓的CTEPH患者，給予利奧西呱1～2.5 mg 3次/d治療，經過為期8周的劑量調整階段，18個月的維持階段以及30 d的安全性隨訪階段后，共258例患者最終完成了試驗。研究并未發現嚴重的藥物相關安全性事件。在該研究中，最常見的嚴重不良反應為暈厥（6%），共有3例患者因肺高壓癥狀持續惡化而改用其他靶向藥物，無藥物相關性死亡。值得注意的是，研究發現不良反應發生率在持續使用利奧西呱治療人群中和其他靶向藥物改用利奧西呱治療人群中相比無顯著差異。
3.4 前列環素類似物
伊洛前列素是一種穩定的前列環素類似物，具有持久的擴血管降壓效應。Air Trial試驗是一項隨機對照臨床試驗，用以評估吸入性伊洛前列素針對重度肺動脈高壓患者的治療效果[39]。試驗共納入研究對象203例，其中包括CTEPH患者57例與其他肺動脈高壓患者146例。試驗給予治療組患者吸入用伊洛前列素5.0 μg，每天6次或9次；在治療12周后，研究顯示試驗組較對照組在6MWD以及NYHA心功能分級上有所改善，優勢比估計值為3.97（P=0.007）。不過，需要注意雖然研究發現不同肺動脈高壓病因組間的結果并無顯著差異，但該研究也并未對57例CTEPH患者進行專門的亞組研究。
曲前列環素也是一種需要經皮下注射的前列環素類似物，具有擴張血管以及抑制血小板聚集的作用[40]。CTREPH試驗是一項隨機對照、雙盲臨床試驗[41]。其目的在于評估曲前列環素在治療無法手術或PEA術后持續性肺高壓的CTEPH患者中的效果。研究共納入105例符合上述條件的CTEPH患者，其中53例隨機分入高劑量治療組（每分鐘30 ng/kg），52例隨機分入低劑量組（每分鐘3 ng/kg）。在經過24周的治療后，研究顯示高劑量組在主要終點指標6MWD中較低劑量組有顯著的提升（59.23比5.8 m，P<0.001）。在次要終點指標方面，高劑量組在WHO心功能分級（50.9%比17.3%，P=0.0019），PVR（–214.2比73.0 dyn·s·cm–5，P<0.0001），NT-proBNP（–157.5比+330.6 pg/mL，P=0.032），mPAP（–3.4比–0.4 mm Hg，P=0.04）上均較低劑量組顯著改善。而在Borg呼吸困難評分、QOL量表評分以及平均右房壓上兩組無顯著差異。該研究中，最常見的不良反應為注射部位疼痛，其中腹瀉、頭痛和嚴重疼痛的發生率在高劑量組中更高，但并無藥物相關性嚴重不良反應所導致的死亡。
本文將近年來使用肺動脈靶向降壓藥物治療CTEPH的主要隨機對照臨床試驗以及部分相關開放標簽的藥物長期療效研究總結于表1中。
表1
使用肺動脈高壓靶向藥物治療CTEPH的主要臨床試驗
4 肺動脈高壓靶向藥物在PEA術前的“橋接治療”
PEA手術是CTEPH患者的首選治療，2015年歐洲心臟協會和呼吸協會肺高壓指南推薦所有CTEPH患者均應由多學科專家團隊進行手術評估（Ⅰ C類推薦）[2]。因此，肺動脈高壓靶向藥物治療在CTEPH中的應用目前僅針對經評估無法手術或術后殘存肺動脈高壓的患者。而對于經評估可以進行PEA手術的患者，在術前使用肺動脈高壓靶向藥物進行“橋接”治療的策略目前仍存在爭議。雖然有臨床研究顯示在術前使用肺動脈高壓靶向藥物治療可以在一定程度上改善術后血流動力學指標，但也有一種觀點認為術前進行藥物治療可能會導致手術推遲。一項隨機對照，單盲臨床試驗對使用波生坦進行PEA術前橋接治療的效果進行了評估[42]。研究共納入26例擬進行PEA手術的患者并在手術前進行16周的治療觀察，期間治療組患者將接受波生坦治療。研究顯示截至術前，治療組患者在6MWD，肺阻力以及mPAP等方面都較對照組有顯著改善。然而，兩組患者在PEA術后mPAP以及肺阻力均無顯著差異，住院時間以及術后死亡率也未見顯著性差異。另一項回顧性研究則收集了355例進行了PEA手術的病例[43]，其中111例在術前進行了肺動脈高壓靶向藥物治療。研究顯示截至術前藥物治療組在mPAP上較對照組有一定程度的改善，然而在術后兩組患者的各項終點指標均無顯著差異。值得注意的是，該研究還發現在從診斷到進行PEA手術的時間間隔上，藥物治療組較對照組有不同程度的延長。一項回顧性研究納入了33例進行了PEA手術的病例[44]，其中12例因病情嚴重在術前接受了平均46 d的前列環素治療。該研究顯示，盡管治療基線不一致，但試驗組患者仍在在PVR以及NT-proBNP中表現出顯著的改善。最近有一項回顧性試驗同樣研究了使用波生坦針對高PVR患者進行術前橋接治療的效果[45]。研究發現使用波生坦治療后，治療組患者術前PVR較對照組有顯著下降（78%比68%，P=0.033）；另外，兩組患者在術后長期生存率上并無顯著差異，且在術后持續性肺動脈高壓的發病率上治療組較對照組雖稍有降低但該差異并不顯著（P=0.200）。
可以發現，PEA術前使用肺動脈高壓靶向藥物治療可以在一定程度上改善患者的血流動力學指標及臨床癥狀。然而，目前尚無研究支持橋接治療可以改善患者在PEA術后的預后情況。不過，在臨床實踐中往往也存在重癥患者因肺動脈壓過高而難以進行手術，或者在醫療條件較差地區的患者難以在短時間內接受手術，對于這一部分患者采用肺動脈高壓靶向藥物進行橋接治療的應用前景則是我們接下來亟待評估的。作為唯一一款經美國食品藥品監督管理局批準用于治療CTEPH的肺動脈高壓靶向藥物，一項旨在評估使用利奧西呱對高PVR患者術前進行橋接治療的隨機對照臨床試驗（clinicaltrials.gov NCT03273257）目前也正在進行中。
5 局限與展望
目前，肺動脈高壓靶向藥物在CTEPH患者群體中的應用仍存在較大的局限性，僅用于不能進行PEA手術或術后殘余肺高壓的CTEPH患者群體中。在已報道的幾個隨機對照臨床試驗研究中，肺動脈高壓靶向藥物均具有一定的降低肺血管阻力的作用。不過，除利奧西呱外，其余藥物實驗均未能在所有設定的有效性評價終點指標中表現出顯著的效果。因此，不同于動脈性肺動脈高壓，針對CTEPH，肺動脈高壓靶向藥物治療在種類的選擇以及療效方面均具有一定的局限性，有待于更進一步的大規模臨床實驗加以論證。而隨著介入技術的發展，近年來球囊肺血管成形術在不適合PEA手術的遠端肺血管病變患者中也表現出了不錯的治療效果。如何定義靶向降壓藥物在此類患者中的治療地位，并尋找合適的療效評價終點指標則是接下來的研究亟待解決的問題。
6 結語
CTEPH的診斷與治療有賴于多學科的共同合作。盡管PEA手術是針對CTEPH患者的首選治療方案，然而部分肺遠端小血管病變的患者仍無法進行PEA手術治療。目前使用肺動脈高壓靶向藥物來治療無法手術或PEA手術后持續性肺動脈高壓的CTEPH患者已存在高質量的臨床證據支持，可溶性鳥苷酸環化酶利奧西呱在一定程度上填補了針對此類患者的治療空白。同時，一部分其他類型的肺動脈靶向降壓藥物在臨床試驗中也表現出了不錯的療效。不過，針對可以進行PEA手術的患者，術前靶向藥物的橋接治療以及不同種類間肺動脈高壓靶向藥物的聯合應用，我們目前的研究仍不充足，有待于進一步的臨床研究予以驗證。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
