引用本文： 尹曉紅, 鄧俊豪, 武勰, 孟詳喻, 曹越, 崔操, 曾憲濤. 經皮椎體成形術或椎體后凸成形術聯合術后唑來膦酸治療骨質疏松性椎體骨折療效的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2017, 17(8): 964-972. doi: 10.7507/1672-2531.201607054 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國循證醫學雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
骨質疏松癥（osteoporotic，OP）是一種全身性骨代謝性疾病，長期骨質疏松會使得骨量降低、骨微細結構破壞，以致骨脆性增加和骨強度下降，加大骨折風險[1, 2]。骨質疏松性椎體骨折（osteoporotic vertebral fractures，OVFs）為常見的骨折類型之一。隨著人口老齡化，OP 已逐漸成為一個全球性的健康問題，OVFs 發生率也逐步增加。Hernlund 等[3]針對歐盟 27 個國家的流行病學調查報告發現，2010 年期間約有 2 200 萬女性和 550 萬男性患有 OP，其中 52 萬例患者發生繼發性椎體骨折。在我國，OP 發病率約為總人口數的 15.7%，在所有繼發性骨折患者中，椎體骨折患者約占 50%[4]，給家庭、社會帶來了巨大的醫療負擔。
經皮椎體成形術（percutaneous vertebroplasty，PVP）和經皮椎體后凸成形術（percutaneous kyphoplasty，PKP）是目前治療 OVFs 的重要微創手術術式[5, 6]，由于 OP 患者體內鈣、磷及蛋白質等多種骨營養成分相對不足，骨新陳代謝速度減慢，易導致骨延遲愈合、骨不愈合[5]。加之 OP 患者愈合過程中軟骨內成骨延遲，骨吸收大于骨形成，骨膠原纖維疏松，骨折愈合質量較差，抗應力能力較弱[2]。這些因素均易造成傷椎及鄰近椎體再發骨折。因此，在治療骨折時應兼顧治療骨質疏松，以改善患者骨質[7, 8]。
唑來膦酸（zoledronic acid，ZOL）是第三代雙膦鹽酸類靜脈注射類藥物，通過誘導破骨細胞凋亡[9]，抑制骨吸收[10]，以增加骨量[11]。ZOL 在臨床上治療 OP 取得良好療效已被證實，為進一步明確 PVP/PKP 術后應用 ZOL 治療的效果，本研究擬對現有 PVP/PKP 術后應用 ZOL 輔助治療 OVFs 的研究進行 Meta 分析，以期為臨床實踐提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象 OVFs 后行 PVP 或 PKP 治療的患者。
1.1.3 干預措施 試驗組為 PVP/PKP 術后采用 ZOL 治療，伴或不伴抗骨質疏松的基礎藥物如鈣劑或維生素 D；對照組為 PVP/PKP 術后只采用抗骨質疏松的基礎藥物或空白對照。
1.1.4 結局指標 術后 6 月、12 月的骨密度（bone mineral density，BMD）測量值，再骨折發生率，術后 1 周、3 周、1 月、3 月、6 月、12 月的視覺模擬疼痛評分（VAS）及術后 1 年的 Oswestry 功能障礙指數（Oswestry disability index，ODI）等。
1.1.5 排除標準 ① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 試驗組或對照組病例數少于 10 例的文獻；④ 無法提取數據且聯系作者也無法獲得的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、CBM、CNKI、VIP 和 WanFang Data 數據庫，搜集有關 PVP/PKP 術后應用 ZOL 輔助治療 OVFs 的 RCT，檢索時限均從建庫截至 2016 年 6 月 30 日。英文檢索詞包括：osteoporosis、vertebral fracture、percutaneous vertebroplasty、percutaneous kyphoplasty、zoledronic acid、zoledronate、randomized controlled trial 等。中文檢索詞包括：骨質疏松、椎體骨折、經皮椎體成形術、經皮椎體后凸成形術、唑來膦酸、隨機對照試驗。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 位研究者獨立進行文獻篩選與資料提取，并交叉核對，如遇分歧則討論或咨詢第三方裁決，所缺資料盡量與原作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題與摘要，在排除明顯不相關的文獻后，閱讀全文以斟酌最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括文題、作者、發表時間、文獻來源等；② 研究設計類型和研究對象的基線情況；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 患者的基本特征及干預措施的具體細節；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立按照 Cochrane 手冊針對 RCT 的偏倚風險評價工具[24]進行評價，如遇分歧，則討論解決或咨詢第三方解決。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。計數資料采用相對危險度（RR）為效應指標，計量資料采用標準化均數差（SMD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和 95% 可信區間（CI）。納入研究結果間的異質性分析采用卡方檢驗（檢驗水準為 α=0.1），并結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。我們采用 R 3.2.5 軟件，逐一剔除單個研究進行敏感性分析，以判斷 Meta 分析結果的穩定性。Meta 分析的檢驗水準為 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻 412 篇，經逐層篩選后，最終納入 11 個 RCT[12-22]，共計 950 例患者，其中試驗組 473 例，對照組 477 例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價結果
見表 2。
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 術后近期腰背部 VAS 評分 4 個研究[15, 17-19]報道了術后 1 周的 VAS 評分，隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，兩組差異無統計學意義[SMD=–0.16，95%CI（–0.44，0.13），P=0.28]（圖 2）。2 個研究[18, 19]報道了術后 3 周的 VAS 評分，隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，ZOL 組 VAS 評分低于對照組，且差異有統計學意義[SMD=–1.03，95%CI（–1.42，–0.63），P<0.000 01]（圖 3）。4 個研究[13, 15-17]報道了術后 1 月的 VAS 評分，隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，ZOL 組 VAS 評分低于對照組，且差異有統計學意義[SMD=–1.57，95%CI（–2.30，–0.83），P<0.000 1]（圖 4）。
圖2
唑來膦酸組與對照組骨質疏松性椎體骨折術后 1 周 VAS 評分比較的 Meta 分析
圖3
唑來膦酸組與對照組骨質疏松性椎體骨折術后 3 周 VAS 評分比較的 Meta 分析
圖4
唑來膦酸組與對照組骨質疏松性椎體骨折術后 1 月 VAS 評分比較的 Meta 分析
2.4.2 術后遠期腰背部 VAS 評分 4 個研究[14, 16, 17, 20]報道了術后 3 月的 VAS 評分，隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，ZOL 組 VAS 評分低于對照組，且差異有統計學意義[SMD=–1.53，95%CI（–2.20，–0.86），P<0.000 01]（圖 5）。5 個研究[15-17, 20, 22]報道了術后 6 月的 VAS 評分，隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，ZOL 組 VAS 評分低于對照組，且差異有統計學意義[SMD=–2.59，95%CI（–3.42，–1.76），P<0.000 01]（圖 6）。5 個研究[12-14, 16, 22]報道了術后 12 月的 VAS 評分，隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，ZOL 組 VAS 評分低于對照組，且差異有統計學意義[SMD=–2.69，95%CI（–4.21，–1.18），P=0.000 5]（圖 7）。
圖5
唑來膦酸組與對照組骨質疏松性椎體骨折術后 3 月 VAS 評分比較的 Meta 分析
圖6
唑來膦酸組與對照組骨質疏松性椎體骨折術后 6 月 VAS 評分比較的 Meta 分析
圖7
唑來膦酸組與對照組骨質疏松性椎體骨折術后 12 月 VAS 評分比較的 Meta 分析
2.4.3 術后 BMD 測量值 4 個研究[15-17, 20]報道了術后 6 月的 BMD 測量值，隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，ZOL 組術后 BMD 測量值優于對照組，且差異有統計學意義[SMD=0.62，95%CI（0.06，1.18），P=0.03]（圖 8）。6 個研究[12, 14, 16, 20-22]報道了術后 12 月的 BMD 測量值，隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，ZOL 組術后 BMD 測量值優于對照組，且差異有統計學意義[SMD=1.32，95%CI（0.62，2.02），P=0.000 2]（圖 9）。
圖8
唑來膦酸組與對照組骨質疏松性椎體骨折術后 6 月 BMD 測量值比較的 Meta 分析
圖9
唑來膦酸組與對照組骨質疏松性椎體骨折術后 12 月 BMD 測量值比較的 Meta 分析
2.4.4 術后再骨折發生率 共納入 7 個研究[12-16, 20, 21]，固定效應模型 Meta 分析結果顯示，ZOL 組術后再骨折發生率低于對照組，且差異有統計學意義[RR=0.27，95%CI（0.16，0.47），P<0.000 01]（圖 10）。
圖10
唑來膦酸組與對照組治療骨質疏松性椎體骨折術后再骨折發生率比較的 Meta 分析
2.4.5 術后 ODI 共納入 3 個研究[12, 13, 22]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，兩組差異有統計學意義[SMD=–1.61，95%CI（–2.42，–0.81），P<0.0001]，ZOL 組術后 ODI 低于對照組（圖 11）。
圖11
唑來膦酸組與對照組骨質疏松性椎體骨折術后 ODI 比較的 Meta 分析
2.5 敏感性分析結果
敏感性分析結果顯示，“術后 6 月 BMD 測量值”的 Meta 分析結果不穩定，當分別剔除伍鵬歡等[15]、嚴堅強等[16]、張偉濤等[17]的研究后，結果顯示兩組差異變為無統計學意義。這可能是因為這幾個研究為空白對照，且權重不一致所致。其余結局指標的敏感性分析結果均顯示該 Meta 分析結果穩定。
3 討論
PVP/PKP 是經皮采用帶芯骨穿刺針或球囊擴張技術，復位部分骨折椎體后，將骨水泥注入骨折部位[6]，直接恢復椎體高度并固化椎體，改善脊柱后凸畸形，恢復其正常力線[25]。但 PVP/PKP 術后椎體再骨折風險和椎骨慢性疼痛依然為學者所重視。Berlemann 等[26]認為，骨水泥強化椎體后會改變鄰近節段椎體的力學傳遞機制，導致鄰近椎體載荷加重，增加鄰近節段骨折或鄰近椎體隱匿性骨小梁骨折的風險。Aquarius 等[27]發現，骨折后椎體序列發生改變，垂直于終板的載荷發生偏移，產生的剪切力同時降低了鄰近椎體的載荷能力，使得鄰近椎體更易發生骨折。Tseng 等[5]認為高齡及骨質疏松持續加重所導致的骨延遲愈合、骨折愈合質量較差、抗壓力能力較弱皆是引起再骨折的重要危險因素。無論如何，OVFs 最根本的病因在于 OP，OVFs 無論是保守治療，還是手術治療，抗骨質疏松都是必需的治療手段[15]，PVP/PKP 技術只是 OVFs 的局部治療，并不能治療患者的骨量丟失，中國和美國當前指南皆表明應加強基礎藥物如維生素 D 與鈣制劑的補充，并合理選擇抗骨質疏松藥物[7, 8]。
ZOL 作為骨吸收抑制劑能夠與骨表面的羥基磷灰石結合[9, 28]，阻斷甲羥戊酸通路，抑制破骨細胞合成細胞結構蛋白所需要的關鍵酶焦磷酸尼法酯合酶的活性，從而誘導破骨細胞凋亡和抑制破骨細胞形成[29]，以減小破骨細胞對骨小梁的溶解和破壞[10]，增加骨密度和骨強度，降低再骨折的風險[11]。
本次 Meta 分析結果顯示，ZOL 組在術后近期腰背部 VAS 評分、術后遠期腰背部 VAS 評分、術后 BMD 測量值、術后再骨折發生率、術后 ODI 方面均優于對照組。本研究共納入了 7 個 RCT[12-16, 20, 21]，對照組 289 例患者中有 49 例發生再骨折（17%），而試驗組 288 例中僅 13 例發生骨折（4.5%）。一項為期 3 年的研究表明，1 年輸注 1 次 ZOL 5 mg 可使得各關鍵骨折部位發生骨折的風險持續降低，該研究報告 ZOL 組椎體骨折風險為 0.53%，對照組則為 2.59%，ZOL 組的相對骨折風險降低了 77%，且腰椎骨密度增加了 6.71%[11]。在降低患者術后疼痛方面，本研究 ZOL 組在各時間點的 VAS 評分也均優于對照組。雖然 ZOL 本身并非止痛劑，但我們推測疼痛緩解可能是因藥物吸附在骨小梁表面，直接阻擋了破骨細胞對骨的溶解破壞，并抑制破骨細胞合成和釋放前列腺素、乳酸等致痛遞質與炎性遞質[19]。但我們的研究結果也顯示，術后 1 周 VAS 評分兩組間差異無統計學意義，提示唑來膦酸對術后急性期疼痛緩解的作用可能不大，而遠期疼痛緩解效果更明顯。
在不良反應方面，ZOL 在初次用藥 3 天內，可能會出現流感樣癥狀等急性反應，癥狀多屬輕微，患者也較易耐受，但初次靜脈滴注時仍需留意觀察[11]。本 Meta 分析中 9 個研究[14-22]均報道了不良反應，119 例（29%）患者出現了短暫性發熱、肌痛、乏力、及流感樣癥狀等不良反應，予以對癥處理后，上述癥狀 48 h 內消失。因此建議唑來膦酸用藥前 2 h 靜脈補水 500 mL，以減輕發熱反應[23]。
此外，本研究仍存在以下局限性：① 納入研究數量較少，且不排除未納入陰性結果研究的可能；② 本研究檢索雖未限制語種，但最終納入的 11 篇文獻均為中文，這可能影響研究結果的外推性；③ 納入研究存在一定的偏倚風險，可能影響 Meta 分析結果的可靠性；④ 納入研究的 OVFs 節段、損傷程度可能不一，可能存在一定的臨床異質性。
綜上所述，當前證據表明，OVFs 行 PVP/PKP 術后應用 ZOL 抗骨質疏松治療能更進一步緩解腰背疼痛，并顯著增加骨量，改善骨密度，降低術后再發骨折的風險，提高患者的生活質量。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚需開展更多高質量研究予以驗證。
骨質疏松癥（osteoporotic，OP）是一種全身性骨代謝性疾病，長期骨質疏松會使得骨量降低、骨微細結構破壞，以致骨脆性增加和骨強度下降，加大骨折風險[1, 2]。骨質疏松性椎體骨折（osteoporotic vertebral fractures，OVFs）為常見的骨折類型之一。隨著人口老齡化，OP 已逐漸成為一個全球性的健康問題，OVFs 發生率也逐步增加。Hernlund 等[3]針對歐盟 27 個國家的流行病學調查報告發現，2010 年期間約有 2 200 萬女性和 550 萬男性患有 OP，其中 52 萬例患者發生繼發性椎體骨折。在我國，OP 發病率約為總人口數的 15.7%，在所有繼發性骨折患者中，椎體骨折患者約占 50%[4]，給家庭、社會帶來了巨大的醫療負擔。
經皮椎體成形術（percutaneous vertebroplasty，PVP）和經皮椎體后凸成形術（percutaneous kyphoplasty，PKP）是目前治療 OVFs 的重要微創手術術式[5, 6]，由于 OP 患者體內鈣、磷及蛋白質等多種骨營養成分相對不足，骨新陳代謝速度減慢，易導致骨延遲愈合、骨不愈合[5]。加之 OP 患者愈合過程中軟骨內成骨延遲，骨吸收大于骨形成，骨膠原纖維疏松，骨折愈合質量較差，抗應力能力較弱[2]。這些因素均易造成傷椎及鄰近椎體再發骨折。因此，在治療骨折時應兼顧治療骨質疏松，以改善患者骨質[7, 8]。
唑來膦酸（zoledronic acid，ZOL）是第三代雙膦鹽酸類靜脈注射類藥物，通過誘導破骨細胞凋亡[9]，抑制骨吸收[10]，以增加骨量[11]。ZOL 在臨床上治療 OP 取得良好療效已被證實，為進一步明確 PVP/PKP 術后應用 ZOL 治療的效果，本研究擬對現有 PVP/PKP 術后應用 ZOL 輔助治療 OVFs 的研究進行 Meta 分析，以期為臨床實踐提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象 OVFs 后行 PVP 或 PKP 治療的患者。
1.1.3 干預措施 試驗組為 PVP/PKP 術后采用 ZOL 治療，伴或不伴抗骨質疏松的基礎藥物如鈣劑或維生素 D；對照組為 PVP/PKP 術后只采用抗骨質疏松的基礎藥物或空白對照。
1.1.4 結局指標 術后 6 月、12 月的骨密度（bone mineral density，BMD）測量值，再骨折發生率，術后 1 周、3 周、1 月、3 月、6 月、12 月的視覺模擬疼痛評分（VAS）及術后 1 年的 Oswestry 功能障礙指數（Oswestry disability index，ODI）等。
1.1.5 排除標準 ① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 試驗組或對照組病例數少于 10 例的文獻；④ 無法提取數據且聯系作者也無法獲得的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、CBM、CNKI、VIP 和 WanFang Data 數據庫，搜集有關 PVP/PKP 術后應用 ZOL 輔助治療 OVFs 的 RCT，檢索時限均從建庫截至 2016 年 6 月 30 日。英文檢索詞包括：osteoporosis、vertebral fracture、percutaneous vertebroplasty、percutaneous kyphoplasty、zoledronic acid、zoledronate、randomized controlled trial 等。中文檢索詞包括：骨質疏松、椎體骨折、經皮椎體成形術、經皮椎體后凸成形術、唑來膦酸、隨機對照試驗。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 位研究者獨立進行文獻篩選與資料提取，并交叉核對，如遇分歧則討論或咨詢第三方裁決，所缺資料盡量與原作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題與摘要，在排除明顯不相關的文獻后，閱讀全文以斟酌最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括文題、作者、發表時間、文獻來源等；② 研究設計類型和研究對象的基線情況；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 患者的基本特征及干預措施的具體細節；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立按照 Cochrane 手冊針對 RCT 的偏倚風險評價工具[24]進行評價，如遇分歧，則討論解決或咨詢第三方解決。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。計數資料采用相對危險度（RR）為效應指標，計量資料采用標準化均數差（SMD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和 95% 可信區間（CI）。納入研究結果間的異質性分析采用卡方檢驗（檢驗水準為 α=0.1），并結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。我們采用 R 3.2.5 軟件，逐一剔除單個研究進行敏感性分析，以判斷 Meta 分析結果的穩定性。Meta 分析的檢驗水準為 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻 412 篇，經逐層篩選后，最終納入 11 個 RCT[12-22]，共計 950 例患者，其中試驗組 473 例，對照組 477 例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價結果
見表 2。
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 術后近期腰背部 VAS 評分 4 個研究[15, 17-19]報道了術后 1 周的 VAS 評分，隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，兩組差異無統計學意義[SMD=–0.16，95%CI（–0.44，0.13），P=0.28]（圖 2）。2 個研究[18, 19]報道了術后 3 周的 VAS 評分，隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，ZOL 組 VAS 評分低于對照組，且差異有統計學意義[SMD=–1.03，95%CI（–1.42，–0.63），P<0.000 01]（圖 3）。4 個研究[13, 15-17]報道了術后 1 月的 VAS 評分，隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，ZOL 組 VAS 評分低于對照組，且差異有統計學意義[SMD=–1.57，95%CI（–2.30，–0.83），P<0.000 1]（圖 4）。
圖2
唑來膦酸組與對照組骨質疏松性椎體骨折術后 1 周 VAS 評分比較的 Meta 分析
圖3
唑來膦酸組與對照組骨質疏松性椎體骨折術后 3 周 VAS 評分比較的 Meta 分析
圖4
唑來膦酸組與對照組骨質疏松性椎體骨折術后 1 月 VAS 評分比較的 Meta 分析
2.4.2 術后遠期腰背部 VAS 評分 4 個研究[14, 16, 17, 20]報道了術后 3 月的 VAS 評分，隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，ZOL 組 VAS 評分低于對照組，且差異有統計學意義[SMD=–1.53，95%CI（–2.20，–0.86），P<0.000 01]（圖 5）。5 個研究[15-17, 20, 22]報道了術后 6 月的 VAS 評分，隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，ZOL 組 VAS 評分低于對照組，且差異有統計學意義[SMD=–2.59，95%CI（–3.42，–1.76），P<0.000 01]（圖 6）。5 個研究[12-14, 16, 22]報道了術后 12 月的 VAS 評分，隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，ZOL 組 VAS 評分低于對照組，且差異有統計學意義[SMD=–2.69，95%CI（–4.21，–1.18），P=0.000 5]（圖 7）。
圖5
唑來膦酸組與對照組骨質疏松性椎體骨折術后 3 月 VAS 評分比較的 Meta 分析
圖6
唑來膦酸組與對照組骨質疏松性椎體骨折術后 6 月 VAS 評分比較的 Meta 分析
圖7
唑來膦酸組與對照組骨質疏松性椎體骨折術后 12 月 VAS 評分比較的 Meta 分析
2.4.3 術后 BMD 測量值 4 個研究[15-17, 20]報道了術后 6 月的 BMD 測量值，隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，ZOL 組術后 BMD 測量值優于對照組，且差異有統計學意義[SMD=0.62，95%CI（0.06，1.18），P=0.03]（圖 8）。6 個研究[12, 14, 16, 20-22]報道了術后 12 月的 BMD 測量值，隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，ZOL 組術后 BMD 測量值優于對照組，且差異有統計學意義[SMD=1.32，95%CI（0.62，2.02），P=0.000 2]（圖 9）。
圖8
唑來膦酸組與對照組骨質疏松性椎體骨折術后 6 月 BMD 測量值比較的 Meta 分析
圖9
唑來膦酸組與對照組骨質疏松性椎體骨折術后 12 月 BMD 測量值比較的 Meta 分析
2.4.4 術后再骨折發生率 共納入 7 個研究[12-16, 20, 21]，固定效應模型 Meta 分析結果顯示，ZOL 組術后再骨折發生率低于對照組，且差異有統計學意義[RR=0.27，95%CI（0.16，0.47），P<0.000 01]（圖 10）。
圖10
唑來膦酸組與對照組治療骨質疏松性椎體骨折術后再骨折發生率比較的 Meta 分析
2.4.5 術后 ODI 共納入 3 個研究[12, 13, 22]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，兩組差異有統計學意義[SMD=–1.61，95%CI（–2.42，–0.81），P<0.0001]，ZOL 組術后 ODI 低于對照組（圖 11）。
圖11
唑來膦酸組與對照組骨質疏松性椎體骨折術后 ODI 比較的 Meta 分析
2.5 敏感性分析結果
敏感性分析結果顯示，“術后 6 月 BMD 測量值”的 Meta 分析結果不穩定，當分別剔除伍鵬歡等[15]、嚴堅強等[16]、張偉濤等[17]的研究后，結果顯示兩組差異變為無統計學意義。這可能是因為這幾個研究為空白對照，且權重不一致所致。其余結局指標的敏感性分析結果均顯示該 Meta 分析結果穩定。
3 討論
PVP/PKP 是經皮采用帶芯骨穿刺針或球囊擴張技術，復位部分骨折椎體后，將骨水泥注入骨折部位[6]，直接恢復椎體高度并固化椎體，改善脊柱后凸畸形，恢復其正常力線[25]。但 PVP/PKP 術后椎體再骨折風險和椎骨慢性疼痛依然為學者所重視。Berlemann 等[26]認為，骨水泥強化椎體后會改變鄰近節段椎體的力學傳遞機制，導致鄰近椎體載荷加重，增加鄰近節段骨折或鄰近椎體隱匿性骨小梁骨折的風險。Aquarius 等[27]發現，骨折后椎體序列發生改變，垂直于終板的載荷發生偏移，產生的剪切力同時降低了鄰近椎體的載荷能力，使得鄰近椎體更易發生骨折。Tseng 等[5]認為高齡及骨質疏松持續加重所導致的骨延遲愈合、骨折愈合質量較差、抗壓力能力較弱皆是引起再骨折的重要危險因素。無論如何，OVFs 最根本的病因在于 OP，OVFs 無論是保守治療，還是手術治療，抗骨質疏松都是必需的治療手段[15]，PVP/PKP 技術只是 OVFs 的局部治療，并不能治療患者的骨量丟失，中國和美國當前指南皆表明應加強基礎藥物如維生素 D 與鈣制劑的補充，并合理選擇抗骨質疏松藥物[7, 8]。
ZOL 作為骨吸收抑制劑能夠與骨表面的羥基磷灰石結合[9, 28]，阻斷甲羥戊酸通路，抑制破骨細胞合成細胞結構蛋白所需要的關鍵酶焦磷酸尼法酯合酶的活性，從而誘導破骨細胞凋亡和抑制破骨細胞形成[29]，以減小破骨細胞對骨小梁的溶解和破壞[10]，增加骨密度和骨強度，降低再骨折的風險[11]。
本次 Meta 分析結果顯示，ZOL 組在術后近期腰背部 VAS 評分、術后遠期腰背部 VAS 評分、術后 BMD 測量值、術后再骨折發生率、術后 ODI 方面均優于對照組。本研究共納入了 7 個 RCT[12-16, 20, 21]，對照組 289 例患者中有 49 例發生再骨折（17%），而試驗組 288 例中僅 13 例發生骨折（4.5%）。一項為期 3 年的研究表明，1 年輸注 1 次 ZOL 5 mg 可使得各關鍵骨折部位發生骨折的風險持續降低，該研究報告 ZOL 組椎體骨折風險為 0.53%，對照組則為 2.59%，ZOL 組的相對骨折風險降低了 77%，且腰椎骨密度增加了 6.71%[11]。在降低患者術后疼痛方面，本研究 ZOL 組在各時間點的 VAS 評分也均優于對照組。雖然 ZOL 本身并非止痛劑，但我們推測疼痛緩解可能是因藥物吸附在骨小梁表面，直接阻擋了破骨細胞對骨的溶解破壞，并抑制破骨細胞合成和釋放前列腺素、乳酸等致痛遞質與炎性遞質[19]。但我們的研究結果也顯示，術后 1 周 VAS 評分兩組間差異無統計學意義，提示唑來膦酸對術后急性期疼痛緩解的作用可能不大，而遠期疼痛緩解效果更明顯。
在不良反應方面，ZOL 在初次用藥 3 天內，可能會出現流感樣癥狀等急性反應，癥狀多屬輕微，患者也較易耐受，但初次靜脈滴注時仍需留意觀察[11]。本 Meta 分析中 9 個研究[14-22]均報道了不良反應，119 例（29%）患者出現了短暫性發熱、肌痛、乏力、及流感樣癥狀等不良反應，予以對癥處理后，上述癥狀 48 h 內消失。因此建議唑來膦酸用藥前 2 h 靜脈補水 500 mL，以減輕發熱反應[23]。
此外，本研究仍存在以下局限性：① 納入研究數量較少，且不排除未納入陰性結果研究的可能；② 本研究檢索雖未限制語種，但最終納入的 11 篇文獻均為中文，這可能影響研究結果的外推性；③ 納入研究存在一定的偏倚風險，可能影響 Meta 分析結果的可靠性；④ 納入研究的 OVFs 節段、損傷程度可能不一，可能存在一定的臨床異質性。
綜上所述，當前證據表明，OVFs 行 PVP/PKP 術后應用 ZOL 抗骨質疏松治療能更進一步緩解腰背疼痛，并顯著增加骨量，改善骨密度，降低術后再發骨折的風險，提高患者的生活質量。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚需開展更多高質量研究予以驗證。
