引用本文： 楊心悅, 肖曉娟, 盧寶蘭, 余深平. DCE-MRI 定量灌注參數鑒別直腸癌病理分級的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2017, 17(5): 536-543. doi: 10.7507/1672-2531.201608005 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國循證醫學雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
動態對比增強磁共振成像（dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI）作為一種無創性活體檢查技術，近年來被廣泛應用于大腦、乳腺、肝臟及前列腺等多部位病變的研究[1-3]，其相關定量灌注參數如 Ktrans（volume transfer constant，容積轉換常數）、Kep（rate constant，速率常數），因能反映相關部位血管通透性及血流信息，故對腫瘤的術前評估具有重要意義[4]。直腸因解剖位置相對固定，受腹壁呼吸運動及腸道蠕動的影響較輕，對直腸癌患者行高分辨率 MR 檢查有助于評價其術前病理分級、分期及淋巴結轉移情況[5,6]。近年來，直腸癌 DCE-MRI 的價值受到越來越廣泛的關注，部分研究[7-17]將 DCE-MRI 定量灌注參數用于鑒別直腸癌病理分級，但各個研究的結果間尚存在一定爭議，且既往研究報道的病例數較少。因此，DCE-MRI 定量灌注參數的準確性尚需探討。本文對直腸癌不同病理分級的 DCE-MRI 定量灌注參數 Ktrans、Kep 進行定量 Meta 分析，以評價其鑒別低分化與中-高分化直腸癌的價值。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型 采用 DCE-MRI 定量灌注參數鑒別原發性直腸癌病理分級的臨床研究。
1.1.2 研究對象 未接受新輔助治療的原發性直腸癌患者。
1.1.3 診斷方法 待評價實驗采用定量灌注參數鑒別直腸癌病理分級（分級標準1：低分化、中分化、高分化；分級標準2：低分化、中-高分化；分級標準3：低分化、中-低分化、中分化、中-高分化）。診斷金標準為病理檢查結果。
1.1.4 結局指標 不同病理分級組的患者數、相關定量灌注參數的均值及標準差。
1.1.5 排除標準 ① 非中、英文文獻；② 無法提取診斷試驗原始數據的文獻，如缺乏原發性直腸癌不同病理分級的病例數、平均 Ktrans 值及 Ktrans 值的標準差、平均 Kep 值及 Kep 值的標準差等；③ 重復發表的文獻。
1.2 文獻檢索
計算機檢索 PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library（2017 年 1 期）、CBM、CNKI、VIP 和 WanFang Data 數據庫，搜集 DCE-MRI 定量灌注參數 Ktrans、Kep 鑒別直腸癌病理分級的文獻，檢索時限均為從 1990 年到 2017 年 2 月 6 日。英文檢索詞包括：DCE-MRI、PWI、rectal neoplasms、rectal cancer；中文檢索詞包括：DCE-MRI、動態對比增強 MR、PWI、灌注加權成像、直腸癌、直腸腫物等。所有檢索策略均通過多次預檢索確定，檢索由 2 位研究者（楊心悅、肖曉娟）同時獨立進行，如遇分歧則協商解決。為了盡量避免漏檢文獻，采用數據庫檢索與手工檢索相結合的方法，對檢索文獻中的參考文獻進行二次檢索。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 位研究者（楊心悅、肖曉娟）獨立閱讀檢索所獲文獻的題目和摘要，在去除重復文獻和排除明顯不符合納入標準的文獻后，閱讀可能符合納入標準的全文文獻，以確定是否納入。如遇分歧，則通過討論或由第三位研究者（余深平）決定。提取資料主要包括：① 一般信息：標題、作者姓名、發表年份；② 研究特征：研究開始及結束的時間、研究對象總例數及性別比例、研究對象的平均年齡、研究國籍等；③ MR 掃描相關信息：MR 機型、接收線圈類型、腸道準備情況、MR 掃描方案、對比劑類型、對比劑注射劑量及速度、生理鹽水注射劑量、后處理軟件類型等；④ 結局指標：不同病理分級類型患者數、平均 Ktrans 值及 Ktrans 值的標準差、平均 Kep 值及 Kep 值的標準差。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者（楊心悅、肖曉娟）獨立采用 Cochrane 協作網推薦的 QUADAS-2 工具評價納入診斷試驗的方法學質量。如遇分歧，則交由第三位研究者（余深平）協助判斷。包括病例選擇、待評價試驗、金標準、病例流程及進展情況 4 個領域，共 11 條評價條目。對每個條目做出“是”、“否”、“不清楚”的判斷。
1.5 統計分析
首先，采用 Excel 進行數據合并，計算各研究低分化組及中-高分化組的合并患者數、合并 Ktrans 值及合并 Ktrans 值的標準差、合并 Kep 值及合并 Kep 值的標準差。若研究中病理分級為低分化、中分化、高分化，則將中、高分化組合并；若研究中病理分級為低分化、中-低分化、中分化、中-高分化，則將中-低分化組并入低分化組，將中分化組并入中-高分化組；若研究中給出 2 名醫師各病理分級灌注測量值，則先將 2 名醫師各組測量值合并，再計算該研究中-高分化組的相關合并值。合并值相關計算公式如下：
| $\begin{array}{l}{n_c} = {n_1} + {n_2}\\mea{n_c} = \frac{{mea{n_1} \times {n_1} + mea{n_2} \times {n_2}}}{{{n_1} + {n_2}}}\\{S_c} = \sqrt {\frac{{\left( {{n_1} - 1} \right) \times S_1^2 + \left( {{n_2} - 1} \right) \times S_2^2}}{{{n_1} + {n_2} - 2}}} \end{array}$ |
上面各合并值的相關計算公式nc 為合并組患者數，n1 為組 1 患者數，n2 為組 2 患者數；meanc 為合并組均數，mean1 為組 1 均數，mean1 為組 2 均數；Sc 為合并組標準差，S1 為組 1 均數，S2 為組 2 均數。
其次，采用帶 Meta 分析模塊的 STATA/SE 12.0 軟件進行 Meta 分析[18,19]。異質性檢驗采用χ2 檢驗，若納入研究具有同質性（P>0.1 或I2≤50%），選擇固定效應模型進行合并分析；若納入研究存在異質性（P≤0.1 或I2>50%），則選擇隨機效應模型進行合并分析，分別計算不同病理分級組 Ktrans 值及 Kep 值合并后的標準化均數差（SMD）及其 95%CI。采用 Egger’s 檢驗判斷納入研究之間是否存在發表偏倚，以α=0.1 為檢驗水準。對納入研究進行敏感性分析：將納入研究逐一排除后，對剩余的研究進行合并分析，如結果變化不顯著，則說明納入研究的穩定性好，反之說明納入研究穩定性欠佳。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲得相關文獻 847 篇，經逐層篩選后，最終納入 11 個研究。其中英文文獻 2 篇[8,17]，中文文獻 4 篇[7,12-14]，中文碩士學位論文 5 篇[9-11,15,16]。文獻篩選流程見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果 *檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（n=161）、EMbase（n=274）、Web of Science（n=200）、The Cochrane Library（n=14）、CBM（n=20）、CNKI（n=108）、WanFang Data（n=43）、VIP（n=27）
2.2 納入研究的基本特征
見表 1。
表1
納入研究的基本特征及相關合并參數
2.3 納入研究的偏倚風險評價
見表 2。
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 不同病理分級組定量灌注參數 納入的 11 個研究均涉及 Ktrans 值、Kep 值，包括低分化腺癌 137 例，中-高分化腺癌 481 例。分別以 Ktrans 值、Kep 值對所納入研究進行異質性檢驗，發現納入研究間均存在異質性（χ2Ktrans =126.18，dfKtrans =10，PKtrans <0.01，I2Ktrans =92.1%；χ2Kep =38.01，dfKep =10，PKep <0.01，I2Kep =73.7%），故均采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析結果顯示，低分化組與中-高分化組間 Ktrans 值差異有統計學意義[SMD=1.123，95% CI（0.334，1.911），P=0.005]（圖 2），而兩組間 Kep 值差異無統計學意義[SMD=0.233，95% CI（–0.173，0.639），P=0.260]（圖 3）。
圖2
直腸癌不同病理分級組 Ktrans 值的 Meta 分析
圖3
直腸癌不同病理分級組 Kep 值的 Meta 分析
2.4.2 發表偏倚 分別以 Ktrans 值、Kep 值對納入研究進行 Egger’s 檢驗，結果顯示納入研究間無發表偏倚（PKtrans =0.104，PKep =0.749）。
2.4.3 敏感性分析 逐一剔除單個研究，分別對 Ktrans 值、Kep 值進行敏感性分析，結果顯示，Ktrans 值、Kep 值各匯總 SMD 值均無明顯改變，說明研究合并后的結果穩定性好（圖 4、圖 5）。
圖4
直腸癌不同病理分級組 Ktrans 值的敏感性分析
圖5
直腸癌不同病理分級組 Kep 值的敏感性分析
3 討論
直腸癌依據腺管形態學特征及腺樣結構的多少分為高分化癌、中分化癌和低分化癌。95% 以上的腫瘤組織顯示腺樣結構者可定為高分化腺癌（Ⅰ 級），50%～95% 定為中分化腺癌（Ⅱ 級），5%～50% 定為低分化腺癌（Ⅲ 級），5% 以下的定為未分化癌（Ⅳ 級）[20]。已有研究表明，直腸癌的病理分級作為判定預后的因素之一，具有十分重要的臨床意義[21-23]。一般來說，直腸癌的病理分級越高，預后越差，患者的生存率越低[24]，且不同病理分級的直腸癌微血管情況存在一定差異。直腸癌的腸壁外侵襲、淋巴結轉移、血行轉移及新輔助治療效果均與腫瘤的微血管情況密切相關[25]，包括病變內微血管的分布情況及其功能。傳統的腫瘤血管評價主要依賴于免疫組織化學標記物，例如微血管密度（microvessel density，MVD）及血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），皆為有創性檢查，耗時且可重復性差[26]。
近年來，DCE-MRI 及基于 TISSUE 4D 的灌注后處理技術興起[14]，其應用范圍日漸廣泛。DCE-MRI 評價腫瘤微血管的病理學基礎主要基于腫瘤新生血管同正常組織血管存在明顯差異，其主要表現為腫瘤新生血管結構異常及血管內皮細胞異常，前者使新生血管形態扭曲、管壁擴張、易于交聯，后者使新生血管具有很高的通透性和脆性[27]。這些因素將致使腫瘤微血管灌注量、血管通透性及血管滲透面積均有異于正常組織血管。Tofts 等[28]于 1991 年首先提出了二室相關（two-compartment）模型，并對相關參數進行了規范化命名，包括細胞外間隙 EES（extravascular extracellular space）、血漿與 EES 之間的對比劑容積轉換常數 Ktrans、對比劑由 EES 回流入血漿的速率常數 Kep、單位體積的 EES 容量 Ve。這些定量參數通過直接量化對比劑在血管與 EES 之間的交換速度及交換量，從而反映腫瘤局部微血管情況，包括血流灌注量、血管通透性及血管滲透面積等。部分研究探討了直腸癌不同病理分級與 DCE-MRI 定量灌注參數間的關系，但研究的結論各異[13,14]。
本次 Meta 綜合分析已發表的相關文獻，進一步探討定量灌注參數（Ktrans、Kep）對于直腸癌低分化與中-高分化的鑒別價值。本 Meta 分析結果表明低分化與中-高分化直腸癌的 Ktrans 值差異有統計學意義（P=0.005），而兩組間 Kep 值差異無統計學意義（P=0.260），即 Ktrans 可用于鑒別直腸癌的病理分級，而 Kep 尚不可用于鑒別直腸癌的病理分級。
Goldis 等[29]研究提出，腫瘤局部 MVD 與腫瘤惡性程度呈正相關。Atkin 等[30]提出，Ktrans 作為反映腫瘤微血管情況的定量灌注指標，綜合評價了腫瘤局部血流量、微血管滲透性及微血管滲透面積。Tofts 等[28]提出，Ktrans 在流速限制時主要反映毛細血管的通透性，在滲透限制時主要反映血管的灌注量。由此可以推測，惡性程度越高的直腸癌，其局部新生血管越多，灌注量越高，血管滲透面積越大，越容易引起血漿對比劑外滲，Ktrans 值越大。本次 Meta 分析也顯示低分化直腸癌的 Ktrans 值較高分化直腸癌大，這與 Kim 等[31]應用 Ktrans 評價直腸癌惡性程度的研究結論一致。故 Ktrans 在鑒別直腸癌病理分級方面具有一定的應用價值。
雖然 Yeo 等[32]報道，Ktrans 的個體差異較大，而 Kep 較 Ktrans 能更加準確地反應腫瘤局部微血管環境及毛細血管通透性；但 Tofts 等[17]提出，Kep=Ktrans/Ve，Kep 定量值受 Ktrans 及 Ve 的影響，其個體差異仍無法完全避免，其穩定性仍有待進一步研究探討。本次 Meta 分析結果也顯示不同病理分級的直腸癌 Kep 值差異無統計學意義，故 Kep 評價腫瘤局部微血管個體差異的價值尚需進一步研究探討。
目前，DCE-MRI 及基于Tissue 4D 的灌注后處理技術尚處于發展階段，后處理軟件在研發及應用過程中逐步趨于完善。本次 Meta 分析納入的研究中，9 個研究[7,9-16]應用 Siemens Tissue 4D 進行灌注后處理，2 個研究[8,17]則應用其他灌注后處理軟件；但應用 Siemens Tissue 4D 進行灌注后處理的個別研究得到的腫瘤定量灌注參數間存在較大差異[14,16]，其對于 Meta 分析合并結果的影響尚需討論。其次，關于手動勾畫感興趣區（region of interest，ROI），本 Meta 分析納入研究之間采取的方法不盡相同，這種人為因素可能對腫瘤定量灌注參數存在一定影響。再次，納入研究間 DCE-MRI 掃描方案、對比劑注射劑量及注射速度、生理鹽水注射劑量均存在一定差異，上述參數對于定量灌注參數的影響尚需進一步研究。
本 Meta 分析的不足：① 雖納入了 2 篇英文文獻和 9 篇中文文獻，但實施研究的單位均屬中國，缺乏國外相關研究；② 納入研究的樣本量過少，可能缺乏足夠的代表性。
綜上所述，Ktrans 可用于鑒別直腸癌病理分級，而 Kep 的臨床應用價值尚需大樣本原始研究進一步驗證。
動態對比增強磁共振成像（dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI）作為一種無創性活體檢查技術，近年來被廣泛應用于大腦、乳腺、肝臟及前列腺等多部位病變的研究[1-3]，其相關定量灌注參數如 Ktrans（volume transfer constant，容積轉換常數）、Kep（rate constant，速率常數），因能反映相關部位血管通透性及血流信息，故對腫瘤的術前評估具有重要意義[4]。直腸因解剖位置相對固定，受腹壁呼吸運動及腸道蠕動的影響較輕，對直腸癌患者行高分辨率 MR 檢查有助于評價其術前病理分級、分期及淋巴結轉移情況[5,6]。近年來，直腸癌 DCE-MRI 的價值受到越來越廣泛的關注，部分研究[7-17]將 DCE-MRI 定量灌注參數用于鑒別直腸癌病理分級，但各個研究的結果間尚存在一定爭議，且既往研究報道的病例數較少。因此，DCE-MRI 定量灌注參數的準確性尚需探討。本文對直腸癌不同病理分級的 DCE-MRI 定量灌注參數 Ktrans、Kep 進行定量 Meta 分析，以評價其鑒別低分化與中-高分化直腸癌的價值。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型 采用 DCE-MRI 定量灌注參數鑒別原發性直腸癌病理分級的臨床研究。
1.1.2 研究對象 未接受新輔助治療的原發性直腸癌患者。
1.1.3 診斷方法 待評價實驗采用定量灌注參數鑒別直腸癌病理分級（分級標準1：低分化、中分化、高分化；分級標準2：低分化、中-高分化；分級標準3：低分化、中-低分化、中分化、中-高分化）。診斷金標準為病理檢查結果。
1.1.4 結局指標 不同病理分級組的患者數、相關定量灌注參數的均值及標準差。
1.1.5 排除標準 ① 非中、英文文獻；② 無法提取診斷試驗原始數據的文獻，如缺乏原發性直腸癌不同病理分級的病例數、平均 Ktrans 值及 Ktrans 值的標準差、平均 Kep 值及 Kep 值的標準差等；③ 重復發表的文獻。
1.2 文獻檢索
計算機檢索 PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library（2017 年 1 期）、CBM、CNKI、VIP 和 WanFang Data 數據庫，搜集 DCE-MRI 定量灌注參數 Ktrans、Kep 鑒別直腸癌病理分級的文獻，檢索時限均為從 1990 年到 2017 年 2 月 6 日。英文檢索詞包括：DCE-MRI、PWI、rectal neoplasms、rectal cancer；中文檢索詞包括：DCE-MRI、動態對比增強 MR、PWI、灌注加權成像、直腸癌、直腸腫物等。所有檢索策略均通過多次預檢索確定，檢索由 2 位研究者（楊心悅、肖曉娟）同時獨立進行，如遇分歧則協商解決。為了盡量避免漏檢文獻，采用數據庫檢索與手工檢索相結合的方法，對檢索文獻中的參考文獻進行二次檢索。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 位研究者（楊心悅、肖曉娟）獨立閱讀檢索所獲文獻的題目和摘要，在去除重復文獻和排除明顯不符合納入標準的文獻后，閱讀可能符合納入標準的全文文獻，以確定是否納入。如遇分歧，則通過討論或由第三位研究者（余深平）決定。提取資料主要包括：① 一般信息：標題、作者姓名、發表年份；② 研究特征：研究開始及結束的時間、研究對象總例數及性別比例、研究對象的平均年齡、研究國籍等；③ MR 掃描相關信息：MR 機型、接收線圈類型、腸道準備情況、MR 掃描方案、對比劑類型、對比劑注射劑量及速度、生理鹽水注射劑量、后處理軟件類型等；④ 結局指標：不同病理分級類型患者數、平均 Ktrans 值及 Ktrans 值的標準差、平均 Kep 值及 Kep 值的標準差。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者（楊心悅、肖曉娟）獨立采用 Cochrane 協作網推薦的 QUADAS-2 工具評價納入診斷試驗的方法學質量。如遇分歧，則交由第三位研究者（余深平）協助判斷。包括病例選擇、待評價試驗、金標準、病例流程及進展情況 4 個領域，共 11 條評價條目。對每個條目做出“是”、“否”、“不清楚”的判斷。
1.5 統計分析
首先，采用 Excel 進行數據合并，計算各研究低分化組及中-高分化組的合并患者數、合并 Ktrans 值及合并 Ktrans 值的標準差、合并 Kep 值及合并 Kep 值的標準差。若研究中病理分級為低分化、中分化、高分化，則將中、高分化組合并；若研究中病理分級為低分化、中-低分化、中分化、中-高分化，則將中-低分化組并入低分化組，將中分化組并入中-高分化組；若研究中給出 2 名醫師各病理分級灌注測量值，則先將 2 名醫師各組測量值合并，再計算該研究中-高分化組的相關合并值。合并值相關計算公式如下：
| $\begin{array}{l}{n_c} = {n_1} + {n_2}\\mea{n_c} = \frac{{mea{n_1} \times {n_1} + mea{n_2} \times {n_2}}}{{{n_1} + {n_2}}}\\{S_c} = \sqrt {\frac{{\left( {{n_1} - 1} \right) \times S_1^2 + \left( {{n_2} - 1} \right) \times S_2^2}}{{{n_1} + {n_2} - 2}}} \end{array}$ |
上面各合并值的相關計算公式nc 為合并組患者數，n1 為組 1 患者數，n2 為組 2 患者數；meanc 為合并組均數，mean1 為組 1 均數，mean1 為組 2 均數；Sc 為合并組標準差，S1 為組 1 均數，S2 為組 2 均數。
其次，采用帶 Meta 分析模塊的 STATA/SE 12.0 軟件進行 Meta 分析[18,19]。異質性檢驗采用χ2 檢驗，若納入研究具有同質性（P>0.1 或I2≤50%），選擇固定效應模型進行合并分析；若納入研究存在異質性（P≤0.1 或I2>50%），則選擇隨機效應模型進行合并分析，分別計算不同病理分級組 Ktrans 值及 Kep 值合并后的標準化均數差（SMD）及其 95%CI。采用 Egger’s 檢驗判斷納入研究之間是否存在發表偏倚，以α=0.1 為檢驗水準。對納入研究進行敏感性分析：將納入研究逐一排除后，對剩余的研究進行合并分析，如結果變化不顯著，則說明納入研究的穩定性好，反之說明納入研究穩定性欠佳。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲得相關文獻 847 篇，經逐層篩選后，最終納入 11 個研究。其中英文文獻 2 篇[8,17]，中文文獻 4 篇[7,12-14]，中文碩士學位論文 5 篇[9-11,15,16]。文獻篩選流程見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果 *檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（n=161）、EMbase（n=274）、Web of Science（n=200）、The Cochrane Library（n=14）、CBM（n=20）、CNKI（n=108）、WanFang Data（n=43）、VIP（n=27）
2.2 納入研究的基本特征
見表 1。
表1
納入研究的基本特征及相關合并參數
2.3 納入研究的偏倚風險評價
見表 2。
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 不同病理分級組定量灌注參數 納入的 11 個研究均涉及 Ktrans 值、Kep 值，包括低分化腺癌 137 例，中-高分化腺癌 481 例。分別以 Ktrans 值、Kep 值對所納入研究進行異質性檢驗，發現納入研究間均存在異質性（χ2Ktrans =126.18，dfKtrans =10，PKtrans <0.01，I2Ktrans =92.1%；χ2Kep =38.01，dfKep =10，PKep <0.01，I2Kep =73.7%），故均采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析結果顯示，低分化組與中-高分化組間 Ktrans 值差異有統計學意義[SMD=1.123，95% CI（0.334，1.911），P=0.005]（圖 2），而兩組間 Kep 值差異無統計學意義[SMD=0.233，95% CI（–0.173，0.639），P=0.260]（圖 3）。
圖2
直腸癌不同病理分級組 Ktrans 值的 Meta 分析
圖3
直腸癌不同病理分級組 Kep 值的 Meta 分析
2.4.2 發表偏倚 分別以 Ktrans 值、Kep 值對納入研究進行 Egger’s 檢驗，結果顯示納入研究間無發表偏倚（PKtrans =0.104，PKep =0.749）。
2.4.3 敏感性分析 逐一剔除單個研究，分別對 Ktrans 值、Kep 值進行敏感性分析，結果顯示，Ktrans 值、Kep 值各匯總 SMD 值均無明顯改變，說明研究合并后的結果穩定性好（圖 4、圖 5）。
圖4
直腸癌不同病理分級組 Ktrans 值的敏感性分析
圖5
直腸癌不同病理分級組 Kep 值的敏感性分析
3 討論
直腸癌依據腺管形態學特征及腺樣結構的多少分為高分化癌、中分化癌和低分化癌。95% 以上的腫瘤組織顯示腺樣結構者可定為高分化腺癌（Ⅰ 級），50%～95% 定為中分化腺癌（Ⅱ 級），5%～50% 定為低分化腺癌（Ⅲ 級），5% 以下的定為未分化癌（Ⅳ 級）[20]。已有研究表明，直腸癌的病理分級作為判定預后的因素之一，具有十分重要的臨床意義[21-23]。一般來說，直腸癌的病理分級越高，預后越差，患者的生存率越低[24]，且不同病理分級的直腸癌微血管情況存在一定差異。直腸癌的腸壁外侵襲、淋巴結轉移、血行轉移及新輔助治療效果均與腫瘤的微血管情況密切相關[25]，包括病變內微血管的分布情況及其功能。傳統的腫瘤血管評價主要依賴于免疫組織化學標記物，例如微血管密度（microvessel density，MVD）及血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），皆為有創性檢查，耗時且可重復性差[26]。
近年來，DCE-MRI 及基于 TISSUE 4D 的灌注后處理技術興起[14]，其應用范圍日漸廣泛。DCE-MRI 評價腫瘤微血管的病理學基礎主要基于腫瘤新生血管同正常組織血管存在明顯差異，其主要表現為腫瘤新生血管結構異常及血管內皮細胞異常，前者使新生血管形態扭曲、管壁擴張、易于交聯，后者使新生血管具有很高的通透性和脆性[27]。這些因素將致使腫瘤微血管灌注量、血管通透性及血管滲透面積均有異于正常組織血管。Tofts 等[28]于 1991 年首先提出了二室相關（two-compartment）模型，并對相關參數進行了規范化命名，包括細胞外間隙 EES（extravascular extracellular space）、血漿與 EES 之間的對比劑容積轉換常數 Ktrans、對比劑由 EES 回流入血漿的速率常數 Kep、單位體積的 EES 容量 Ve。這些定量參數通過直接量化對比劑在血管與 EES 之間的交換速度及交換量，從而反映腫瘤局部微血管情況，包括血流灌注量、血管通透性及血管滲透面積等。部分研究探討了直腸癌不同病理分級與 DCE-MRI 定量灌注參數間的關系，但研究的結論各異[13,14]。
本次 Meta 綜合分析已發表的相關文獻，進一步探討定量灌注參數（Ktrans、Kep）對于直腸癌低分化與中-高分化的鑒別價值。本 Meta 分析結果表明低分化與中-高分化直腸癌的 Ktrans 值差異有統計學意義（P=0.005），而兩組間 Kep 值差異無統計學意義（P=0.260），即 Ktrans 可用于鑒別直腸癌的病理分級，而 Kep 尚不可用于鑒別直腸癌的病理分級。
Goldis 等[29]研究提出，腫瘤局部 MVD 與腫瘤惡性程度呈正相關。Atkin 等[30]提出，Ktrans 作為反映腫瘤微血管情況的定量灌注指標，綜合評價了腫瘤局部血流量、微血管滲透性及微血管滲透面積。Tofts 等[28]提出，Ktrans 在流速限制時主要反映毛細血管的通透性，在滲透限制時主要反映血管的灌注量。由此可以推測，惡性程度越高的直腸癌，其局部新生血管越多，灌注量越高，血管滲透面積越大，越容易引起血漿對比劑外滲，Ktrans 值越大。本次 Meta 分析也顯示低分化直腸癌的 Ktrans 值較高分化直腸癌大，這與 Kim 等[31]應用 Ktrans 評價直腸癌惡性程度的研究結論一致。故 Ktrans 在鑒別直腸癌病理分級方面具有一定的應用價值。
雖然 Yeo 等[32]報道，Ktrans 的個體差異較大，而 Kep 較 Ktrans 能更加準確地反應腫瘤局部微血管環境及毛細血管通透性；但 Tofts 等[17]提出，Kep=Ktrans/Ve，Kep 定量值受 Ktrans 及 Ve 的影響，其個體差異仍無法完全避免，其穩定性仍有待進一步研究探討。本次 Meta 分析結果也顯示不同病理分級的直腸癌 Kep 值差異無統計學意義，故 Kep 評價腫瘤局部微血管個體差異的價值尚需進一步研究探討。
目前，DCE-MRI 及基于Tissue 4D 的灌注后處理技術尚處于發展階段，后處理軟件在研發及應用過程中逐步趨于完善。本次 Meta 分析納入的研究中，9 個研究[7,9-16]應用 Siemens Tissue 4D 進行灌注后處理，2 個研究[8,17]則應用其他灌注后處理軟件；但應用 Siemens Tissue 4D 進行灌注后處理的個別研究得到的腫瘤定量灌注參數間存在較大差異[14,16]，其對于 Meta 分析合并結果的影響尚需討論。其次，關于手動勾畫感興趣區（region of interest，ROI），本 Meta 分析納入研究之間采取的方法不盡相同，這種人為因素可能對腫瘤定量灌注參數存在一定影響。再次，納入研究間 DCE-MRI 掃描方案、對比劑注射劑量及注射速度、生理鹽水注射劑量均存在一定差異，上述參數對于定量灌注參數的影響尚需進一步研究。
本 Meta 分析的不足：① 雖納入了 2 篇英文文獻和 9 篇中文文獻，但實施研究的單位均屬中國，缺乏國外相關研究；② 納入研究的樣本量過少，可能缺乏足夠的代表性。
綜上所述，Ktrans 可用于鑒別直腸癌病理分級，而 Kep 的臨床應用價值尚需大樣本原始研究進一步驗證。
