引用本文： 張慶豐, 胡克. 新型冠狀病毒肺炎患者的肺部后遺癥. 中國呼吸與危重監護雜志, 2022, 21(7): 516-521. doi: 10.7507/1671-6205.202203052 復制
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由新型冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2，簡稱新冠病毒）導致的新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19，簡稱新冠肺炎）疫情全球大流行已2年余，引起數億人感染和重大死亡。多項隨訪研究顯示，盡管絕大多數新冠肺炎患者康復出院，但其中不乏遺留呼吸系統等表現，值得臨床持續關注和重視新冠肺炎帶來的遠期影響。本文復習了新冠肺炎患者康復期肺部后遺癥的發生及恢復情況，分析了相關危險因素，以期為新冠肺炎患者康復期的管理提供借鑒。
1 新冠病毒、奧密克戎變異株及新冠肺炎急性期主要臨床表現
冠狀病毒是在人類和其他哺乳動物中發現的有包膜單鏈RNA病毒，其中新冠病毒是過去20余年在全球傳播的第三種導致人類嚴重疾病的冠狀病毒，其直徑為60～140 nm，包膜上有9～12 nm刺突蛋白，使病毒顆粒呈冠狀[1]。在感染初期，新冠病毒通過與血管緊張素轉換酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE-2）受體結合的病毒結構刺突蛋白靶向定位宿主細胞，如鼻腔、支氣管上皮細胞和Ⅱ型肺泡上皮細胞，宿主細胞中存在的2型跨膜絲氨酸蛋白酶（transmembrane serine protease 2，TMPRSS2）酶切ACE2并激活刺突蛋白，促進機體攝取病毒顆粒，即該蛋白介導冠狀病毒進入宿主細胞。另外，二肽基肽酶-4是冠狀病毒進入靶細胞的共受體。在感染后期，病毒復制加速，上皮–內皮屏障的完整性被破壞。除上皮細胞外，新冠病毒還能感染肺毛細血管內皮細胞，募集單核細胞和中性粒細胞內流而加重炎癥反應。除存在血管內皮炎癥外，活檢組織病理學顯示存在著肺泡壁彌漫性增厚，單核細胞和巨噬細胞浸潤肺泡腔。肺間質單核細胞炎性浸潤和水腫，在胸部CT上表現為磨玻璃樣陰影。肺泡腔水腫，透明膜形成，導致急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）[2]。總之，內皮屏障破壞、肺泡–毛細血管氧傳遞功能障礙和氧擴散能力受損是新冠肺炎的病理特征。
新冠肺炎急性期住院患者最常見的癥狀是發熱（90%）、干咳（60%～86%）、氣短（53%～80%）、乏力（38%）、惡心嘔吐與腹瀉（15%～39%）以及肌痛（15%～44%）。64%～80%患者主訴有嗅覺或味覺功能障礙[3]。并發癥方面，包括心臟、腦、肝臟、腎臟和凝血系統功能受損，可導致心肌炎或心肌病、室性心律失常和血流動力學不穩定。住院患者的靜脈和動脈血栓栓塞事件發生率為10%～25%，其中入住重癥監護治療病房（intensive care unit，ICU）者高達31%～59%[4]。約17%～35%住院患者需入住ICU治療，最常見的原因是乏氧性呼吸衰竭，其中29%～91%需要有創機械通氣。除呼吸衰竭外，住院患者可并發急性腎損傷（9%）、肝功能損傷（19%）、出血和凝血功能障礙（10%～25%）和膿毒癥休克（6%）[3]。一項研究報道183例死于新冠肺炎的患者中，71%符合彌漫性血管內凝血的診斷標準[5]。肺間質和肺泡內皮細胞炎癥可導致微血栓形成及全身性血栓形成包括深靜脈血栓形成、肺栓塞和動脈血栓（如肢體缺血、缺血性腦卒中、心肌梗死），更有甚者可發生病毒性膿毒癥。宿主對感染反應失調引起危及生命的器官功能障礙，進一步引起多器官功能衰竭。
令人擔憂的是新冠病毒在與人類的對抗中不斷演變。2021年11月24日，南非首次向世界衛生組織報告了新冠病毒的新變種B.1.1.529（Omicron，奧密克戎）。11月26日，世界衛生組織將奧密克戎確定為值得關注的變異株。奧密克戎變異株不是單一菌株，而是演變成三個譜系：BA.1（B.1.1.529.1）、BA.2（B.1.1.529.2）和BA.3（B.1.1.529.3）。BA.1是世界范圍內流行的菌株；BA.2在丹麥、尼泊爾和菲律賓等國家逐漸取代了BA.1；BA.3的傳播能力非常有限，病例很少[6]。
2 嚴重急性呼吸綜合征和中東呼吸綜合征患者康復期肺部后遺癥
冠狀病毒最主要的靶細胞是Ⅱ型肺泡上皮細胞，目前認為Ⅱ型肺泡上皮細胞損傷是肺纖維化發生發展的起始事件，而肺微血管結構損害也有助于肺纖維化進展。以往對病毒性肺炎的研究發現新冠肺炎后遺癥可持續存在。2002年流行的嚴重急性呼吸綜合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）與2012年的中東呼吸綜合征（Middle East respiratory syndrome，MERS）也是由冠狀病毒引起。SARS患者在出院后3個月、6個月甚至2年后，仍有過半數患者肺一氧化碳彌散量（diffusion capacity for carbon monoxide of lung，DLCO）低于預測值的80%，表明存在肺彌散功能下降。一部分患者胸部CT遺留間質增厚、磨玻璃陰影等肺纖維化樣改變[7-9]。中國香港的一項前瞻性隊列研究評估了55例SARS患者自感染后3個月到24個月的肺功能和一般健康狀況，結果發現，平均6分鐘步行距離從3個月時的439 m增加到6個月時的460 m，差異有統計學意義，此后趨于穩定，但仍低于正常人群，24個月時仍有超過半數患者存在肺彌散功能障礙[8]。MERS患者在出院1年后仍有超過三分之一的患者DLCO小于80%，大部分患者胸部CT遺留異常表現，且重癥肺炎患者肺功能損害更嚴重，以受累肺段數為依據進行的CT后遺癥評分也更高[10]。此外，大部分流感病毒肺炎患者在出院3個月后，胸部CT磨玻璃陰影仍然存在，肺彌散功能也輕度下降[11]。可以看到，病毒性肺炎，特別是冠狀病毒肺炎后肺部損傷可能會持續存在，病愈后臨床隨訪與康復不容忽視。
3 新冠肺炎患者康復期肺部后遺癥
3.1 臨床癥狀
美國疾控中心報道9%患者在出院后2個月內因新冠肺炎后遺癥等原因而再次入院[12]。一項病例報告對3例重癥新冠肺炎患者進行8周至4個月的動態觀察，影像學觀察到肺容積減小及可疑彌漫性肺纖維化實變，肺組織活檢觀察到廣泛的肺梗死及類似非特異性間質性肺炎的表現，包括輕度慢性間質炎癥伴肺泡間隔增厚、細支氣管擴張等[13]。
康復期新冠肺炎患者普遍存在從呼吸困難到呼吸機依賴等一系列肺部后遺癥。一項來自美國38家醫院的觀察性隊列研究利用病歷摘要和電話調查評估了1250例患者出院2個月的預后情況，隨訪期間15.1%需要再次入院。在這項研究中完成電話調查的488例患者中，32.6%持續存在癥狀，18.9%出現新癥狀或癥狀惡化。上樓時呼吸困難是最常見的癥狀，其他癥狀包括咳嗽和味覺或嗅覺持續喪失[14]。另一項來自英國的多中心前瞻性隊列研究隨訪了830例患者在出院6個月時的表現，僅不到30%的患者完全康復，近20%的患者出現新發癥狀或經歷了與健康相關的職業變動[15]。最近一項包括63篇論文、近26萬例新冠肺炎患者隨訪資料的薈萃分析發現，出院3個月到1年后最常見的癥狀均是疲勞、呼吸困難以及睡眠障礙[16]。此外，6.6%和6.9%患者在60天隨訪中存在因持續低氧血癥而需要吸氧，以及在睡眠時使用持續氣道正壓或其他呼吸支持治療[14]。西班牙一項全國性列研究報告在新冠肺炎住院期間進行了氣管切開的1800例患者中，僅52%患者在1個月后成功脫離機械通氣[17]。
3.2 肺功能改變
來自單中心的隊列研究表明肺彌散功能障礙是康復期新冠肺炎患者最常見的肺功能損傷。一項對110例新冠肺炎患者的研究發現，出院時幾乎一半患者存在肺彌散功能下降，但在對肺泡容積矯正后，DLCO仍處于正常范圍，提示肺彌散功能的下降主要是由于肺泡表面積減少所引起[18]。此后通過數據擬合發現，單獨肺泡單位的損失不足于引起如此程度的DLCO降低，認為肺間質和肺小血管異常也是引起肺彌散功能下降的重要原因[19]。出院1～3個月后，超半數患者DLCO低于預測值80%，表明存在肺彌散功能下降，約四分之一存在阻塞性或限制性通氣功能障礙[20-22]。意大利一項前瞻性研究中，238例患者在出院4個月后，分別有113例（51.6%）和34例（15.5%）DLCO低于預測值80%和60%[23]。我國學者對1733例出院患者進行6個月隨訪，共349例患者完成肺功能測試，其中114例（32.6%）患者存在肺彌散功能障礙，56例（16%）患者肺總量下降，僅22例（6.3%）患者存在阻塞性通氣功能障礙[24]；此后，在出院12個月時對244例患者再次隨訪，發現存在通氣功能障礙的患者比例下降，但肺彌散功能未得到改善[25]。新冠肺炎患者康復期較大可能存在肺彌散功能障礙，大多數患者的肺通氣功能可以恢復正常。
3.3 胸部CT改變
一項對90例新冠肺炎患者的CT研究顯示，94%患者在出院時（癥狀出現后的中位時間為24天）CT上有殘余改變，磨玻璃樣陰影是最常見的表現[26]。在出院后大部分患者胸部影像學持續異常：12周時83%患者有磨玻璃陰影，65%有網狀陰影，僅12%患者無影像學異常[22]；3個月和6個月隨訪時，大部分患者胸部CT掃描顯示雙側肺外帶受累，最常見的CT表現為磨玻璃影和肺實變影[27]。武漢金銀潭醫院對353例患者在出院6個月時進行高分辨率胸部CT檢查，50%存在至少1種影像學異常，以磨玻璃影及纖維條索影最常見[24]。對影像學異常的患者在1年后再次隨訪，共118例完成了檢查，結果發現異常的肺部影像學逐漸恢復，CT異常比例下降，磨玻璃影逐漸消退，但超過四分之三的重癥患者的磨玻璃陰影仍未完全吸收，存在的磨玻璃陰影和不規則條索影與肺彌散功能障礙呈正相關[25]。Caruso等[28]通過與基線胸部CT比較，評估了患者在出院6個月時的肺損傷，118例患者中僅33例（28%）患者正常，大部分存在網狀和蜂窩狀纖維化樣改變，磨玻璃陰影仍很常見；基線肺損傷評分（>14）是預測胸部CT隨訪時纖維化樣改變的可靠指征。新冠肺炎患者康復期胸部影像學普遍存在異常表現，磨玻璃樣陰影等肺纖維化樣改變最常見。
3.4 奧密克戎變異株相關肺部后遺癥
相較流行初期，感染奧密克戎變異株的患者發熱、咳嗽少見，頭痛、疲勞以及流涕、噴嚏、咽喉痛等上呼吸道癥狀更加常見[6]。奧密克戎變異株倍增時間短，傳播速度快，在支氣管中的復制能力強，在人肺組織中的復制能力非常弱。這可能是奧密克戎變異株傳染性強，致病性相對較弱，感染奧密克戎變異株的患者發展為重癥以及死亡風險降低的原因[6, 29-30]。目前尚缺乏針對感染新冠病毒變異株患者的康復期臨床資料，筆者認為奧密克戎變異株相對“溫和”，感染者預后會更好，遺留肺部后遺癥的風險以及嚴重程度均不及流行初期。不過在討論奧密克戎變異株肺炎相關問題時，群體疫苗接種與先前感染是不可忽視的因素，先前感染在預防奧密克戎變異株感染的保護作用仍很可觀[31]，疫苗接種也提高了群體的免疫水平，人們可能低估了奧密克戎變異株的致病性。新冠病毒變異株感染后康復情況仍有待于未來的研究證實。
4 新冠患者肺部后遺癥的危險因素
4.1 年齡
新冠肺炎患者年齡每增加10歲，6個月隨訪時肺彌散功能受損的風險增加27%，疲勞或肌肉乏力風險增加17%[24]。另有報道在6個月隨訪時，35%患者胸部CT存在纖維化樣改變，年齡（>50歲）是獨立危險因素[32]。兒童和青少年在感染新冠后的病情較成人輕，出院1個月后，鼻拭子均陰性表明病毒完全清除；出院5周時包括肺超聲學檢查及各種實驗室檢查均恢復正常；出院4個月，未發現與新冠肺炎相關的后遺癥[33]。年齡大遺留肺部后遺癥風險大，兒童和青少年患新冠肺炎后肺損傷完全恢復。
4.2 性別
女性是流行病康復期存在后遺癥的危險因素。女性SARS幸存者更易出現情緒障礙，壓力、焦慮及抑郁評分均較男性高[34]。有研究對538例新冠肺炎患者在出院3個月時進行隨訪，發現身體機能衰退、疲勞、勞力性呼吸困難及脫發，在女性比男性更常見[35]。對6個月時的隨訪結果進行多元回歸分析后顯示，與男性相比，女性肺彌散功能障礙的比值比（odds ratio，OR）為2.22（95%可信區間1.24～3.98），焦慮或抑郁的OR為1.80（1.39～2.34），疲勞或肌肉乏力的OR為1.33（1.05～1.67）[24]。最近認識到新冠肺炎具有性別差異，即女性新冠肺炎在急性期的病情較男性輕，但女性卻更易存在新冠肺炎相關后遺癥，尤其是癥狀。ACE2、TMPRSS2和二肽基肽酶-4的表達也存在性別差異，且女性與男性有著不同的抗炎與促炎免疫反應、不同程度的腎上腺應對應激源產生的保護反應、對癥狀的不同感知發及報告意愿等，這些都是可能的解釋[36]。
4.3 肥胖和基礎性疾病
肥胖與糖尿病等基礎疾病是新冠肺炎患者遺留后遺癥的危險因素。對2839例住院但未入住ICU的新冠肺炎幸存者進行8個月隨訪，與正常體重指數（body mass index，BMI）的患者相比，中、重度肥胖患者（BMI≥35 kg/m2）再住院風險分別高28%和30%，需要進行健康檢查的意愿分別高25%和39%，提示中度和重度肥胖與遺留新冠肺炎后遺癥的較高風險相關[37]。
糖尿病及血糖調節受損的患者在出院6個月后，遺留CT異常表現的風險更大，且總CT評分更高[38]。雖然目前并沒有針對高血壓、心臟疾病或慢性肺部疾病人群的隨訪研究，但新冠肺炎患者在出院后再入院的幾率隨著慢性阻塞性肺疾病（OR=1.4）、心力衰竭（OR=1.6）、糖尿病（OR=1.2）和慢性腎病（OR=1.6）的存在而增加[12]。從這一角度可以窺見，合并基礎疾病多的患者在出院后因相關后遺癥尋求醫療援助的風險更高。
4.4 急性期新冠肺炎嚴重程度
重癥肺炎患者長期殘疾的風險更高。在SARS爆發期間，與普通病房患者相比，ICU的患者長期預后較差，伴有持續的放射影像學異常和更重的肺功能受損[7]。一項包括31項研究、近5萬例新冠肺炎患者的薈萃分析結果顯示，29%患者發展為ARDS，76%為雙側肺炎，20%為單側肺炎，31%有胸悶和胸痛癥狀[39]。ARDS后的肺纖維化已被廣泛認識，肺纖維化作為新冠肺炎的一個潛在長期后遺癥應受到重視。ARDS恢復1年后，高達80%患者肺彌散功能仍然異常，20%患者存在阻塞性和限制性通氣功能障礙[40]。機械通氣可引起牽張性肺損傷和肺泡損傷，誘導氧化應激，增加細胞因子產生，促進上皮-間充質轉化及肺纖維蛋白沉積。與無膿毒癥患者相比，膿毒癥幸存者的2年死亡風險、新發身體殘疾和新發認知障礙、復發感染易感性均增加，且健康狀況進一步惡化。重癥新冠肺炎幸存者可能會出現類似后遺癥[41]。
研究顯示，在調整年齡、性別及BMI等混雜因素后，重/危重癥新冠肺炎是出院后4個月肺彌散功能下降最重要的獨立危險因素，重/危重癥新冠肺炎患者的DLCO預計值下降20.9%，而輕中度患者的DLCO在正常范圍。重癥/危重癥新冠肺炎患者的放射學異常也明顯比輕/中度患者更普遍，包括馬賽克衰減（66%比13%）和網格狀陰影（59%比13%）等[42]。出院6個月后，22%輕癥患者、29%中度患者以及56%重癥患者存在肺彌散功能障礙，差異有統計學意義。6個月隨訪時發現，急性期肺放射影像學上的實變影幾乎完全吸收，遺留有磨玻璃影及不規則條索影，重癥患者CT評分顯著高于輕、中度患者[24]。與中度疾病患者相比，重癥/危重癥患者的肺部后遺癥不僅更嚴重，且康復較慢；出院12周后，重癥患者胸部CT累積纖維化樣征象吸收率顯著低于普通型組；而且，4周時普通型患者組恢復速度更快，而重癥患者的恢復遲于12周[43]。重型新冠肺炎患者肺部后遺癥更普遍也更嚴重，并且恢復更慢。
5 新冠患者肺部后遺癥的康復
盡管存在持續的肺功能損害，但一項長達15年的前瞻性隊列研究表明，SARS引起的肺間質性改變并不會隨著時間而進展[44]。Zhang等[43]通過連續CT掃描評估肺部損傷的連續變化，發現36.5%患者在出院12周后肺部損傷完全吸收，4周時所有患者伴有實變的磨玻璃陰影明顯減少，之后保持較低水平；同時，大多數纖維化樣改變呈顯著減少趨勢，此后保持穩定，并沒有進行性肺纖維化趨勢。Sonnweber等[45]完成了一項前瞻、多中心、觀察性研究，系統評估了145例患者在確診新冠肺炎后60天和100天時的心肺損害情況，結果發現患者在3個月后，包括呼吸困難等癥狀及肺彌散功能都隨著時間延長而得到顯著改善，胸部CT也無明顯肺纖維化征象；更長時間的隨訪結果也發現肺纖維化進展的可能性很小。一項研究發現，54.6%的患者在隨訪6個月時胸部CT仍有異常，網狀影和磨玻璃影是隨訪CT最常見表現；1年后CT殘留異常人數減少，程度也減輕，后續CT掃描未顯示任何肺纖維化進展的表現[38]。我國一項系列前瞻性研究觀察了新冠患者在出院后1年內的呼吸系統結局，影像學異常患者的百分比從3個月時的78%下降到9個月時的27%，并在12個月時保持不變；僅有4例患者在出院1年后仍有呼吸困難，但肺功能均恢復良好，6分鐘步行距離均達到正常水平[46]。Han等[47]也觀察到，雖然1/3以上重癥新冠肺炎患者在6個月隨訪時仍存在肺纖維化樣改變，且這些改變在1年后仍持續存在（小部分患者有少許吸收），但這些改變均穩定，無進行性發展的跡象。
英國胸科學會發布指南以指導對出院后新冠肺炎患者進行規范化管理，推薦所有患者在12周時進行臨床評估和胸片檢查，并結合肺功能檢查、6分鐘步行試驗和痰涂片，并根據這些檢查結果可進一步選擇進行HRCT、CT肺血管造影或超聲心動圖等檢查；同時，還推薦對患者進行生活質量評估；對重癥患者的初次隨訪建議在4～6周[48]。
有研究報道6個月隨訪時肺彌散功能障礙和放射學異常與新冠肺炎患者在住院期間使用類固醇無關[24]。此外，英國一項研究發現新冠肺炎患者在出院6周后出現機化性肺炎，使用糖皮質激素進行治療后，癥狀和影像學改變均有明顯改善[49]。對于新冠肺炎后進行性肺纖維化的患者，肺移植可能是唯一選擇。不過對于大部分患者，早期有氧運動、肢體力量訓練及健康教育可有效提高生活質量[50]。
6 小結與展望
新冠肺炎后肺部后遺癥普遍存在。最常見的持續癥狀是疲勞和呼吸困難，彌散功能障礙是最常見肺功能損傷，CT影像學最常見表現是磨玻璃樣陰影及穩定的纖維化改變。年齡大、女性、肥胖、基礎合并癥多及重癥患者出現肺部后遺癥的風險更大且恢復慢。康復期新冠肺炎患者的肺纖維化樣改變多穩定存在，很少進展，且患者的心肺功能隨著時間逐步改善，CT異常表現逐步吸收并趨于穩定。奧密克戎變異株感染癥狀較輕，新冠病毒變異株肺炎后肺部后遺癥有待于將來的隨訪研究。
應當指出的是，本文雖然介紹了新冠肺炎患者肺部后遺癥的發生與變化，但并沒有涉及肺外后遺癥；同時，資料主要來自成年患者，而未包括孕婦等特殊人群。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
由新型冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2，簡稱新冠病毒）導致的新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19，簡稱新冠肺炎）疫情全球大流行已2年余，引起數億人感染和重大死亡。多項隨訪研究顯示，盡管絕大多數新冠肺炎患者康復出院，但其中不乏遺留呼吸系統等表現，值得臨床持續關注和重視新冠肺炎帶來的遠期影響。本文復習了新冠肺炎患者康復期肺部后遺癥的發生及恢復情況，分析了相關危險因素，以期為新冠肺炎患者康復期的管理提供借鑒。
1 新冠病毒、奧密克戎變異株及新冠肺炎急性期主要臨床表現
冠狀病毒是在人類和其他哺乳動物中發現的有包膜單鏈RNA病毒，其中新冠病毒是過去20余年在全球傳播的第三種導致人類嚴重疾病的冠狀病毒，其直徑為60～140 nm，包膜上有9～12 nm刺突蛋白，使病毒顆粒呈冠狀[1]。在感染初期，新冠病毒通過與血管緊張素轉換酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE-2）受體結合的病毒結構刺突蛋白靶向定位宿主細胞，如鼻腔、支氣管上皮細胞和Ⅱ型肺泡上皮細胞，宿主細胞中存在的2型跨膜絲氨酸蛋白酶（transmembrane serine protease 2，TMPRSS2）酶切ACE2并激活刺突蛋白，促進機體攝取病毒顆粒，即該蛋白介導冠狀病毒進入宿主細胞。另外，二肽基肽酶-4是冠狀病毒進入靶細胞的共受體。在感染后期，病毒復制加速，上皮–內皮屏障的完整性被破壞。除上皮細胞外，新冠病毒還能感染肺毛細血管內皮細胞，募集單核細胞和中性粒細胞內流而加重炎癥反應。除存在血管內皮炎癥外，活檢組織病理學顯示存在著肺泡壁彌漫性增厚，單核細胞和巨噬細胞浸潤肺泡腔。肺間質單核細胞炎性浸潤和水腫，在胸部CT上表現為磨玻璃樣陰影。肺泡腔水腫，透明膜形成，導致急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）[2]。總之，內皮屏障破壞、肺泡–毛細血管氧傳遞功能障礙和氧擴散能力受損是新冠肺炎的病理特征。
新冠肺炎急性期住院患者最常見的癥狀是發熱（90%）、干咳（60%～86%）、氣短（53%～80%）、乏力（38%）、惡心嘔吐與腹瀉（15%～39%）以及肌痛（15%～44%）。64%～80%患者主訴有嗅覺或味覺功能障礙[3]。并發癥方面，包括心臟、腦、肝臟、腎臟和凝血系統功能受損，可導致心肌炎或心肌病、室性心律失常和血流動力學不穩定。住院患者的靜脈和動脈血栓栓塞事件發生率為10%～25%，其中入住重癥監護治療病房（intensive care unit，ICU）者高達31%～59%[4]。約17%～35%住院患者需入住ICU治療，最常見的原因是乏氧性呼吸衰竭，其中29%～91%需要有創機械通氣。除呼吸衰竭外，住院患者可并發急性腎損傷（9%）、肝功能損傷（19%）、出血和凝血功能障礙（10%～25%）和膿毒癥休克（6%）[3]。一項研究報道183例死于新冠肺炎的患者中，71%符合彌漫性血管內凝血的診斷標準[5]。肺間質和肺泡內皮細胞炎癥可導致微血栓形成及全身性血栓形成包括深靜脈血栓形成、肺栓塞和動脈血栓（如肢體缺血、缺血性腦卒中、心肌梗死），更有甚者可發生病毒性膿毒癥。宿主對感染反應失調引起危及生命的器官功能障礙，進一步引起多器官功能衰竭。
令人擔憂的是新冠病毒在與人類的對抗中不斷演變。2021年11月24日，南非首次向世界衛生組織報告了新冠病毒的新變種B.1.1.529（Omicron，奧密克戎）。11月26日，世界衛生組織將奧密克戎確定為值得關注的變異株。奧密克戎變異株不是單一菌株，而是演變成三個譜系：BA.1（B.1.1.529.1）、BA.2（B.1.1.529.2）和BA.3（B.1.1.529.3）。BA.1是世界范圍內流行的菌株；BA.2在丹麥、尼泊爾和菲律賓等國家逐漸取代了BA.1；BA.3的傳播能力非常有限，病例很少[6]。
2 嚴重急性呼吸綜合征和中東呼吸綜合征患者康復期肺部后遺癥
冠狀病毒最主要的靶細胞是Ⅱ型肺泡上皮細胞，目前認為Ⅱ型肺泡上皮細胞損傷是肺纖維化發生發展的起始事件，而肺微血管結構損害也有助于肺纖維化進展。以往對病毒性肺炎的研究發現新冠肺炎后遺癥可持續存在。2002年流行的嚴重急性呼吸綜合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）與2012年的中東呼吸綜合征（Middle East respiratory syndrome，MERS）也是由冠狀病毒引起。SARS患者在出院后3個月、6個月甚至2年后，仍有過半數患者肺一氧化碳彌散量（diffusion capacity for carbon monoxide of lung，DLCO）低于預測值的80%，表明存在肺彌散功能下降。一部分患者胸部CT遺留間質增厚、磨玻璃陰影等肺纖維化樣改變[7-9]。中國香港的一項前瞻性隊列研究評估了55例SARS患者自感染后3個月到24個月的肺功能和一般健康狀況，結果發現，平均6分鐘步行距離從3個月時的439 m增加到6個月時的460 m，差異有統計學意義，此后趨于穩定，但仍低于正常人群，24個月時仍有超過半數患者存在肺彌散功能障礙[8]。MERS患者在出院1年后仍有超過三分之一的患者DLCO小于80%，大部分患者胸部CT遺留異常表現，且重癥肺炎患者肺功能損害更嚴重，以受累肺段數為依據進行的CT后遺癥評分也更高[10]。此外，大部分流感病毒肺炎患者在出院3個月后，胸部CT磨玻璃陰影仍然存在，肺彌散功能也輕度下降[11]。可以看到，病毒性肺炎，特別是冠狀病毒肺炎后肺部損傷可能會持續存在，病愈后臨床隨訪與康復不容忽視。
3 新冠肺炎患者康復期肺部后遺癥
3.1 臨床癥狀
美國疾控中心報道9%患者在出院后2個月內因新冠肺炎后遺癥等原因而再次入院[12]。一項病例報告對3例重癥新冠肺炎患者進行8周至4個月的動態觀察，影像學觀察到肺容積減小及可疑彌漫性肺纖維化實變，肺組織活檢觀察到廣泛的肺梗死及類似非特異性間質性肺炎的表現，包括輕度慢性間質炎癥伴肺泡間隔增厚、細支氣管擴張等[13]。
康復期新冠肺炎患者普遍存在從呼吸困難到呼吸機依賴等一系列肺部后遺癥。一項來自美國38家醫院的觀察性隊列研究利用病歷摘要和電話調查評估了1250例患者出院2個月的預后情況，隨訪期間15.1%需要再次入院。在這項研究中完成電話調查的488例患者中，32.6%持續存在癥狀，18.9%出現新癥狀或癥狀惡化。上樓時呼吸困難是最常見的癥狀，其他癥狀包括咳嗽和味覺或嗅覺持續喪失[14]。另一項來自英國的多中心前瞻性隊列研究隨訪了830例患者在出院6個月時的表現，僅不到30%的患者完全康復，近20%的患者出現新發癥狀或經歷了與健康相關的職業變動[15]。最近一項包括63篇論文、近26萬例新冠肺炎患者隨訪資料的薈萃分析發現，出院3個月到1年后最常見的癥狀均是疲勞、呼吸困難以及睡眠障礙[16]。此外，6.6%和6.9%患者在60天隨訪中存在因持續低氧血癥而需要吸氧，以及在睡眠時使用持續氣道正壓或其他呼吸支持治療[14]。西班牙一項全國性列研究報告在新冠肺炎住院期間進行了氣管切開的1800例患者中，僅52%患者在1個月后成功脫離機械通氣[17]。
3.2 肺功能改變
來自單中心的隊列研究表明肺彌散功能障礙是康復期新冠肺炎患者最常見的肺功能損傷。一項對110例新冠肺炎患者的研究發現，出院時幾乎一半患者存在肺彌散功能下降，但在對肺泡容積矯正后，DLCO仍處于正常范圍，提示肺彌散功能的下降主要是由于肺泡表面積減少所引起[18]。此后通過數據擬合發現，單獨肺泡單位的損失不足于引起如此程度的DLCO降低，認為肺間質和肺小血管異常也是引起肺彌散功能下降的重要原因[19]。出院1～3個月后，超半數患者DLCO低于預測值80%，表明存在肺彌散功能下降，約四分之一存在阻塞性或限制性通氣功能障礙[20-22]。意大利一項前瞻性研究中，238例患者在出院4個月后，分別有113例（51.6%）和34例（15.5%）DLCO低于預測值80%和60%[23]。我國學者對1733例出院患者進行6個月隨訪，共349例患者完成肺功能測試，其中114例（32.6%）患者存在肺彌散功能障礙，56例（16%）患者肺總量下降，僅22例（6.3%）患者存在阻塞性通氣功能障礙[24]；此后，在出院12個月時對244例患者再次隨訪，發現存在通氣功能障礙的患者比例下降，但肺彌散功能未得到改善[25]。新冠肺炎患者康復期較大可能存在肺彌散功能障礙，大多數患者的肺通氣功能可以恢復正常。
3.3 胸部CT改變
一項對90例新冠肺炎患者的CT研究顯示，94%患者在出院時（癥狀出現后的中位時間為24天）CT上有殘余改變，磨玻璃樣陰影是最常見的表現[26]。在出院后大部分患者胸部影像學持續異常：12周時83%患者有磨玻璃陰影，65%有網狀陰影，僅12%患者無影像學異常[22]；3個月和6個月隨訪時，大部分患者胸部CT掃描顯示雙側肺外帶受累，最常見的CT表現為磨玻璃影和肺實變影[27]。武漢金銀潭醫院對353例患者在出院6個月時進行高分辨率胸部CT檢查，50%存在至少1種影像學異常，以磨玻璃影及纖維條索影最常見[24]。對影像學異常的患者在1年后再次隨訪，共118例完成了檢查，結果發現異常的肺部影像學逐漸恢復，CT異常比例下降，磨玻璃影逐漸消退，但超過四分之三的重癥患者的磨玻璃陰影仍未完全吸收，存在的磨玻璃陰影和不規則條索影與肺彌散功能障礙呈正相關[25]。Caruso等[28]通過與基線胸部CT比較，評估了患者在出院6個月時的肺損傷，118例患者中僅33例（28%）患者正常，大部分存在網狀和蜂窩狀纖維化樣改變，磨玻璃陰影仍很常見；基線肺損傷評分（>14）是預測胸部CT隨訪時纖維化樣改變的可靠指征。新冠肺炎患者康復期胸部影像學普遍存在異常表現，磨玻璃樣陰影等肺纖維化樣改變最常見。
3.4 奧密克戎變異株相關肺部后遺癥
相較流行初期，感染奧密克戎變異株的患者發熱、咳嗽少見，頭痛、疲勞以及流涕、噴嚏、咽喉痛等上呼吸道癥狀更加常見[6]。奧密克戎變異株倍增時間短，傳播速度快，在支氣管中的復制能力強，在人肺組織中的復制能力非常弱。這可能是奧密克戎變異株傳染性強，致病性相對較弱，感染奧密克戎變異株的患者發展為重癥以及死亡風險降低的原因[6, 29-30]。目前尚缺乏針對感染新冠病毒變異株患者的康復期臨床資料，筆者認為奧密克戎變異株相對“溫和”，感染者預后會更好，遺留肺部后遺癥的風險以及嚴重程度均不及流行初期。不過在討論奧密克戎變異株肺炎相關問題時，群體疫苗接種與先前感染是不可忽視的因素，先前感染在預防奧密克戎變異株感染的保護作用仍很可觀[31]，疫苗接種也提高了群體的免疫水平，人們可能低估了奧密克戎變異株的致病性。新冠病毒變異株感染后康復情況仍有待于未來的研究證實。
4 新冠患者肺部后遺癥的危險因素
4.1 年齡
新冠肺炎患者年齡每增加10歲，6個月隨訪時肺彌散功能受損的風險增加27%，疲勞或肌肉乏力風險增加17%[24]。另有報道在6個月隨訪時，35%患者胸部CT存在纖維化樣改變，年齡（>50歲）是獨立危險因素[32]。兒童和青少年在感染新冠后的病情較成人輕，出院1個月后，鼻拭子均陰性表明病毒完全清除；出院5周時包括肺超聲學檢查及各種實驗室檢查均恢復正常；出院4個月，未發現與新冠肺炎相關的后遺癥[33]。年齡大遺留肺部后遺癥風險大，兒童和青少年患新冠肺炎后肺損傷完全恢復。
4.2 性別
女性是流行病康復期存在后遺癥的危險因素。女性SARS幸存者更易出現情緒障礙，壓力、焦慮及抑郁評分均較男性高[34]。有研究對538例新冠肺炎患者在出院3個月時進行隨訪，發現身體機能衰退、疲勞、勞力性呼吸困難及脫發，在女性比男性更常見[35]。對6個月時的隨訪結果進行多元回歸分析后顯示，與男性相比，女性肺彌散功能障礙的比值比（odds ratio，OR）為2.22（95%可信區間1.24～3.98），焦慮或抑郁的OR為1.80（1.39～2.34），疲勞或肌肉乏力的OR為1.33（1.05～1.67）[24]。最近認識到新冠肺炎具有性別差異，即女性新冠肺炎在急性期的病情較男性輕，但女性卻更易存在新冠肺炎相關后遺癥，尤其是癥狀。ACE2、TMPRSS2和二肽基肽酶-4的表達也存在性別差異，且女性與男性有著不同的抗炎與促炎免疫反應、不同程度的腎上腺應對應激源產生的保護反應、對癥狀的不同感知發及報告意愿等，這些都是可能的解釋[36]。
4.3 肥胖和基礎性疾病
肥胖與糖尿病等基礎疾病是新冠肺炎患者遺留后遺癥的危險因素。對2839例住院但未入住ICU的新冠肺炎幸存者進行8個月隨訪，與正常體重指數（body mass index，BMI）的患者相比，中、重度肥胖患者（BMI≥35 kg/m2）再住院風險分別高28%和30%，需要進行健康檢查的意愿分別高25%和39%，提示中度和重度肥胖與遺留新冠肺炎后遺癥的較高風險相關[37]。
糖尿病及血糖調節受損的患者在出院6個月后，遺留CT異常表現的風險更大，且總CT評分更高[38]。雖然目前并沒有針對高血壓、心臟疾病或慢性肺部疾病人群的隨訪研究，但新冠肺炎患者在出院后再入院的幾率隨著慢性阻塞性肺疾病（OR=1.4）、心力衰竭（OR=1.6）、糖尿病（OR=1.2）和慢性腎病（OR=1.6）的存在而增加[12]。從這一角度可以窺見，合并基礎疾病多的患者在出院后因相關后遺癥尋求醫療援助的風險更高。
4.4 急性期新冠肺炎嚴重程度
重癥肺炎患者長期殘疾的風險更高。在SARS爆發期間，與普通病房患者相比，ICU的患者長期預后較差，伴有持續的放射影像學異常和更重的肺功能受損[7]。一項包括31項研究、近5萬例新冠肺炎患者的薈萃分析結果顯示，29%患者發展為ARDS，76%為雙側肺炎，20%為單側肺炎，31%有胸悶和胸痛癥狀[39]。ARDS后的肺纖維化已被廣泛認識，肺纖維化作為新冠肺炎的一個潛在長期后遺癥應受到重視。ARDS恢復1年后，高達80%患者肺彌散功能仍然異常，20%患者存在阻塞性和限制性通氣功能障礙[40]。機械通氣可引起牽張性肺損傷和肺泡損傷，誘導氧化應激，增加細胞因子產生，促進上皮-間充質轉化及肺纖維蛋白沉積。與無膿毒癥患者相比，膿毒癥幸存者的2年死亡風險、新發身體殘疾和新發認知障礙、復發感染易感性均增加，且健康狀況進一步惡化。重癥新冠肺炎幸存者可能會出現類似后遺癥[41]。
研究顯示，在調整年齡、性別及BMI等混雜因素后，重/危重癥新冠肺炎是出院后4個月肺彌散功能下降最重要的獨立危險因素，重/危重癥新冠肺炎患者的DLCO預計值下降20.9%，而輕中度患者的DLCO在正常范圍。重癥/危重癥新冠肺炎患者的放射學異常也明顯比輕/中度患者更普遍，包括馬賽克衰減（66%比13%）和網格狀陰影（59%比13%）等[42]。出院6個月后，22%輕癥患者、29%中度患者以及56%重癥患者存在肺彌散功能障礙，差異有統計學意義。6個月隨訪時發現，急性期肺放射影像學上的實變影幾乎完全吸收，遺留有磨玻璃影及不規則條索影，重癥患者CT評分顯著高于輕、中度患者[24]。與中度疾病患者相比，重癥/危重癥患者的肺部后遺癥不僅更嚴重，且康復較慢；出院12周后，重癥患者胸部CT累積纖維化樣征象吸收率顯著低于普通型組；而且，4周時普通型患者組恢復速度更快，而重癥患者的恢復遲于12周[43]。重型新冠肺炎患者肺部后遺癥更普遍也更嚴重，并且恢復更慢。
5 新冠患者肺部后遺癥的康復
盡管存在持續的肺功能損害，但一項長達15年的前瞻性隊列研究表明，SARS引起的肺間質性改變并不會隨著時間而進展[44]。Zhang等[43]通過連續CT掃描評估肺部損傷的連續變化，發現36.5%患者在出院12周后肺部損傷完全吸收，4周時所有患者伴有實變的磨玻璃陰影明顯減少，之后保持較低水平；同時，大多數纖維化樣改變呈顯著減少趨勢，此后保持穩定，并沒有進行性肺纖維化趨勢。Sonnweber等[45]完成了一項前瞻、多中心、觀察性研究，系統評估了145例患者在確診新冠肺炎后60天和100天時的心肺損害情況，結果發現患者在3個月后，包括呼吸困難等癥狀及肺彌散功能都隨著時間延長而得到顯著改善，胸部CT也無明顯肺纖維化征象；更長時間的隨訪結果也發現肺纖維化進展的可能性很小。一項研究發現，54.6%的患者在隨訪6個月時胸部CT仍有異常，網狀影和磨玻璃影是隨訪CT最常見表現；1年后CT殘留異常人數減少，程度也減輕，后續CT掃描未顯示任何肺纖維化進展的表現[38]。我國一項系列前瞻性研究觀察了新冠患者在出院后1年內的呼吸系統結局，影像學異常患者的百分比從3個月時的78%下降到9個月時的27%，并在12個月時保持不變；僅有4例患者在出院1年后仍有呼吸困難，但肺功能均恢復良好，6分鐘步行距離均達到正常水平[46]。Han等[47]也觀察到，雖然1/3以上重癥新冠肺炎患者在6個月隨訪時仍存在肺纖維化樣改變，且這些改變在1年后仍持續存在（小部分患者有少許吸收），但這些改變均穩定，無進行性發展的跡象。
英國胸科學會發布指南以指導對出院后新冠肺炎患者進行規范化管理，推薦所有患者在12周時進行臨床評估和胸片檢查，并結合肺功能檢查、6分鐘步行試驗和痰涂片，并根據這些檢查結果可進一步選擇進行HRCT、CT肺血管造影或超聲心動圖等檢查；同時，還推薦對患者進行生活質量評估；對重癥患者的初次隨訪建議在4～6周[48]。
有研究報道6個月隨訪時肺彌散功能障礙和放射學異常與新冠肺炎患者在住院期間使用類固醇無關[24]。此外，英國一項研究發現新冠肺炎患者在出院6周后出現機化性肺炎，使用糖皮質激素進行治療后，癥狀和影像學改變均有明顯改善[49]。對于新冠肺炎后進行性肺纖維化的患者，肺移植可能是唯一選擇。不過對于大部分患者，早期有氧運動、肢體力量訓練及健康教育可有效提高生活質量[50]。
6 小結與展望
新冠肺炎后肺部后遺癥普遍存在。最常見的持續癥狀是疲勞和呼吸困難，彌散功能障礙是最常見肺功能損傷，CT影像學最常見表現是磨玻璃樣陰影及穩定的纖維化改變。年齡大、女性、肥胖、基礎合并癥多及重癥患者出現肺部后遺癥的風險更大且恢復慢。康復期新冠肺炎患者的肺纖維化樣改變多穩定存在，很少進展，且患者的心肺功能隨著時間逐步改善，CT異常表現逐步吸收并趨于穩定。奧密克戎變異株感染癥狀較輕，新冠病毒變異株肺炎后肺部后遺癥有待于將來的隨訪研究。
應當指出的是，本文雖然介紹了新冠肺炎患者肺部后遺癥的發生與變化，但并沒有涉及肺外后遺癥；同時，資料主要來自成年患者，而未包括孕婦等特殊人群。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。