引用本文： 冉靜, 黃輝萍, 陳瓊華, 楊宏毅, 邱娜璇, 陳達紅. 阿托西班治療先兆早產的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2014, 14(1): 85-93. doi: 10.7507/1672-2531.20140015 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國循證醫學雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
世界衛生組織將早產定義為妊娠37周前生產。全世界每年出生的新生兒中有5%～11%是早產兒。美國的早產發生率約12%～13%，其他發達國家約5%～9%，近十多年來早產發生率呈上升趨勢[1]。早產是導致新生兒發病和圍產期死亡的首要原因，除先天畸形外，有60%～80%的嬰兒死亡與早產有關[2]。早產兒身體各器官存在不同程度發育不全，是導致圍生兒死亡的主要原因。因此，防止早產是降低圍生兒死亡率的重要環節。
目前臨床較常用于治療先兆早產的藥物分為以硫酸鎂和硝苯地平為代表的鈣離子拮抗劑和以鹽酸利托君、特布他林和沙丁胺醇為代表的β2腎上腺受體激動劑兩類。阿托西班作為一種新型縮宮素受體拮抗劑，具有高度子宮特異性，能有效抑制子宮收縮，用于自發性早產的治療，不良反應少[3, 4]。為了探討阿托西班在早產治療中的臨床價值與安全性，我們采用系統評價方法評價阿托西班與鈣離子拮抗劑或β2腎上腺受體激動劑比較治療先兆早產的療效與安全性，以期為臨床應用提供更可靠的循證醫學證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究設計
隨機對照試驗（RCT），不限文種。
1.1.2 研究對象
①先兆早產診斷需符合孕周為20～34周，出現規律性子宮收縮，至少4次/30 min，每次宮縮持續時間超過30 s，并伴有宮頸進行性退縮展平或宮口擴張小于3.0 cm；②孕婦血常規及尿常規、肝腎功能、血糖、心電圖、胎心監護、B超等均無異常；③新生兒無先天畸形，孕婦無高血壓、糖尿病、甲亢等縮宮素受體拮抗劑的禁忌癥，無宮內感染及聯合用藥情況。
1.1.3 干預措施
試驗組：阿托西班；對照組1：β2腎上腺素受體激動劑；對照組2：鈣離子拮抗劑。
1.1.4 結局指標
①治療48小時和7天的總有效率；②治療48小時和7天的母體耐受性。③母體心血管副作用的發生情況；④新生兒相關指標：分娩孕周、新生兒出生時體重、新生兒窒息、新生兒呼吸窘迫綜合征、新生兒敗血癥的發生情況。
1.2 檢索策略
計算機檢索The Cochrane Library、EMbase、PubMed、CBM、CNKI、WanFang Data和VIP數據庫，納入阿托西班與鈣離子拮抗劑或β2腎上腺受體激動劑比較治療先兆早產的RCT，檢索時限均為建庫至2012年10月。同時追溯納入文獻的參考文獻。英文檢索詞包括：atosiban、 beta-adrenergic agonist、magnesium suipnate、calcium channel blocker、nifedipine、salbutamol、threatened premature labor、ritodrine hydrochloride、ritodrine、magnesium sulfate、(threatened)premature、preterm labor treatment。中文檢索詞包括：阿托西班、鹽酸利托君、芐羥麻黃堿、羥芐羥麻黃堿、硫酸特布他林、沙丁胺醇、硫酸鎂、硝苯地平、先兆早產治療。以PubMed為例，具體檢索策略見框1。
框?1 ?PubMed檢索策略
atosiban AND beta-adrenergic agonist AND calcium channel blocker premature OR preterm labor treatment randomized controlled trial OR controlled clinical trial OR randomized OR randomly #1 AND #2 AND #3
1.3 資料提取、文獻篩選與質量評價
由兩名研究員獨立按照納入與排除標準篩選文獻并交叉核對，如遇分歧討論或咨詢第三方解決。按統一的資料提取表提取以下資料：文題、作者、研究對象、研究方法、干預措施、結局測量與評價、不良反應情況報告，以及方法以學質量評價內容等。
按照Cochrone Handbook 5.1.0推薦的質量評價標準[23]進行文獻質量評價。
1.4 統計分析
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.2軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度（RR）或比值比（OR），計量資料采用均數差（MD）或標準化均數差（SMD）及其95%CI表示。首先采用χ2檢驗進行異質性檢驗，檢驗水準為α=0.10。如各研究結果間無統計學異質性（P > 0.1，I2 < 50%）時，采用固定效應模型進行Meta分析；如研究結果間存在統計學異質性（P < 0.1，I2 > 50%）而無臨床異質性時，采用隨機效應模型進行分析，并分析異質性來源。當異質性來源于低質量研究時，進行敏感性分析。如研究間異質性過大或無法判斷異質性來源時，采用描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢后獲得文獻2 013篇，經逐層篩選后初步納入13個RCT [3, 6-16]。但其中1個研究[5]未獲得全文，與作者聯系，又未得到答復，另1個研究[6]因不符合本研究的分類分析方法而被排除，故最終僅納入11個RCT，2 542例先兆早產孕婦，其中試驗組1 248例，對照組1 258例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的方法學質量評價
結果見表 2。
表2
納入研究的方法學質量評價
2.4 Meta分析結果
2.4.1 治療48小時和7天的有效率
2.4.1.1 與β2腎上腺受體激動劑比較
共納入8個研究[3, 7-13]，固定效應模型Meta分析結果顯示，阿托西班治療先兆早產的48小時和7天有效率分別為β2腎上腺受體激動劑的1.33倍和1.36倍，均顯著高于β2腎上腺受體激動劑[OR=1.33，95%CI（1.06，1.66），P=0.01；OR=1.36，95%CI（1.12，1.65），P=0.002]（圖 2、3）。
圖2
阿托西班vs. β2腎上腺素受體激動劑48小時有效率比較的Meta分析
圖3
阿托西班vs. β2腎上腺素受體激動劑7天有效率比較的Meta分析
2.4.1.2 與鈣離子拮抗劑比較
共納入3個研究[14-16]，固定效應模型Meta分析結果顯示，阿托西班治療先兆早產的48小時和7天有效率與鈣離子拮抗劑差異無統計學意義[OR=0.94，95%CI（0.55，1.60），P=0.82；OR=0.92，95%CI（0.53，1.60），P=0.77]（圖 4、5）。
圖4
阿托西班vs.鈣離子拮抗劑48小時有效率比較的Meta分析
圖5
阿托西班vs.鈣離子拮抗劑7天有效率比較的Meta分析
2.4.2 藥物耐受性
共納入5個研究[3, 7, 9, 10, 12]，固定效應模型Meta分析結果顯示，孕婦對阿托西班的48小時和7天耐受性均好于β2腎上腺素受體激動劑，且差異有統計學意義[OR=1.65，95%CI（1.32，2.06），P < 0.000 1；OR=1.65，95%CI（1.34，2.02），P < 0.000 01]（圖 6、7）。
圖6
阿托西班vs. β2腎上腺素受體激動劑48小時藥物耐受性比較的Meta分析
圖7
阿托西班vs. β2腎上腺素受體激動劑7天藥物耐受性比較的Meta分析
2.4.3 平均孕周
共納入7個研究[3, 7-10, 12]，固定效應模型Meta分析結果顯示，阿托西班與β2腎上腺素受體激動劑比較治療先兆早產后分娩時的平均孕周差異無統計學意義[MD=0.20，95%CI（-0.16，0.56），P=0.27]（圖 8）。
圖8
阿托西班vs. β2腎上腺素受體激動劑平均孕周比較的Meta分析
2.4.4 新生兒出生平均體重
共納入8個研究[3, 7-10, 12, 13]，固定效應模型Meta分析結果顯示，阿托西班與β2腎上腺素受體激動劑比較治療先兆早產后新生兒出生平均體重差異無統計學意義[MD=-13.20，95%CI（-77.84，51.44），P=0.69]（圖 9）。
圖9
阿托西班vs. β2腎上腺素受體激動劑新生兒體重比較的Meta分析
2.4.5 母體心血管副作用發生率
2.4.5.1 與β2腎上腺受體激動劑比較
共納入7個研究[3, 7, 9-13]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，與β2腎上腺素受體激動劑比較，阿托西班治療先兆早產后母體心血管副作用發生率有減少的趨勢，但差異無統計學意義[OR=0.07，95%CI（0.01，1.05），P=0.05]（圖 10）。
圖10
阿托西班vs. β2腎上腺素受體激動劑母體心血管副作用發生率比較的Meta分析
2.4.5.2 與鈣離子拮抗劑比較
共納入2個研究[14, 15]，固定效應模型Meta分析結果顯示，與鈣離子拮抗劑比較，阿托西班治療先兆早產后母體心血管副作用發生率顯著減少[OR=0.14，95%CI（0.02，0.82），P=0.03]（圖 11）。
圖11
阿托西班vs.鈣離子拮抗劑母體心血管副作用發生率比較的Meta分析
2.4.6 新生兒窒息發生率
共納入4個研究[3, 7, 9, 10]，固定效應模型Meta分析結果顯示，阿托西班與β2腎上腺受體激動劑治療先兆早產的新生兒窒息發生率差異無統計學意義[OR=2.08，95%CI（0.89，4.87），P=0.09]（圖 12）。
圖12
阿托西班vs. β2腎上腺素受體激動劑新生兒窒息發生率比較的Meta分析
2.4.7 新生兒敗血癥發生率
共納入5個研究[7, 9, 10, 12, 13]，固定效應模型Meta分析結果顯示，阿托西班與β2腎上腺受體激動劑治療先兆早產的新生兒敗血癥發生率差異無統計學意義[OR=0.78，95%CI（0.54，1.14），P=0.20]（圖 13）。
圖13
阿托西班vs. β2腎上腺素受體激動劑新生兒敗血癥發生率比較的Meta分析
2.4.8 新生兒呼吸窘迫綜合征發生率
共納入5個研究[3, 7, 9, 10, 12]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，阿托西班與β2腎上腺受體激動劑治療先兆早產的新生兒呼吸窘迫綜合征發生率差異無統計學意義[OR=1.03，95%CI（0.65，1.65），P=0.89]（圖 14）。
圖14
阿托西班vs. β2腎上腺素受體激動劑新生兒呼吸窘迫綜合征發生率比較的Meta分析
3 討論
目前國內外廣泛應用的宮縮抑制劑主要有β2腎上腺素受體激動劑和鈣離子拮抗劑。縮宮素受體拮抗劑阿托西班是一種抗利尿激素和縮宮素的混合受體拮抗劑。在目前所有的宮縮抑制劑中，阿托西班作為唯一具有子宮特異性的宮縮抑制劑，其在早產治療方面的應用愈來愈受到關注。
本系統評價結果表明，阿托西班在用藥48小時和7天的有效率和母體對藥物的耐受性均顯著的好于β2腎上腺素受體激動劑。治療先兆早產的首要任務就是抑制子宮收縮以延長孕期，從而贏得胎兒促胎肺成熟時間，提高出生存活率，同時盡可能延長妊娠，減少低體重兒的出生率。對于先兆早產治療延長48小時的妊娠尤為重要，本系統評價結果表明，阿托西班能明顯延長先兆早產孕婦的孕周，其48小時的有效率為β2腎上腺素受體激動劑組的1.33倍，7天的有效率為β2腎上腺素受體激動劑組的1.65倍，從而為患者贏得了繼續妊娠的機會。并且用藥48小時和7天后的藥物耐受性也顯著好于β2腎上腺素受體激動劑。臨床上常遇到使用β2腎上腺素受體激動劑等宮縮抑制劑后，宮縮不能被有效抑制、產程仍然進展或患者不能耐受藥物不良反應而被迫停止使用宮縮抑制劑等情況。因此，β2腎上腺素受體激動劑治療不能耐受的患者可考慮改用阿托西班治療。
雖然本系統評價結果顯示阿托西班與鈣離子拮抗劑治療早產的48小時和7天有效率無明顯差異，但其藥物耐受性情況因3個RCT未提供詳細數據，未能進行Meta分析。僅其中1個RCT [15]結果顯示，阿托西班和鈣離子拮抗劑治療先兆早產的48小時和7天藥物耐受性無顯著差異。因此兩種藥物在治療先兆早產的療效和耐受性有無差異仍需開展更多高質量大樣本RCT來證實。
在評價藥物療效的同時，還要評估其安全性。本系統評價結果發現，阿托西班對母體心血管副作用的發生率僅是β2腎上腺素受體激動劑的7%，是鈣離子拮抗劑的14%。β2腎上腺素能受體廣泛分布于許多器官和系統，可造成全身性藥物不良反應，其中最嚴重的藥物不良反應為肺水腫，截止2006年，文獻報道至少有24例孕產婦死亡與β受體激動劑有關[17]。近年來國外還報道了鹽酸利托君在治療先兆早產過程中發生其他的嚴重副作用，如橫紋肌溶解癥[18]、膿皰疹[19]、粒細胞減少性血癥[20]等。硫酸鎂的不良反應也主要涉及心血管和呼吸系統，也有肺水腫、呼吸停止的報道[4]。硝苯地平或尼卡地平用于抑制宮縮引起嚴重心血管和肺的不良反應的報道，包括呼吸困難、不明原因的肺水腫癥狀、心肌梗死、嚴重低血壓、缺氧和肝酶升高[18, 21]。因阿托西班對子宮具有高度特異性，因此較其他宮縮劑其心血管副作用發生率明顯降低，更為安全。
在治療先兆早產時，除了母體安全，還要關注新生兒結局，這是治療早產的最終目的。早產兒因各器官發育不成熟，最容易發生感染及窒息等并發癥，本系統評價比較了阿托西班和β2腎上腺素受體激動劑治療先兆早產后的分娩孕周和新生兒出生體重以及新生兒結局情況，包括新生兒出生時的窒息率、敗血癥的發生率以及呼吸窘迫綜合征的發生率，阿托西班組與β2腎上腺素受體激動劑組之間無顯著差異。這表明防止早產不僅取決于子宮收縮抑制劑的應用，了解其早產的病因和其發病危險因素同樣重要，產科醫生需要預測早產的病理過程，采取直接和有效的診斷和治療措施。在應用藥物治療的同時加強胎兒監測和做好用藥護理同樣是取得安胎成功的重要保證。
阿托西班抑制宮縮的療效明顯，可顯著延長妊娠時間，母體耐受性好，副作用少，更為安全，不僅為患者贏得了繼續妊娠的機會，而且與其他宮縮劑一樣，為改善早產兒的預后爭取到了寶貴時間。但仍需大量RCT進一步研究使用各種宮縮抑制劑后的新生兒遠期結局，如胎兒存活率和生存質量。阿托西班目前在發達國家的使用已較為廣泛，但其價格昂貴，在我國目前應用范圍較窄。但一項關于意大利阿托西班和腎上腺素治療先兆早產和母嬰結局的研究表明，僅在早產兒的治療費用上，阿托西班每年可為意大利政府節省1 300萬美元支出[21]。阿托西班因其48小時的有效率較高，且對子宮有高度特異性，副作用少，可作為治療急性早產性宮縮的一線用藥。國內有隊列研究[22]表明，對于有條件的患者，也可直接首選阿托西班抑制早產性宮縮。
雖然本系統評價從各納入文獻中提取的治療方案、藥物劑量和用藥方案相似，但對藥物療效和耐受性的簡單薈萃存在局限性，不能完全代替單個大樣本的RCT。同時，部分RCT在雙盲、分配隱藏及結果記錄等方面仍存在缺陷，如本系統評價納入的阿托西班與鈣離子拮抗劑治療先兆早產的RCT對母體及新生兒的結局未進行遠期隨訪，可能會給分析結果帶來一定偏倚。因此，我們建議開展針對不同胎齡的分層隨機對照試驗，并對母嬰結局進行長期隨訪，以獲取更全面和深入的資料，以便準確把握各種早產藥物使用的時機、指征及用藥方案。
世界衛生組織將早產定義為妊娠37周前生產。全世界每年出生的新生兒中有5%～11%是早產兒。美國的早產發生率約12%～13%，其他發達國家約5%～9%，近十多年來早產發生率呈上升趨勢[1]。早產是導致新生兒發病和圍產期死亡的首要原因，除先天畸形外，有60%～80%的嬰兒死亡與早產有關[2]。早產兒身體各器官存在不同程度發育不全，是導致圍生兒死亡的主要原因。因此，防止早產是降低圍生兒死亡率的重要環節。
目前臨床較常用于治療先兆早產的藥物分為以硫酸鎂和硝苯地平為代表的鈣離子拮抗劑和以鹽酸利托君、特布他林和沙丁胺醇為代表的β2腎上腺受體激動劑兩類。阿托西班作為一種新型縮宮素受體拮抗劑，具有高度子宮特異性，能有效抑制子宮收縮，用于自發性早產的治療，不良反應少[3, 4]。為了探討阿托西班在早產治療中的臨床價值與安全性，我們采用系統評價方法評價阿托西班與鈣離子拮抗劑或β2腎上腺受體激動劑比較治療先兆早產的療效與安全性，以期為臨床應用提供更可靠的循證醫學證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究設計
隨機對照試驗（RCT），不限文種。
1.1.2 研究對象
①先兆早產診斷需符合孕周為20～34周，出現規律性子宮收縮，至少4次/30 min，每次宮縮持續時間超過30 s，并伴有宮頸進行性退縮展平或宮口擴張小于3.0 cm；②孕婦血常規及尿常規、肝腎功能、血糖、心電圖、胎心監護、B超等均無異常；③新生兒無先天畸形，孕婦無高血壓、糖尿病、甲亢等縮宮素受體拮抗劑的禁忌癥，無宮內感染及聯合用藥情況。
1.1.3 干預措施
試驗組：阿托西班；對照組1：β2腎上腺素受體激動劑；對照組2：鈣離子拮抗劑。
1.1.4 結局指標
①治療48小時和7天的總有效率；②治療48小時和7天的母體耐受性。③母體心血管副作用的發生情況；④新生兒相關指標：分娩孕周、新生兒出生時體重、新生兒窒息、新生兒呼吸窘迫綜合征、新生兒敗血癥的發生情況。
1.2 檢索策略
計算機檢索The Cochrane Library、EMbase、PubMed、CBM、CNKI、WanFang Data和VIP數據庫，納入阿托西班與鈣離子拮抗劑或β2腎上腺受體激動劑比較治療先兆早產的RCT，檢索時限均為建庫至2012年10月。同時追溯納入文獻的參考文獻。英文檢索詞包括：atosiban、 beta-adrenergic agonist、magnesium suipnate、calcium channel blocker、nifedipine、salbutamol、threatened premature labor、ritodrine hydrochloride、ritodrine、magnesium sulfate、(threatened)premature、preterm labor treatment。中文檢索詞包括：阿托西班、鹽酸利托君、芐羥麻黃堿、羥芐羥麻黃堿、硫酸特布他林、沙丁胺醇、硫酸鎂、硝苯地平、先兆早產治療。以PubMed為例，具體檢索策略見框1。
框?1 ?PubMed檢索策略
atosiban AND beta-adrenergic agonist AND calcium channel blocker premature OR preterm labor treatment randomized controlled trial OR controlled clinical trial OR randomized OR randomly #1 AND #2 AND #3
1.3 資料提取、文獻篩選與質量評價
由兩名研究員獨立按照納入與排除標準篩選文獻并交叉核對，如遇分歧討論或咨詢第三方解決。按統一的資料提取表提取以下資料：文題、作者、研究對象、研究方法、干預措施、結局測量與評價、不良反應情況報告，以及方法以學質量評價內容等。
按照Cochrone Handbook 5.1.0推薦的質量評價標準[23]進行文獻質量評價。
1.4 統計分析
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.2軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度（RR）或比值比（OR），計量資料采用均數差（MD）或標準化均數差（SMD）及其95%CI表示。首先采用χ2檢驗進行異質性檢驗，檢驗水準為α=0.10。如各研究結果間無統計學異質性（P > 0.1，I2 < 50%）時，采用固定效應模型進行Meta分析；如研究結果間存在統計學異質性（P < 0.1，I2 > 50%）而無臨床異質性時，采用隨機效應模型進行分析，并分析異質性來源。當異質性來源于低質量研究時，進行敏感性分析。如研究間異質性過大或無法判斷異質性來源時，采用描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢后獲得文獻2 013篇，經逐層篩選后初步納入13個RCT [3, 6-16]。但其中1個研究[5]未獲得全文，與作者聯系，又未得到答復，另1個研究[6]因不符合本研究的分類分析方法而被排除，故最終僅納入11個RCT，2 542例先兆早產孕婦，其中試驗組1 248例，對照組1 258例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的方法學質量評價
結果見表 2。
表2
納入研究的方法學質量評價
2.4 Meta分析結果
2.4.1 治療48小時和7天的有效率
2.4.1.1 與β2腎上腺受體激動劑比較
共納入8個研究[3, 7-13]，固定效應模型Meta分析結果顯示，阿托西班治療先兆早產的48小時和7天有效率分別為β2腎上腺受體激動劑的1.33倍和1.36倍，均顯著高于β2腎上腺受體激動劑[OR=1.33，95%CI（1.06，1.66），P=0.01；OR=1.36，95%CI（1.12，1.65），P=0.002]（圖 2、3）。
圖2
阿托西班vs. β2腎上腺素受體激動劑48小時有效率比較的Meta分析
圖3
阿托西班vs. β2腎上腺素受體激動劑7天有效率比較的Meta分析
2.4.1.2 與鈣離子拮抗劑比較
共納入3個研究[14-16]，固定效應模型Meta分析結果顯示，阿托西班治療先兆早產的48小時和7天有效率與鈣離子拮抗劑差異無統計學意義[OR=0.94，95%CI（0.55，1.60），P=0.82；OR=0.92，95%CI（0.53，1.60），P=0.77]（圖 4、5）。
圖4
阿托西班vs.鈣離子拮抗劑48小時有效率比較的Meta分析
圖5
阿托西班vs.鈣離子拮抗劑7天有效率比較的Meta分析
2.4.2 藥物耐受性
共納入5個研究[3, 7, 9, 10, 12]，固定效應模型Meta分析結果顯示，孕婦對阿托西班的48小時和7天耐受性均好于β2腎上腺素受體激動劑，且差異有統計學意義[OR=1.65，95%CI（1.32，2.06），P < 0.000 1；OR=1.65，95%CI（1.34，2.02），P < 0.000 01]（圖 6、7）。
圖6
阿托西班vs. β2腎上腺素受體激動劑48小時藥物耐受性比較的Meta分析
圖7
阿托西班vs. β2腎上腺素受體激動劑7天藥物耐受性比較的Meta分析
2.4.3 平均孕周
共納入7個研究[3, 7-10, 12]，固定效應模型Meta分析結果顯示，阿托西班與β2腎上腺素受體激動劑比較治療先兆早產后分娩時的平均孕周差異無統計學意義[MD=0.20，95%CI（-0.16，0.56），P=0.27]（圖 8）。
圖8
阿托西班vs. β2腎上腺素受體激動劑平均孕周比較的Meta分析
2.4.4 新生兒出生平均體重
共納入8個研究[3, 7-10, 12, 13]，固定效應模型Meta分析結果顯示，阿托西班與β2腎上腺素受體激動劑比較治療先兆早產后新生兒出生平均體重差異無統計學意義[MD=-13.20，95%CI（-77.84，51.44），P=0.69]（圖 9）。
圖9
阿托西班vs. β2腎上腺素受體激動劑新生兒體重比較的Meta分析
2.4.5 母體心血管副作用發生率
2.4.5.1 與β2腎上腺受體激動劑比較
共納入7個研究[3, 7, 9-13]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，與β2腎上腺素受體激動劑比較，阿托西班治療先兆早產后母體心血管副作用發生率有減少的趨勢，但差異無統計學意義[OR=0.07，95%CI（0.01，1.05），P=0.05]（圖 10）。
圖10
阿托西班vs. β2腎上腺素受體激動劑母體心血管副作用發生率比較的Meta分析
2.4.5.2 與鈣離子拮抗劑比較
共納入2個研究[14, 15]，固定效應模型Meta分析結果顯示，與鈣離子拮抗劑比較，阿托西班治療先兆早產后母體心血管副作用發生率顯著減少[OR=0.14，95%CI（0.02，0.82），P=0.03]（圖 11）。
圖11
阿托西班vs.鈣離子拮抗劑母體心血管副作用發生率比較的Meta分析
2.4.6 新生兒窒息發生率
共納入4個研究[3, 7, 9, 10]，固定效應模型Meta分析結果顯示，阿托西班與β2腎上腺受體激動劑治療先兆早產的新生兒窒息發生率差異無統計學意義[OR=2.08，95%CI（0.89，4.87），P=0.09]（圖 12）。
圖12
阿托西班vs. β2腎上腺素受體激動劑新生兒窒息發生率比較的Meta分析
2.4.7 新生兒敗血癥發生率
共納入5個研究[7, 9, 10, 12, 13]，固定效應模型Meta分析結果顯示，阿托西班與β2腎上腺受體激動劑治療先兆早產的新生兒敗血癥發生率差異無統計學意義[OR=0.78，95%CI（0.54，1.14），P=0.20]（圖 13）。
圖13
阿托西班vs. β2腎上腺素受體激動劑新生兒敗血癥發生率比較的Meta分析
2.4.8 新生兒呼吸窘迫綜合征發生率
共納入5個研究[3, 7, 9, 10, 12]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，阿托西班與β2腎上腺受體激動劑治療先兆早產的新生兒呼吸窘迫綜合征發生率差異無統計學意義[OR=1.03，95%CI（0.65，1.65），P=0.89]（圖 14）。
圖14
阿托西班vs. β2腎上腺素受體激動劑新生兒呼吸窘迫綜合征發生率比較的Meta分析
3 討論
目前國內外廣泛應用的宮縮抑制劑主要有β2腎上腺素受體激動劑和鈣離子拮抗劑。縮宮素受體拮抗劑阿托西班是一種抗利尿激素和縮宮素的混合受體拮抗劑。在目前所有的宮縮抑制劑中，阿托西班作為唯一具有子宮特異性的宮縮抑制劑，其在早產治療方面的應用愈來愈受到關注。
本系統評價結果表明，阿托西班在用藥48小時和7天的有效率和母體對藥物的耐受性均顯著的好于β2腎上腺素受體激動劑。治療先兆早產的首要任務就是抑制子宮收縮以延長孕期，從而贏得胎兒促胎肺成熟時間，提高出生存活率，同時盡可能延長妊娠，減少低體重兒的出生率。對于先兆早產治療延長48小時的妊娠尤為重要，本系統評價結果表明，阿托西班能明顯延長先兆早產孕婦的孕周，其48小時的有效率為β2腎上腺素受體激動劑組的1.33倍，7天的有效率為β2腎上腺素受體激動劑組的1.65倍，從而為患者贏得了繼續妊娠的機會。并且用藥48小時和7天后的藥物耐受性也顯著好于β2腎上腺素受體激動劑。臨床上常遇到使用β2腎上腺素受體激動劑等宮縮抑制劑后，宮縮不能被有效抑制、產程仍然進展或患者不能耐受藥物不良反應而被迫停止使用宮縮抑制劑等情況。因此，β2腎上腺素受體激動劑治療不能耐受的患者可考慮改用阿托西班治療。
雖然本系統評價結果顯示阿托西班與鈣離子拮抗劑治療早產的48小時和7天有效率無明顯差異，但其藥物耐受性情況因3個RCT未提供詳細數據，未能進行Meta分析。僅其中1個RCT [15]結果顯示，阿托西班和鈣離子拮抗劑治療先兆早產的48小時和7天藥物耐受性無顯著差異。因此兩種藥物在治療先兆早產的療效和耐受性有無差異仍需開展更多高質量大樣本RCT來證實。
在評價藥物療效的同時，還要評估其安全性。本系統評價結果發現，阿托西班對母體心血管副作用的發生率僅是β2腎上腺素受體激動劑的7%，是鈣離子拮抗劑的14%。β2腎上腺素能受體廣泛分布于許多器官和系統，可造成全身性藥物不良反應，其中最嚴重的藥物不良反應為肺水腫，截止2006年，文獻報道至少有24例孕產婦死亡與β受體激動劑有關[17]。近年來國外還報道了鹽酸利托君在治療先兆早產過程中發生其他的嚴重副作用，如橫紋肌溶解癥[18]、膿皰疹[19]、粒細胞減少性血癥[20]等。硫酸鎂的不良反應也主要涉及心血管和呼吸系統，也有肺水腫、呼吸停止的報道[4]。硝苯地平或尼卡地平用于抑制宮縮引起嚴重心血管和肺的不良反應的報道，包括呼吸困難、不明原因的肺水腫癥狀、心肌梗死、嚴重低血壓、缺氧和肝酶升高[18, 21]。因阿托西班對子宮具有高度特異性，因此較其他宮縮劑其心血管副作用發生率明顯降低，更為安全。
在治療先兆早產時，除了母體安全，還要關注新生兒結局，這是治療早產的最終目的。早產兒因各器官發育不成熟，最容易發生感染及窒息等并發癥，本系統評價比較了阿托西班和β2腎上腺素受體激動劑治療先兆早產后的分娩孕周和新生兒出生體重以及新生兒結局情況，包括新生兒出生時的窒息率、敗血癥的發生率以及呼吸窘迫綜合征的發生率，阿托西班組與β2腎上腺素受體激動劑組之間無顯著差異。這表明防止早產不僅取決于子宮收縮抑制劑的應用，了解其早產的病因和其發病危險因素同樣重要，產科醫生需要預測早產的病理過程，采取直接和有效的診斷和治療措施。在應用藥物治療的同時加強胎兒監測和做好用藥護理同樣是取得安胎成功的重要保證。
阿托西班抑制宮縮的療效明顯，可顯著延長妊娠時間，母體耐受性好，副作用少，更為安全，不僅為患者贏得了繼續妊娠的機會，而且與其他宮縮劑一樣，為改善早產兒的預后爭取到了寶貴時間。但仍需大量RCT進一步研究使用各種宮縮抑制劑后的新生兒遠期結局，如胎兒存活率和生存質量。阿托西班目前在發達國家的使用已較為廣泛，但其價格昂貴，在我國目前應用范圍較窄。但一項關于意大利阿托西班和腎上腺素治療先兆早產和母嬰結局的研究表明，僅在早產兒的治療費用上，阿托西班每年可為意大利政府節省1 300萬美元支出[21]。阿托西班因其48小時的有效率較高，且對子宮有高度特異性，副作用少，可作為治療急性早產性宮縮的一線用藥。國內有隊列研究[22]表明，對于有條件的患者，也可直接首選阿托西班抑制早產性宮縮。
雖然本系統評價從各納入文獻中提取的治療方案、藥物劑量和用藥方案相似，但對藥物療效和耐受性的簡單薈萃存在局限性，不能完全代替單個大樣本的RCT。同時，部分RCT在雙盲、分配隱藏及結果記錄等方面仍存在缺陷，如本系統評價納入的阿托西班與鈣離子拮抗劑治療先兆早產的RCT對母體及新生兒的結局未進行遠期隨訪，可能會給分析結果帶來一定偏倚。因此，我們建議開展針對不同胎齡的分層隨機對照試驗，并對母嬰結局進行長期隨訪，以獲取更全面和深入的資料，以便準確把握各種早產藥物使用的時機、指征及用藥方案。
