引用本文： 齊懷清, 郭軍. 特發性肺纖維化中呼吸道病毒的研究進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2024, 23(10): 752-755. doi: 10.7507/1671-6205.202311016 復制
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近年來，特發性肺纖維化（Idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）的全球流行率和發病率不斷增加，這引起了學者的廣泛關注。對IPF的流行病學調查顯示，世界范圍內IPF的流行率和發病率分別為0.09~1.30/
1 病毒與IPF
IPF是一種特殊形式的原因不明的慢性進行性纖維化性間質性肺疾病，其主要病理特征是過多的細胞外基質（ECM）沉積和重塑致使肺組織不可逆的進行性破壞，促進纖維瘢痕形成，最終導致器官損害和呼吸衰竭而死亡[6]。IPF的組織病理學和（或）影像學表現為間質性肺炎改變，其臨床特征是呼吸困難和肺功能的進行性惡化，并與不良預后呈正相關[7，8]。此類患者自然病程異質性顯著，大部分患者病情進展緩慢，可存活數年，其平均生存期僅為2～4年，即為穩定期。少部分患者可在病程中短期內出現肺功能急劇下降和呼吸衰竭，這種病情惡化除了可由已知原因如暴露于放療、化療藥物和霧化環境毒素后、急性左心衰、肺栓塞、肺部炎癥等原發疾病導致，還可由病毒感染所致，即被定義為IPF急性加重期（AE-IPF），其年發病率為1%～20%，是IPF患者的主要死因，其短期病死率和再次加重病死率在85%以上[8-10]。遺憾的是，迄今為止，對進行性肺纖維化唯一有效的治療方法是肺移植[6]。
早期研究中，病毒對IPF影響的研究主要集中于丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus，HCV）和腺病毒。有研究認為，HCV感染除了可以明確導致慢性肝炎外，其還與IPF具有一定的相關性：在意大利的一項研究中[11]，60例IPF患者和
2 穩定期IPF與呼吸道病毒
傳統的觀點認為，健康人的下呼吸道是一個無菌器官。然而，焦磷酸測序技術等非培養分子技術表明，健康受試者和呼吸道疾病患者的下呼吸道中不僅存在大量細菌和真菌，而且含有豐富的病毒[18-20]。關于正常呼吸道病毒組成部分的研究，有學者通過序列分析發現，按蚊病毒科與噬菌體是下呼吸道病毒組中最常見和最豐富的組成部分，并對其他真核病毒包括皰疹病毒和乳頭瘤病毒進行了更多樣化的檢測[21，22]。也有學者運用了比傳統方法（培養和血清學）具有較高靈敏度和特異性的現代病毒檢測方法—聚合酶鏈反應（PCR）和高通量核酸測序法（High-throughput nucleic acid sequencing，HTS）研究了210名患有嚴重下呼吸道感染的患者（成人和兒童）呼吸道病毒的群落組成[23]，在這些樣本中觀察到39種病毒，其中最豐富的病毒是副粘病毒（包括人呼吸道合胞病毒、人偏肺病毒），次豐富的小核糖核酸病毒（鼻病毒A、C），豐度較低的病毒包括博卡病毒、多瘤病毒、麻疹病毒和貧血病毒等。在呼吸道中，病毒的種類和數量分布較少，以真核病毒（腺病毒科，腺病毒科，皰疹病毒科，乳頭狀病毒科）、噬菌體（副病毒科、短尾病毒科、肌病毒科、微病毒科）為主[24]，這些可能會與呼吸道細菌微生物組組成、宿主發病機制和免疫反應之間相聯系[25]。
病毒感染可能是導致IPF發病的重要因素。目前，關于IPF的病因尚不清楚，長期以來，人們一直懷疑病毒在IPF的發病機制中可能發揮一定的重要作用。有兩項小型研究表明：抗病毒藥物（伐昔洛韋和更昔洛韋）可有效改善IPF患者的臨床表現[26，27]。從人體組織和動物模型中獲得越來越多的證據支持空氣傳播病毒在IPF的起始和進展中的機制作用[28]。病毒（CMV、EBV、HHV-7和HHV-8）感染中，人類皰疹病毒（HHV）與IPF有高度的關聯性[29]。有研究表明，病毒微生物基因對IPF患者支氣管肺泡灌洗液（BALF）和健康個體支氣管肺泡灌洗液（BALF）的區分具有較高的特異性，同時IPF患者中最常見的致病性病毒是微病毒、單純性病毒和水痘病毒[30]。研究發現，巨細胞病毒可通過增強激活TGF-β1的活性以及增加波形蛋白水平來促進博萊霉素模型小鼠肺部出現纖維化[31]。EB病毒（EBV）被認為與IPF的發展有關，Stewart等[32]發現，在IPF患者中，超過40%的肺組織活檢檢測出EBV的DNA含量；無獨有偶，在Monika等[33]研究中，觀察者發現IPF患者的支氣管肺泡灌洗液（BAL）中的EBV DNA含量顯著高于其他間質性肺疾病的患者。
3 AE-IPF與呼吸道病毒
病毒感染可能與AE-IPF有關。Wootton等[34]在少數（33%）AE-IPF患者的BAL中發現了病毒核酸，這些病毒包含：鼻病毒、冠狀病毒、副流感病毒，而在穩定期對照組未發現病毒，這一研究提示AE-IPF可能是由常見呼吸道病毒隱性感染引起。Ushiki等[35]在14例AE-IPF中發現了1例呼吸道合胞病毒，2例CMV。在巴西的一項研究中，10%的AE-IPF病例顯示有麻疹或CMV感染的證據[36]。最近，Weng等[37]用Path-GEN?病理芯片試劑盒研究IPF患者鼻咽拭子病毒序列發現：病毒含量最高（60.0%）的在AE-IPF組，其最主要病毒分別是人類皰疹病毒和甲型流感病毒。值得注意的是，之前的研究已經證明皰疹病毒與IPF有關[38]。在IPF惡化期可檢出較常見的呼吸道病毒病原體，包括呼吸道合胞病毒和巨細胞病毒[35]。在排除了臨床感染后，37例AE-IPF患者接受了手術肺活檢，超過1/3的患者基于免疫組化或微陣列顯示出病毒感染的證據[36]。在一些呼吸道病毒研究中，與穩定的IPF相比，雖然IPF加重的炎癥原因尚不清楚，但AE-IPF支氣管肺泡灌洗液中的阿蚊病毒科水平有所升高[34]。綜上所述，這些研究至少明確了病毒感染與AE-IPF的關系，為研究IPF急性加重的因素提供了一個新方向。但仍有研究得出不同觀點：在大多數AE-IPF中未發現病毒感染，TTV存在于極少數病例[34]，因此可推測TTV在AE-IPF中可能是一個無足輕重的觸發因素。總的來說，目前人類對AE-IPF的病毒因素有所研究，但呼吸道病毒對其具體的作用機制尚不清楚，這些研究僅強調了病毒感染的潛在作用，并不足以證明它們與AE-IPF的因果關系。目前文獻多集中研究單病毒與AE-IPF的關系，未來研究應關注病毒組學在AE-IPF方面的探索可能具有更加重大意義。
呼吸道病毒在特發性肺纖維化中的作用研究較少，該領域研究具有極大的挑戰性和研究潛力，意味著單病毒的研究對IPF發病機制、病情演進及急性加重的解釋有限，而在呼吸道病毒群落即病毒組水平的研究可能對解釋IPF的相關機制具有更充分的依據。高通量測序技術的快速發展極大促進了人類病毒組中病毒的檢出和鑒定，推動病毒組學研究探索不斷深化，對研究呼吸道病毒組在IPF發病機制、病情演進及急性加重方面具有重要意義。
病毒因素與IPF的發病機制、病情演進及急性加重之間的關系并不十分清楚，它需要更多的動物模型去研究以解釋呼吸道病毒與IPF發病的因果關系：下呼吸道病毒的檢出是IPF的原因還是結果，還是兩者兼有？其他已知導致IPF的因素是否會影響呼吸道病毒的病毒種類以及豐度？呼吸道病毒是否可以通過激活某種具體的細胞信號轉導通路導致AE-IPF？通過失活某種具體的細胞信號轉導通路而研發副作用較小的抗纖維化靶向藥物？對以上這些問題的研究，將為治療和預防AE-IPF提供新思路，未來研究應致力于闡明單病毒在IPF發病、病情演進、急性加重方面的機制以及呼吸道病毒組在IPF中的作用，為臨床探索通過抗病毒治療和延緩IPF提供理論依據，這也是我們研究病毒與IPF關系的價值所在和潛在方向，最終為國際公共衛生管理提供更多的理論指導。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
近年來，特發性肺纖維化（Idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）的全球流行率和發病率不斷增加，這引起了學者的廣泛關注。對IPF的流行病學調查顯示，世界范圍內IPF的流行率和發病率分別為0.09~1.30/
1 病毒與IPF
IPF是一種特殊形式的原因不明的慢性進行性纖維化性間質性肺疾病，其主要病理特征是過多的細胞外基質（ECM）沉積和重塑致使肺組織不可逆的進行性破壞，促進纖維瘢痕形成，最終導致器官損害和呼吸衰竭而死亡[6]。IPF的組織病理學和（或）影像學表現為間質性肺炎改變，其臨床特征是呼吸困難和肺功能的進行性惡化，并與不良預后呈正相關[7，8]。此類患者自然病程異質性顯著，大部分患者病情進展緩慢，可存活數年，其平均生存期僅為2～4年，即為穩定期。少部分患者可在病程中短期內出現肺功能急劇下降和呼吸衰竭，這種病情惡化除了可由已知原因如暴露于放療、化療藥物和霧化環境毒素后、急性左心衰、肺栓塞、肺部炎癥等原發疾病導致，還可由病毒感染所致，即被定義為IPF急性加重期（AE-IPF），其年發病率為1%～20%，是IPF患者的主要死因，其短期病死率和再次加重病死率在85%以上[8-10]。遺憾的是，迄今為止，對進行性肺纖維化唯一有效的治療方法是肺移植[6]。
早期研究中，病毒對IPF影響的研究主要集中于丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus，HCV）和腺病毒。有研究認為，HCV感染除了可以明確導致慢性肝炎外，其還與IPF具有一定的相關性：在意大利的一項研究中[11]，60例IPF患者和
2 穩定期IPF與呼吸道病毒
傳統的觀點認為，健康人的下呼吸道是一個無菌器官。然而，焦磷酸測序技術等非培養分子技術表明，健康受試者和呼吸道疾病患者的下呼吸道中不僅存在大量細菌和真菌，而且含有豐富的病毒[18-20]。關于正常呼吸道病毒組成部分的研究，有學者通過序列分析發現，按蚊病毒科與噬菌體是下呼吸道病毒組中最常見和最豐富的組成部分，并對其他真核病毒包括皰疹病毒和乳頭瘤病毒進行了更多樣化的檢測[21，22]。也有學者運用了比傳統方法（培養和血清學）具有較高靈敏度和特異性的現代病毒檢測方法—聚合酶鏈反應（PCR）和高通量核酸測序法（High-throughput nucleic acid sequencing，HTS）研究了210名患有嚴重下呼吸道感染的患者（成人和兒童）呼吸道病毒的群落組成[23]，在這些樣本中觀察到39種病毒，其中最豐富的病毒是副粘病毒（包括人呼吸道合胞病毒、人偏肺病毒），次豐富的小核糖核酸病毒（鼻病毒A、C），豐度較低的病毒包括博卡病毒、多瘤病毒、麻疹病毒和貧血病毒等。在呼吸道中，病毒的種類和數量分布較少，以真核病毒（腺病毒科，腺病毒科，皰疹病毒科，乳頭狀病毒科）、噬菌體（副病毒科、短尾病毒科、肌病毒科、微病毒科）為主[24]，這些可能會與呼吸道細菌微生物組組成、宿主發病機制和免疫反應之間相聯系[25]。
病毒感染可能是導致IPF發病的重要因素。目前，關于IPF的病因尚不清楚，長期以來，人們一直懷疑病毒在IPF的發病機制中可能發揮一定的重要作用。有兩項小型研究表明：抗病毒藥物（伐昔洛韋和更昔洛韋）可有效改善IPF患者的臨床表現[26，27]。從人體組織和動物模型中獲得越來越多的證據支持空氣傳播病毒在IPF的起始和進展中的機制作用[28]。病毒（CMV、EBV、HHV-7和HHV-8）感染中，人類皰疹病毒（HHV）與IPF有高度的關聯性[29]。有研究表明，病毒微生物基因對IPF患者支氣管肺泡灌洗液（BALF）和健康個體支氣管肺泡灌洗液（BALF）的區分具有較高的特異性，同時IPF患者中最常見的致病性病毒是微病毒、單純性病毒和水痘病毒[30]。研究發現，巨細胞病毒可通過增強激活TGF-β1的活性以及增加波形蛋白水平來促進博萊霉素模型小鼠肺部出現纖維化[31]。EB病毒（EBV）被認為與IPF的發展有關，Stewart等[32]發現，在IPF患者中，超過40%的肺組織活檢檢測出EBV的DNA含量；無獨有偶，在Monika等[33]研究中，觀察者發現IPF患者的支氣管肺泡灌洗液（BAL）中的EBV DNA含量顯著高于其他間質性肺疾病的患者。
3 AE-IPF與呼吸道病毒
病毒感染可能與AE-IPF有關。Wootton等[34]在少數（33%）AE-IPF患者的BAL中發現了病毒核酸，這些病毒包含：鼻病毒、冠狀病毒、副流感病毒，而在穩定期對照組未發現病毒，這一研究提示AE-IPF可能是由常見呼吸道病毒隱性感染引起。Ushiki等[35]在14例AE-IPF中發現了1例呼吸道合胞病毒，2例CMV。在巴西的一項研究中，10%的AE-IPF病例顯示有麻疹或CMV感染的證據[36]。最近，Weng等[37]用Path-GEN?病理芯片試劑盒研究IPF患者鼻咽拭子病毒序列發現：病毒含量最高（60.0%）的在AE-IPF組，其最主要病毒分別是人類皰疹病毒和甲型流感病毒。值得注意的是，之前的研究已經證明皰疹病毒與IPF有關[38]。在IPF惡化期可檢出較常見的呼吸道病毒病原體，包括呼吸道合胞病毒和巨細胞病毒[35]。在排除了臨床感染后，37例AE-IPF患者接受了手術肺活檢，超過1/3的患者基于免疫組化或微陣列顯示出病毒感染的證據[36]。在一些呼吸道病毒研究中，與穩定的IPF相比，雖然IPF加重的炎癥原因尚不清楚，但AE-IPF支氣管肺泡灌洗液中的阿蚊病毒科水平有所升高[34]。綜上所述，這些研究至少明確了病毒感染與AE-IPF的關系，為研究IPF急性加重的因素提供了一個新方向。但仍有研究得出不同觀點：在大多數AE-IPF中未發現病毒感染，TTV存在于極少數病例[34]，因此可推測TTV在AE-IPF中可能是一個無足輕重的觸發因素。總的來說，目前人類對AE-IPF的病毒因素有所研究，但呼吸道病毒對其具體的作用機制尚不清楚，這些研究僅強調了病毒感染的潛在作用，并不足以證明它們與AE-IPF的因果關系。目前文獻多集中研究單病毒與AE-IPF的關系，未來研究應關注病毒組學在AE-IPF方面的探索可能具有更加重大意義。
呼吸道病毒在特發性肺纖維化中的作用研究較少，該領域研究具有極大的挑戰性和研究潛力，意味著單病毒的研究對IPF發病機制、病情演進及急性加重的解釋有限，而在呼吸道病毒群落即病毒組水平的研究可能對解釋IPF的相關機制具有更充分的依據。高通量測序技術的快速發展極大促進了人類病毒組中病毒的檢出和鑒定，推動病毒組學研究探索不斷深化，對研究呼吸道病毒組在IPF發病機制、病情演進及急性加重方面具有重要意義。
病毒因素與IPF的發病機制、病情演進及急性加重之間的關系并不十分清楚，它需要更多的動物模型去研究以解釋呼吸道病毒與IPF發病的因果關系：下呼吸道病毒的檢出是IPF的原因還是結果，還是兩者兼有？其他已知導致IPF的因素是否會影響呼吸道病毒的病毒種類以及豐度？呼吸道病毒是否可以通過激活某種具體的細胞信號轉導通路導致AE-IPF？通過失活某種具體的細胞信號轉導通路而研發副作用較小的抗纖維化靶向藥物？對以上這些問題的研究，將為治療和預防AE-IPF提供新思路，未來研究應致力于闡明單病毒在IPF發病、病情演進、急性加重方面的機制以及呼吸道病毒組在IPF中的作用，為臨床探索通過抗病毒治療和延緩IPF提供理論依據，這也是我們研究病毒與IPF關系的價值所在和潛在方向，最終為國際公共衛生管理提供更多的理論指導。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。