引用本文： 錢微微, 何成同, 蔣臻, 許樹云. 有毒氣體導致急性肺損傷的作用機制研究進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2024, 23(5): 370-374. doi: 10.7507/1671-6205.202309024 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國呼吸與危重監護雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
1 概述
1.1 有毒氣體導致急性肺損傷的發生
急性肺損傷（acute lung injury，ALI）是由于人體肺組織結構發生特征性病理改變而引起的臨床綜合征，是全身炎癥反應在肺部的綜合體現，主要表現為肺微血管通透性增高、肺泡滲出液中蛋白質水平升高、透明膜和肺水腫形成，并伴有間質纖維化。即使機械通氣和皮質類固醇給藥已經使ALI治療有了明顯提升，ALI病死率仍接近33%，被認為是引起臨床病死率最高的嚴重肺疾病[1-3]。研究認為ALI致病因素多種多樣，包括病毒、細菌等感染性因素，以及藥物中毒、有毒有害氣體吸入等非感染因素[4-5]。因此，正確診斷致病因素，早期識別ALI并進行積極有效治療，是避免疾病進展，提高患者生存率的重要前提。伴隨全球現代化進程，有毒氣體在ALI發生中的影響逐漸增加，因此正確認識有毒氣體，明晰其致病機制對于ALI的防治不可或缺。有毒氣體是常溫常壓下呈氣態或極易揮發的有毒化學物，包括但不限于工業有毒氣體，揮發性有機物、揮發性放射物等，是除職業場景外在日常生活中也較為常見的非感染因素，嚴重威脅人體健康和環境安全[6]。根據對人體的傷害原理，有毒氣體主要分為刺激性氣體和窒息性氣體兩類。刺激性氣體是指其本身的理化特性使其對人體黏膜、上皮細胞等具有直接刺激作用的氣態物質，往往會引起氣道和肺部的腐蝕，包括硫酸、鹽酸等酸類，二氧化硫、二氧化氮等酸酐，氯化氫、溴化氫等氫化物，以及甲醛等多類物質；窒息性氣體包括單純性窒息性氣體和血液型窒息氣體，前者如氮氣和二氧化碳，此類氣體因對氧氣產生排斥作用而降低氧濃度導致機體缺氧，而血液型窒息氣體如一氧化碳、氰化氫，多因與機體發生化學反應導致氧運送和組織攝氧功能障礙而缺氧[7-9]。
1.2 有毒氣體導致肺組織損傷
ALI的病理學特征主要為上皮細胞損傷、炎細胞浸潤和滲透性肺水腫形成。急性窒息性氣體中毒所致ALI主要是缺氧引發的細胞膜通透性改變、肺水腫等病理學改變，部分大鼠在實驗中甚至會出現肺纖維化[9]。急性高濃度刺激性氣體暴露往往會引起支氣管黏膜充血、水腫甚至壞死，肺泡上皮細胞損傷、肺毛細血管通透性增加、透明膜形成，進而出現肺間質或肺泡性肺水腫、急性呼吸窘迫綜合征，甚至進展為多器官功能衰竭[10]。具體來看，氮氧化物會溶解于肺泡表面形成硝酸或亞硝酸，刺激肺泡上皮細胞與肺毛細血管細胞使其通透性增加，并損傷肺泡表面活性物質，使肺泡萎縮，降低肺泡壓，出現氣體交換功能障礙和肺水腫[11]，在影像學上會顯示出肺部紋理粗亂和云絮狀陰影的狀態[12]；氯氣和硝酸等刺激性氣體出現小氣道功能障礙[7]；甲烷本身無毒，但短時間高濃度甲烷吸入也會出現急性肺臟損害[13]，主要體現在氧濃度降低而引起的窒息性損傷。同時，動物實驗表明高溫氣體會導致豚鼠的肺組織病理結構呈現明顯的急性炎癥性改變，出現單純性高碳酸血癥合并重度呼吸性酸中毒[14]，溴氣（Br2）暴露后體內新產生的血紅素會誘發氣道和遠端肺上皮損傷而引起ALI[15]，而地塞米松對全氟異丁烯誘導ALI保護作用的研究則發現其具體的病理表現為肺泡通透性增加，炎性反應發生和出現肺水腫[16]。
2 有毒氣體導致ALI的主要特點
2.1 損傷部位和損傷程度與有毒氣體的粒子直徑和溶解度相關
氣體粒子的直徑會直接關系到呼吸道的受損部位，直徑小于2.5 μm的顆粒可以直接到達肺泡，損傷肺部，也會通過氣體交換進入血液而引起廣泛的全身中毒反應[12]。此外，氣體溶解度也會影響其對機體損傷的程度，溶解度不同導致影響部位不同，比如氨氣具有高度水溶性更容易對上呼吸道產生作用，光氣水溶性相對較低則更容易對下呼吸道產生作用，氯氣水溶性中等則對上下呼吸道都會產生作用[17]。而溶解度越高滲入速度越快，機體吸收后的傷害就快。濃度×暴露時間也是有毒氣體影響ALI嚴重程度的因素[18]，Vaish等[19]認為光氣低濃度長期暴露可能比高濃度急性暴露的水腫程度更為嚴重。
2.2 有毒氣體所致ALI臨床表現具有多樣性
目前研究往往聚焦于某種有毒氣體對肺組織的損傷作用，很少探討某一類型氣體之間的共性和特性。比如鳀魚腐敗氣體中毒患者易出現肺部損傷[20]；吸入溴氣會使肺蛋白氧化、出現肺部炎癥、改變抵抗力和肺干濕重比[15]；長期臭氧暴露也會導致肺泡上皮細胞和肺泡的進行性和不可逆性損傷，從而誘發或加重急性呼吸窘迫綜合征[21]。氮氧化物在日常生活中較為多見，作為刺激性氣體，多來源于煤和化石燃料的燃燒、機動車等移動污染源以及玻璃陶瓷等固定污染源，對人具有潛在影響，而工業上突發性的中毒事故，也會造成接觸者急性化學性肺損傷，出現呼吸障礙、咳痰、淺快呼吸等癥狀[12]。沼氣中毒多被新聞報道，高濃度沼氣可造成急性缺氧，對呼吸道黏膜有強烈刺激作用，嚴重者可發生肺水腫[22]。液化天然氣作為近年來居民的必備品，爆炸事故頻發，對居民的生命財產安全造成了巨大的威脅，其主要表現為爆炸時產生的高壓沖擊波和熱輻射形成的熱沖復合傷，之后ALI進程加速，成為患者早期死亡的重要原因之一[11，23]。此外，某些化工產業常見副產品也會導致職業中毒，如全氟異丁烯，即使少量吸入也可誘發ALI，臨床表現主要為發熱、咳嗽、低氧血癥、呼吸困難等[15]。
2.3 有毒氣體導致ALI呈現劑量相關性
有毒氣體對肺的損傷作用多要考慮其劑量問題。美國國家職業安全與健康研究所認為，氯氣濃度大于10 ppm對健康或生命有危害，而40～60 ppm多會發生急性肺水腫[16]。Clayton等[24]發現吸入50 ppm、250 ppm、500 ppm和1 000 ppm一氧化碳（CO）是安全的，它既不影響動脈氧合，也不造成器官缺氧損傷；張蕾等[25]認為吸入20 mg/L的一氧化氮（NO）可以減輕肺損傷的程度，而吸入100 mg/L的NO則使肺組織的白細胞介素（interleukin，IL）-6、環氧化酶2含量增加，加重肺損傷的程度。瀏覽文獻發現此類研究較少，我們認為關于有毒氣體對于機體ALI的重點，一方面是治療和預后的問題，另一方面則是探討不同有毒氣體對于機體損害的閾值問題，探索出有毒氣體的安全界值，有助于不同行業從根本上控制有毒氣體對機體的損害，描繪出不同有毒氣體對于肺組織損害的劑量反應關系，尋找不同濃度與不同程度肺組織損害的對應關系，有助于進行針對性治療，提高精準醫療水平。
3 有毒氣體導致ALI的機制研究進展
3.1 有毒氣體導致ALI的病理生理學機制
3.1.1 窒息性氣體導致缺氧
大部分窒息性氣體對機體產生損害是由于不同因素導致的細胞缺氧，但因腦對缺氧最為敏感，因此其首要癥狀為中樞神經系統缺氧而非ALI。總體來說窒息性氣體中毒機制大概包括：降低氧氣濃度導致單純性供氧不足；發生急性喉痙攣、延髓呼吸中樞麻痹等；發生特異性化學反應如HCN和H2S破壞細胞色素氧化酶中斷有氧呼吸呼吸鏈，CO與氧競爭血紅蛋白（haemoglobin，Hb）快速結合為碳氧血紅蛋白（COHb）[9]，氮氧化物進入機體如果形成亞硝酸鹽，會與血紅蛋白結合形成高鐵血紅蛋白[26]，影響紅細胞的攜氧能力，加重機體缺氧。
3.1.2 刺激性氣體作用復雜
刺激性氣體導致肺損傷有直接和間接兩種方式[27]。直接作用指氣體刺激或者腐蝕呼吸道咽喉黏膜會造成直接損傷，具體表現為具有腐蝕作用的氣體會直接通過吸收水分、溶解蛋白質等引起表皮細胞的溶解和壞死，或使肺泡表面活性物質受損引起凋亡，或誘發變態反應而改變機體結構[7]，或與肺泡表面活性劑的親核部分直接作用，導致細胞膜和胞內結構發生不可逆改變如光氣[28-30]。間接作用指氣體吸入后引起機體多種炎癥因子如腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-1、IL-6釋放和自身氧化應激的發生而引起的呼吸道損傷，間接損傷又包括多種作用方式，主要有以下幾類。
（1）炎癥反應：信號通路激活、炎性細胞聚集和炎性因子釋放等共同作用促進機體炎性反應的發生。氣體分子損傷肺泡后，激活如絲裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activvated ptotein kinase，MAPK）、核因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）和高遷移率族蛋白β1（high mobility group protein β1，HMGβ1）等信號通路，促使機體釋放TNF-α、IL-6等炎性因子，造成肺上皮細胞破壞，引起肺水腫等癥狀[31]。同時，炎性因子又可以成為中性粒細胞等炎性細胞募集的化學引誘劑，募集的中性粒細胞有助于髓過氧化物的產生[32]，進一步加重損傷。比如光氣誘導ALI發病的主要機制是白細胞介素和TNF-α等炎性因子的改變[33-34]，但目前研究尚未表明炎癥反應在不同刺激性氣體對ALI作用中的重要程度。
（2）活性氧和氧化應激：氧化與抗氧化是機體維持平衡的重要系統，其失衡則會導致組織細胞病理改變。活性氧（reactive oxygen species，ROS）產生和清除不平衡是氧化應激的主要原因，ROS過量便會引起細胞和組織氧化損傷，如線粒體功能障礙[35]，線粒體功能障礙又會產生過量的ROS，成為細胞和器官損傷的主要因素[16]。氣體中毒時NF-κB和MAPKS信號通路被激活，促使ROS的大量產生和炎性因子的表達，部分氣體如芥子氣也可以穿透肺表面并進入肺泡活性層，消耗谷胱甘肽等胞內抗氧化物，使線粒體結構發生改變，產生過量ROS，ROS擴散進一步引起損害[36-37]，導致以Nrf2為核心的抗氧化酶系統紊亂，多種抗氧化物酶如超過氧化物歧化酶活性喪失，引發氧化應激，導致ALI發生[7, 38]。持續的氧化應激導致ALI的發生在芥子氣對肺組織損傷的動物實驗中得到了驗證[4]。
（3）細胞自噬和凋亡：細胞自噬和凋亡本是機體的正常調控機制，若其非正常表達則會造成損害。有學者建立了瓦斯致大鼠ALI模型，認為其激活細胞自噬，調節自噬相關蛋白的表達[39]。ROS作為多種反應的前驅，會導致脂質過氧化，損傷血管內皮和肺泡上皮細胞，同時刺激肺組織產生過量NO，擴張血管形成肺水腫，也可以損傷細胞DNA，導致線粒體結構破壞，從而引起細胞凋亡和壞死[2]。而氧氣濃度過高也會導致ALI，可能是因為損傷后MFN1和MFN2的表達明顯上升，誘導半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶依賴的細胞凋亡的發生[40]。
上述的機體反應往往會溯源到基因和蛋白等分子層面，而在分子水平乃至其形成過程中在一定程度上會有共同的表現。
3.2 有毒氣體導致ALI的分子機制探究
研究發現炎癥免疫、細胞自噬、氧化應激等多種代謝途徑中均會出現差異蛋白的表達，這在利用數據非依賴采集（data independent acquisition，DIA）技術檢測瓦斯爆炸導致大鼠肺損傷的蛋白質組學改變時得到了驗證，DIA組學檢測到469個差異蛋白表達，分布于細胞內外各處，主要參與催化、運輸、信號傳導、轉錄、蛋白結合、抗氧化等分子功能，也參與IL-17、CAMP、PI3k-AKT等信號通路[41]。因此，欲了解有毒氣體對肺部造成的損傷，對其分子機制進行探究必不可少。
3.2.1 基因表達異常
有毒氣體被吸入后往往會引起某些基因的表達程度和方式有所改變，從而引起之后的連鎖反應。瓦斯爆炸后，大鼠體內共檢測出399個基因呈現顯著差異性表達，爆炸后7天會有125個基因上調，57個基因下調，它們參與了肌動蛋白結合、類固醇羥化酶活性、細胞骨架蛋白結合等多個分子功能和肌肉收縮、細胞形態變化等多種生物過程，也參與IL-17、TNF、AMPK、PPAR等信號通路，在氧化應激、細胞凋亡和能量代謝等生化代謝途徑方面發揮共同作用[42]。在高氧所致的ALI中，非編碼RNA-17家族中（miRNA-17）的miR-20b能夠降低高氧損傷肺泡上皮細胞的ROS水平，或者通過靶向MFN1和MFN2（線粒體融合蛋白）抑制線粒體途徑介導的細胞凋亡，從而減輕高氧導致的ALI[43]。吸入氣管內霧化脂多糖后有上千個基因分別出現上下調趨勢，上調的關鍵基因包括Tnf、IL-1β、Ifn-γ、Ccl2、Ccl5、Nod2、Tlr2、Lgals9，主要集中于細胞因子生成及免疫反應調控、白細胞的免疫介導及免疫調節、白細胞遷移等免疫與炎癥反應中，而在血液循環、信號傳導、神經突觸，肌肉收縮等多個方面都會出現基因下調，關鍵基因包括Cav1、Sulf1、Sox4、Tgf、Apoe、Tek[44]。空氣中的常見污染物PM2.5進入肺組織后會激活免疫系統，IL-17、IL-6、IL-23、轉化生長因子β和TNF-α升高，RORγt（孤獨核受體）甲基化水平降低，增加RORγt基因和蛋白表達，作為Th17的細胞特異性轉錄因子，使初始T細胞向Th17優勢分化，最終導致炎癥反應的發生[45]。
3.2.2 轉錄過程異常
近年來，有毒氣體對轉錄過程的影響受到了更多的關注。信號傳導與活化轉錄因子3（signal transducers and activators of transcription 3，STAT3）是一種轉錄激活蛋白，在調節細胞凋亡、氧化應激及炎癥級聯反應中的作用不可或缺，激活后，由細胞質轉入細胞核內與DNA結合，調節基因轉錄[46]，其過度活化可能破壞氧化還原平衡和血管內皮通透性，同時促進細胞凋亡。多種信號通路可以激活STAT3，IL-6通過激活JAK2/STAT3，IL-22通過激活JAK/STAT3，來啟動靶基因轉錄調節程序，但前者在內皮功能障礙中發揮作用，后者則有助于抗內皮細胞凋亡[46]。但這種信號通路在有毒氣體對于ALI的作用是否也存在尚不確定，但有研究制定了高氧所致ALI的動物模型，認為miR21-5p可以靶向調控STAT3活性來抑制炎性反應和組織細胞凋亡從而減輕肺損傷[40]。與此同時，轉錄過程的改變也成為部分氣體對肺產生保護作用的可能機制，如H2S可以通過減低NF-κB的表達水平來抗炎[47]，而NF-κB的活化會使肺肺iNOS表達增多，大量NO生成促進肺部的炎癥反應，因此NF-κB的抑制劑將可能成為臨床治療ALI的另一種選擇[48]。
可以發現，炎癥和氧化應激機制相互關聯，互為因果，在ALI的過程中共同發揮作用[49]，而多種機體反應背后也會有共同的分子層面的變化存在。然而目前尚沒有有毒氣體引起ALI的完整的機制反應鏈呈現出來，需要研究者進一步深入挖掘ALI的完整過程從而更好地了解有毒氣體的作用方式，以期得到更有效的治療。
4 總結和展望
特定氣體暴露后，肺部出現的病理改變往往是治療前的重點關注對象，但很少會有研究報告氣體暴露后引起肺損傷時肺功能的演變過程以及影像學變化過程。同時由于病例來源較少，也很少去探討暴露于不同氣體引起機體反應后，機體內出現的情況是否有所不同，比如在實驗室指標、肺功能指標、血氣分析、影像學等方面不同氣體是否具有其特殊性，當前影響組學等組學內容的興起可以無創性分析每種氣體暴露后對應的機體特征，由此可以在給有毒氣體造成肺損傷做診療時，精簡檢查項目，提高治療效率的同時降低醫療花費，減輕醫療負擔。
此外，由于其有毒氣體的特殊性，大部分研究多于動物實驗中探討肺損傷形成的機制，人體研究相對較少并且不易實現。同時也可以看到，目前所了解到的有毒氣體的致病機制很復雜，這對充分了解疾病的整個因果鏈和完整的機制反應鏈形成了阻礙。盡管田林強等[50]探討了瓦斯爆炸后幸存者10年的肺功能，認為其預后較好，不會影響遠期肺功能。但也有研究表示吸入氯氣對人體呼吸系統會有持續的影響，肺功能有所下降，但是其持續時長不定[51-52]。總體來說，有毒氣體對于人體肺部損傷的長期影響尚不明確，很少有研究對經歷過有毒氣體損害的患者進行隨訪，研究其肺功能的近遠期改變以及是否可逆。解決這一問題的關鍵是資源整合，建立大數據平臺，實現數據共享。建議醫院系統以及職業衛生防治院聯合構建大數據平臺，定期報告區域患病人群和特點，以大數據的優勢結合當前的人工智能數據模式，為構建職業乃至生活中有毒氣體的防治提供科學依據。
除此之外，雖然有毒氣體對肺臟的損害作用是明確的，但已有研究證明部分氣體可能存在一定保護效應—少量CO[53-54]、高濃度H2[55-56]、H2S等[57]可以緩解ALI而對機體有益。由此可見，很多氣體對于呼吸系統具有保護與損傷兩種相互矛盾的作用，但是如何界定其保護和損傷的氣體來源、劑量以及作用方式需要進一步探索，其具體的生物學作用也沒有得到很好的臨床驗證和研究。這一現象也應在未來的研究中加以注意，以探究其臨床適用性，確定最佳的ALI治療時機。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
1 概述
1.1 有毒氣體導致急性肺損傷的發生
急性肺損傷（acute lung injury，ALI）是由于人體肺組織結構發生特征性病理改變而引起的臨床綜合征，是全身炎癥反應在肺部的綜合體現，主要表現為肺微血管通透性增高、肺泡滲出液中蛋白質水平升高、透明膜和肺水腫形成，并伴有間質纖維化。即使機械通氣和皮質類固醇給藥已經使ALI治療有了明顯提升，ALI病死率仍接近33%，被認為是引起臨床病死率最高的嚴重肺疾病[1-3]。研究認為ALI致病因素多種多樣，包括病毒、細菌等感染性因素，以及藥物中毒、有毒有害氣體吸入等非感染因素[4-5]。因此，正確診斷致病因素，早期識別ALI并進行積極有效治療，是避免疾病進展，提高患者生存率的重要前提。伴隨全球現代化進程，有毒氣體在ALI發生中的影響逐漸增加，因此正確認識有毒氣體，明晰其致病機制對于ALI的防治不可或缺。有毒氣體是常溫常壓下呈氣態或極易揮發的有毒化學物，包括但不限于工業有毒氣體，揮發性有機物、揮發性放射物等，是除職業場景外在日常生活中也較為常見的非感染因素，嚴重威脅人體健康和環境安全[6]。根據對人體的傷害原理，有毒氣體主要分為刺激性氣體和窒息性氣體兩類。刺激性氣體是指其本身的理化特性使其對人體黏膜、上皮細胞等具有直接刺激作用的氣態物質，往往會引起氣道和肺部的腐蝕，包括硫酸、鹽酸等酸類，二氧化硫、二氧化氮等酸酐，氯化氫、溴化氫等氫化物，以及甲醛等多類物質；窒息性氣體包括單純性窒息性氣體和血液型窒息氣體，前者如氮氣和二氧化碳，此類氣體因對氧氣產生排斥作用而降低氧濃度導致機體缺氧，而血液型窒息氣體如一氧化碳、氰化氫，多因與機體發生化學反應導致氧運送和組織攝氧功能障礙而缺氧[7-9]。
1.2 有毒氣體導致肺組織損傷
ALI的病理學特征主要為上皮細胞損傷、炎細胞浸潤和滲透性肺水腫形成。急性窒息性氣體中毒所致ALI主要是缺氧引發的細胞膜通透性改變、肺水腫等病理學改變，部分大鼠在實驗中甚至會出現肺纖維化[9]。急性高濃度刺激性氣體暴露往往會引起支氣管黏膜充血、水腫甚至壞死，肺泡上皮細胞損傷、肺毛細血管通透性增加、透明膜形成，進而出現肺間質或肺泡性肺水腫、急性呼吸窘迫綜合征，甚至進展為多器官功能衰竭[10]。具體來看，氮氧化物會溶解于肺泡表面形成硝酸或亞硝酸，刺激肺泡上皮細胞與肺毛細血管細胞使其通透性增加，并損傷肺泡表面活性物質，使肺泡萎縮，降低肺泡壓，出現氣體交換功能障礙和肺水腫[11]，在影像學上會顯示出肺部紋理粗亂和云絮狀陰影的狀態[12]；氯氣和硝酸等刺激性氣體出現小氣道功能障礙[7]；甲烷本身無毒，但短時間高濃度甲烷吸入也會出現急性肺臟損害[13]，主要體現在氧濃度降低而引起的窒息性損傷。同時，動物實驗表明高溫氣體會導致豚鼠的肺組織病理結構呈現明顯的急性炎癥性改變，出現單純性高碳酸血癥合并重度呼吸性酸中毒[14]，溴氣（Br2）暴露后體內新產生的血紅素會誘發氣道和遠端肺上皮損傷而引起ALI[15]，而地塞米松對全氟異丁烯誘導ALI保護作用的研究則發現其具體的病理表現為肺泡通透性增加，炎性反應發生和出現肺水腫[16]。
2 有毒氣體導致ALI的主要特點
2.1 損傷部位和損傷程度與有毒氣體的粒子直徑和溶解度相關
氣體粒子的直徑會直接關系到呼吸道的受損部位，直徑小于2.5 μm的顆粒可以直接到達肺泡，損傷肺部，也會通過氣體交換進入血液而引起廣泛的全身中毒反應[12]。此外，氣體溶解度也會影響其對機體損傷的程度，溶解度不同導致影響部位不同，比如氨氣具有高度水溶性更容易對上呼吸道產生作用，光氣水溶性相對較低則更容易對下呼吸道產生作用，氯氣水溶性中等則對上下呼吸道都會產生作用[17]。而溶解度越高滲入速度越快，機體吸收后的傷害就快。濃度×暴露時間也是有毒氣體影響ALI嚴重程度的因素[18]，Vaish等[19]認為光氣低濃度長期暴露可能比高濃度急性暴露的水腫程度更為嚴重。
2.2 有毒氣體所致ALI臨床表現具有多樣性
目前研究往往聚焦于某種有毒氣體對肺組織的損傷作用，很少探討某一類型氣體之間的共性和特性。比如鳀魚腐敗氣體中毒患者易出現肺部損傷[20]；吸入溴氣會使肺蛋白氧化、出現肺部炎癥、改變抵抗力和肺干濕重比[15]；長期臭氧暴露也會導致肺泡上皮細胞和肺泡的進行性和不可逆性損傷，從而誘發或加重急性呼吸窘迫綜合征[21]。氮氧化物在日常生活中較為多見，作為刺激性氣體，多來源于煤和化石燃料的燃燒、機動車等移動污染源以及玻璃陶瓷等固定污染源，對人具有潛在影響，而工業上突發性的中毒事故，也會造成接觸者急性化學性肺損傷，出現呼吸障礙、咳痰、淺快呼吸等癥狀[12]。沼氣中毒多被新聞報道，高濃度沼氣可造成急性缺氧，對呼吸道黏膜有強烈刺激作用，嚴重者可發生肺水腫[22]。液化天然氣作為近年來居民的必備品，爆炸事故頻發，對居民的生命財產安全造成了巨大的威脅，其主要表現為爆炸時產生的高壓沖擊波和熱輻射形成的熱沖復合傷，之后ALI進程加速，成為患者早期死亡的重要原因之一[11，23]。此外，某些化工產業常見副產品也會導致職業中毒，如全氟異丁烯，即使少量吸入也可誘發ALI，臨床表現主要為發熱、咳嗽、低氧血癥、呼吸困難等[15]。
2.3 有毒氣體導致ALI呈現劑量相關性
有毒氣體對肺的損傷作用多要考慮其劑量問題。美國國家職業安全與健康研究所認為，氯氣濃度大于10 ppm對健康或生命有危害，而40～60 ppm多會發生急性肺水腫[16]。Clayton等[24]發現吸入50 ppm、250 ppm、500 ppm和1 000 ppm一氧化碳（CO）是安全的，它既不影響動脈氧合，也不造成器官缺氧損傷；張蕾等[25]認為吸入20 mg/L的一氧化氮（NO）可以減輕肺損傷的程度，而吸入100 mg/L的NO則使肺組織的白細胞介素（interleukin，IL）-6、環氧化酶2含量增加，加重肺損傷的程度。瀏覽文獻發現此類研究較少，我們認為關于有毒氣體對于機體ALI的重點，一方面是治療和預后的問題，另一方面則是探討不同有毒氣體對于機體損害的閾值問題，探索出有毒氣體的安全界值，有助于不同行業從根本上控制有毒氣體對機體的損害，描繪出不同有毒氣體對于肺組織損害的劑量反應關系，尋找不同濃度與不同程度肺組織損害的對應關系，有助于進行針對性治療，提高精準醫療水平。
3 有毒氣體導致ALI的機制研究進展
3.1 有毒氣體導致ALI的病理生理學機制
3.1.1 窒息性氣體導致缺氧
大部分窒息性氣體對機體產生損害是由于不同因素導致的細胞缺氧，但因腦對缺氧最為敏感，因此其首要癥狀為中樞神經系統缺氧而非ALI。總體來說窒息性氣體中毒機制大概包括：降低氧氣濃度導致單純性供氧不足；發生急性喉痙攣、延髓呼吸中樞麻痹等；發生特異性化學反應如HCN和H2S破壞細胞色素氧化酶中斷有氧呼吸呼吸鏈，CO與氧競爭血紅蛋白（haemoglobin，Hb）快速結合為碳氧血紅蛋白（COHb）[9]，氮氧化物進入機體如果形成亞硝酸鹽，會與血紅蛋白結合形成高鐵血紅蛋白[26]，影響紅細胞的攜氧能力，加重機體缺氧。
3.1.2 刺激性氣體作用復雜
刺激性氣體導致肺損傷有直接和間接兩種方式[27]。直接作用指氣體刺激或者腐蝕呼吸道咽喉黏膜會造成直接損傷，具體表現為具有腐蝕作用的氣體會直接通過吸收水分、溶解蛋白質等引起表皮細胞的溶解和壞死，或使肺泡表面活性物質受損引起凋亡，或誘發變態反應而改變機體結構[7]，或與肺泡表面活性劑的親核部分直接作用，導致細胞膜和胞內結構發生不可逆改變如光氣[28-30]。間接作用指氣體吸入后引起機體多種炎癥因子如腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-1、IL-6釋放和自身氧化應激的發生而引起的呼吸道損傷，間接損傷又包括多種作用方式，主要有以下幾類。
（1）炎癥反應：信號通路激活、炎性細胞聚集和炎性因子釋放等共同作用促進機體炎性反應的發生。氣體分子損傷肺泡后，激活如絲裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activvated ptotein kinase，MAPK）、核因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）和高遷移率族蛋白β1（high mobility group protein β1，HMGβ1）等信號通路，促使機體釋放TNF-α、IL-6等炎性因子，造成肺上皮細胞破壞，引起肺水腫等癥狀[31]。同時，炎性因子又可以成為中性粒細胞等炎性細胞募集的化學引誘劑，募集的中性粒細胞有助于髓過氧化物的產生[32]，進一步加重損傷。比如光氣誘導ALI發病的主要機制是白細胞介素和TNF-α等炎性因子的改變[33-34]，但目前研究尚未表明炎癥反應在不同刺激性氣體對ALI作用中的重要程度。
（2）活性氧和氧化應激：氧化與抗氧化是機體維持平衡的重要系統，其失衡則會導致組織細胞病理改變。活性氧（reactive oxygen species，ROS）產生和清除不平衡是氧化應激的主要原因，ROS過量便會引起細胞和組織氧化損傷，如線粒體功能障礙[35]，線粒體功能障礙又會產生過量的ROS，成為細胞和器官損傷的主要因素[16]。氣體中毒時NF-κB和MAPKS信號通路被激活，促使ROS的大量產生和炎性因子的表達，部分氣體如芥子氣也可以穿透肺表面并進入肺泡活性層，消耗谷胱甘肽等胞內抗氧化物，使線粒體結構發生改變，產生過量ROS，ROS擴散進一步引起損害[36-37]，導致以Nrf2為核心的抗氧化酶系統紊亂，多種抗氧化物酶如超過氧化物歧化酶活性喪失，引發氧化應激，導致ALI發生[7, 38]。持續的氧化應激導致ALI的發生在芥子氣對肺組織損傷的動物實驗中得到了驗證[4]。
（3）細胞自噬和凋亡：細胞自噬和凋亡本是機體的正常調控機制，若其非正常表達則會造成損害。有學者建立了瓦斯致大鼠ALI模型，認為其激活細胞自噬，調節自噬相關蛋白的表達[39]。ROS作為多種反應的前驅，會導致脂質過氧化，損傷血管內皮和肺泡上皮細胞，同時刺激肺組織產生過量NO，擴張血管形成肺水腫，也可以損傷細胞DNA，導致線粒體結構破壞，從而引起細胞凋亡和壞死[2]。而氧氣濃度過高也會導致ALI，可能是因為損傷后MFN1和MFN2的表達明顯上升，誘導半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶依賴的細胞凋亡的發生[40]。
上述的機體反應往往會溯源到基因和蛋白等分子層面，而在分子水平乃至其形成過程中在一定程度上會有共同的表現。
3.2 有毒氣體導致ALI的分子機制探究
研究發現炎癥免疫、細胞自噬、氧化應激等多種代謝途徑中均會出現差異蛋白的表達，這在利用數據非依賴采集（data independent acquisition，DIA）技術檢測瓦斯爆炸導致大鼠肺損傷的蛋白質組學改變時得到了驗證，DIA組學檢測到469個差異蛋白表達，分布于細胞內外各處，主要參與催化、運輸、信號傳導、轉錄、蛋白結合、抗氧化等分子功能，也參與IL-17、CAMP、PI3k-AKT等信號通路[41]。因此，欲了解有毒氣體對肺部造成的損傷，對其分子機制進行探究必不可少。
3.2.1 基因表達異常
有毒氣體被吸入后往往會引起某些基因的表達程度和方式有所改變，從而引起之后的連鎖反應。瓦斯爆炸后，大鼠體內共檢測出399個基因呈現顯著差異性表達，爆炸后7天會有125個基因上調，57個基因下調，它們參與了肌動蛋白結合、類固醇羥化酶活性、細胞骨架蛋白結合等多個分子功能和肌肉收縮、細胞形態變化等多種生物過程，也參與IL-17、TNF、AMPK、PPAR等信號通路，在氧化應激、細胞凋亡和能量代謝等生化代謝途徑方面發揮共同作用[42]。在高氧所致的ALI中，非編碼RNA-17家族中（miRNA-17）的miR-20b能夠降低高氧損傷肺泡上皮細胞的ROS水平，或者通過靶向MFN1和MFN2（線粒體融合蛋白）抑制線粒體途徑介導的細胞凋亡，從而減輕高氧導致的ALI[43]。吸入氣管內霧化脂多糖后有上千個基因分別出現上下調趨勢，上調的關鍵基因包括Tnf、IL-1β、Ifn-γ、Ccl2、Ccl5、Nod2、Tlr2、Lgals9，主要集中于細胞因子生成及免疫反應調控、白細胞的免疫介導及免疫調節、白細胞遷移等免疫與炎癥反應中，而在血液循環、信號傳導、神經突觸，肌肉收縮等多個方面都會出現基因下調，關鍵基因包括Cav1、Sulf1、Sox4、Tgf、Apoe、Tek[44]。空氣中的常見污染物PM2.5進入肺組織后會激活免疫系統，IL-17、IL-6、IL-23、轉化生長因子β和TNF-α升高，RORγt（孤獨核受體）甲基化水平降低，增加RORγt基因和蛋白表達，作為Th17的細胞特異性轉錄因子，使初始T細胞向Th17優勢分化，最終導致炎癥反應的發生[45]。
3.2.2 轉錄過程異常
近年來，有毒氣體對轉錄過程的影響受到了更多的關注。信號傳導與活化轉錄因子3（signal transducers and activators of transcription 3，STAT3）是一種轉錄激活蛋白，在調節細胞凋亡、氧化應激及炎癥級聯反應中的作用不可或缺，激活后，由細胞質轉入細胞核內與DNA結合，調節基因轉錄[46]，其過度活化可能破壞氧化還原平衡和血管內皮通透性，同時促進細胞凋亡。多種信號通路可以激活STAT3，IL-6通過激活JAK2/STAT3，IL-22通過激活JAK/STAT3，來啟動靶基因轉錄調節程序，但前者在內皮功能障礙中發揮作用，后者則有助于抗內皮細胞凋亡[46]。但這種信號通路在有毒氣體對于ALI的作用是否也存在尚不確定，但有研究制定了高氧所致ALI的動物模型，認為miR21-5p可以靶向調控STAT3活性來抑制炎性反應和組織細胞凋亡從而減輕肺損傷[40]。與此同時，轉錄過程的改變也成為部分氣體對肺產生保護作用的可能機制，如H2S可以通過減低NF-κB的表達水平來抗炎[47]，而NF-κB的活化會使肺肺iNOS表達增多，大量NO生成促進肺部的炎癥反應，因此NF-κB的抑制劑將可能成為臨床治療ALI的另一種選擇[48]。
可以發現，炎癥和氧化應激機制相互關聯，互為因果，在ALI的過程中共同發揮作用[49]，而多種機體反應背后也會有共同的分子層面的變化存在。然而目前尚沒有有毒氣體引起ALI的完整的機制反應鏈呈現出來，需要研究者進一步深入挖掘ALI的完整過程從而更好地了解有毒氣體的作用方式，以期得到更有效的治療。
4 總結和展望
特定氣體暴露后，肺部出現的病理改變往往是治療前的重點關注對象，但很少會有研究報告氣體暴露后引起肺損傷時肺功能的演變過程以及影像學變化過程。同時由于病例來源較少，也很少去探討暴露于不同氣體引起機體反應后，機體內出現的情況是否有所不同，比如在實驗室指標、肺功能指標、血氣分析、影像學等方面不同氣體是否具有其特殊性，當前影響組學等組學內容的興起可以無創性分析每種氣體暴露后對應的機體特征，由此可以在給有毒氣體造成肺損傷做診療時，精簡檢查項目，提高治療效率的同時降低醫療花費，減輕醫療負擔。
此外，由于其有毒氣體的特殊性，大部分研究多于動物實驗中探討肺損傷形成的機制，人體研究相對較少并且不易實現。同時也可以看到，目前所了解到的有毒氣體的致病機制很復雜，這對充分了解疾病的整個因果鏈和完整的機制反應鏈形成了阻礙。盡管田林強等[50]探討了瓦斯爆炸后幸存者10年的肺功能，認為其預后較好，不會影響遠期肺功能。但也有研究表示吸入氯氣對人體呼吸系統會有持續的影響，肺功能有所下降，但是其持續時長不定[51-52]。總體來說，有毒氣體對于人體肺部損傷的長期影響尚不明確，很少有研究對經歷過有毒氣體損害的患者進行隨訪，研究其肺功能的近遠期改變以及是否可逆。解決這一問題的關鍵是資源整合，建立大數據平臺，實現數據共享。建議醫院系統以及職業衛生防治院聯合構建大數據平臺，定期報告區域患病人群和特點，以大數據的優勢結合當前的人工智能數據模式，為構建職業乃至生活中有毒氣體的防治提供科學依據。
除此之外，雖然有毒氣體對肺臟的損害作用是明確的，但已有研究證明部分氣體可能存在一定保護效應—少量CO[53-54]、高濃度H2[55-56]、H2S等[57]可以緩解ALI而對機體有益。由此可見，很多氣體對于呼吸系統具有保護與損傷兩種相互矛盾的作用，但是如何界定其保護和損傷的氣體來源、劑量以及作用方式需要進一步探索，其具體的生物學作用也沒有得到很好的臨床驗證和研究。這一現象也應在未來的研究中加以注意，以探究其臨床適用性，確定最佳的ALI治療時機。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。