孕激素受體的表達與卵巢癌預后相關性的 Meta 分析_《中國循證醫學雜志》

作者：

董曉莉 ,  鄭洪

遵義醫學院附屬醫院病理科（貴州遵義 563000）;

關鍵詞：

卵巢癌孕激素受體預后因素 Meta 分析

DOI：

10.7507/1672-2531.201608021

視頻：

導出 下載 收藏 掃碼 引用

摘要 全文 圖表 視頻 參考文獻 施引文獻 補充材料

目的系統評價孕激素受體（progesterone receptor，PR）的表達與卵巢癌患者預后的相關性。方法計算機檢索 PubMed、EMbase、MEDLINE、The Cochrane Library（2016 年 1 期）、CNKI、VIP、CBM 和 WanFang Data 數據庫中有關 PR 表達與卵巢癌預后相關的隊列研究，檢索時限均從建庫至 2016 年 6 月 1 日。由 2 位評價員獨立篩選文獻、提取資料并評價納入研究的偏倚風險后，采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。結果共納入 12 個研究，包括 1 881 例患者。Meta 分析結果顯示，PR 陽性表達患者的總生存率[HR=0.64，95%CI（0.44，0.93），P=0.02]、無病生存期[HR=0.64，95%CI（0.48，0.85），P=0.002]和無進展生存期[HR=0.62，95%CI（0.47，0.82），P=0.000 9]均長于 PR 陰性表達患者；PR 陽性表達患者化療后的緩解率明顯高于 PR 陰性表達患者[OR=1.91，95%CI（1.28，2.86），P=0.002]，其差異均有統計學意義。按臨床病理特征比較分析：卵巢癌Ⅰ～Ⅱ期 PR 表達水平高于Ⅲ～Ⅳ期[OR=2.38，95%CI（1.71，3.32），P<0.000 01]，G1～G2 組高于 G3 組[OR=2.48，95%CI（1.72，3.56），P<0.000 01]，但漿液性卵巢癌與非漿液性卵巢癌與 PR 表達不存在相關性[OR=1.28，95%CI（0.89，1.83），P=0.18]。結論當前證據表明 PR 蛋白表達與卵巢癌的預后具有相關性。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚需開展更多高質量的研究予以驗證。

引用本文： 董曉莉, 鄭洪. 孕激素受體的表達與卵巢癌預后相關性的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2017, 17(3): 327-333. doi: 10.7507/1672-2531.201608021 復制

卵巢癌（Ovarian Cancer）是婦科三大惡性腫瘤之一。臨床上由于早期缺乏特異性的篩查指標、化學耐藥等原因，常規用于判斷卵巢癌預后的臨床因素—— 病理分期、殘余瘤大小、組織學分級和淋巴結是否轉移等^[1]不能準確預測其預后，5 年生存率僅 25%～30%^[2]。其高發病率、高死亡率的特點促使大家尋找一種新的分子標記物來推測其預后，指導其治療。

隨著內分泌因素和婦科腫瘤研究的不斷進展，臨床上，孕激素受體（PR）的表達已用于乳腺癌和子宮內膜癌激素治療的指導及預后的推測^[3-5]。Lee 等^[6]利用免疫組織化學方法檢測正常、良性、交界性、惡性卵巢組織中 PR 的表達，其結果顯示隨著惡性程度的增加，PR 的表達下降且 PR 高表達患者預后佳，而 PR 不表達/低表達患者預后不良，這提示 PR 可作為卵巢癌的預后指標。但是由于 PR 檢測方法、樣本大小、人群來源和統計學方法的差異，已有的研究的結論尚存在爭議。因此，本研究采用 Meta 分析的方法，評價 PR 在卵巢癌預后中的價值，為進一步優化卵巢癌的臨床診治提供依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型　隊列研究。

1.1.2 研究對象　經病理確診為卵巢癌的患者，其年齡、種族、國籍不限。

1.1.3 暴露因素　PR 蛋白的表達為暴露因素，結果根據原始文獻的臨界值判讀。PR 的檢測方法為免疫組織化學或酶聯免疫法等均可。

1.1.4 結局指標　總生存期（oversall survival，OS）、無病生存期（disease free survival，DFS）、無進展生存期（progression free survival，PFS）、化療緩解率、PR 表達與卵巢癌病理特征的相關性（臨床分期、組織學級和病理類型）。

1.1.5 排除標準　① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻，由同一作者、同一單位發表的文獻則選取納入樣本數最多的研究；③ 研究中未提供生存資料如生存率、生存曲線或 HR 及 95%CI；④ 病例數<30 例。

1.2 文獻檢索

計算機檢索 PubMed、EMbase、MEDLINE、The Cochrane Library（2016 年 1 期）、CNKI、VIP、CBM 和 WanFang Data 數據庫中有關 PR 表達與卵巢癌預后相關的隊列研究，檢索時限均從建庫至 2016 年 6 月 1 日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲得相關文獻。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行。英文檢索詞包括 ovarian cancer、ovarian neoplasm、ovarian carcinoma、ovarian tumor、ovarian epitherial cancer、progesterone receptor、progesterone receptor A、progesterone receptor B、PRA、PRB、PR。中文檢索詞包括卵巢癌、卵巢腫瘤、孕激素受體、孕激素受體 A、孕激素受體 B、PR、PRA、PRB、預后、生存。以 PubMed 為例，具體檢索策略見框 1。

1.3 文獻篩選和資料提取

由 2 位研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。提取的資料主要包括：① 納入研究的基本信息：作者、發表年份、來源國家等；② 納入對象的基本特征：年齡、例數、來源地、隨訪時間等；③ 腫瘤相關信息：病理分型、組織學分級、臨床分期等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據：化療后的緩解率、OS、DFS、PFS 等。對于單因素分析及多因素分析均提供的文獻，優先提取多因素分析的數據。對于沒有報道 HR 及 95%CI 的文獻，則提取五年生存率或生存曲線等，可按照周支瑞等的方法計算^[7]。

1.4 納入研究的偏倚風險的評價

由 2 位研究者采用隊列研究偏倚風險評估工具 Newcastle-Ottawa 量表^[8]對納入文獻進行偏倚風險評價。

1.5 統計分析

采用 RevMan 5.3 軟件進行統計分析。本研究根據結局指標不同選擇不同效應指標，其中，OS、DFS、PFS 以危險比（HR）及其 95%CI 為效應指標；化療后的緩解率、臨床分期、組織學分級等臨床病理特征等則以優勢比（OR）及其 95%CI 為效應指標。納入研究結果間的異質性采用χ² 檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I² 定量判斷異質性的大小。若P≥0.1 且I²≤50%，說明各研究間不存在異質性，采用固定效應模型進行 Meta 分析。若P<0.1 且I²>50%，說明各研究間存在異質性，采用隨機效應模型進行 Meta 分析，并進行亞組分析尋找異質性的來源。根據研究樣本量大小（樣本量<100 例、樣本量≥100 例）、平均隨訪時間（平均隨訪時間<40 月、平均隨訪時間≥40 月）及組織學來源對 OS 組進行亞組分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢共獲得相關文獻 1 534 篇，經過逐層篩選，排除 1 篇無法用于 Meta 分析的關于孕激素受體亞型（PRA、PRB）與卵巢癌預后的相關性研究后^[9]，最終納入 12 個研究^[10-21]，共 1 881 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。

圖1 文獻篩選流程及結果 *所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（n=499）、EMbase（n=378）、The Cochrane Library（n=2）、WanFang Data（n=230）、MEDLINE（n=34）、VIP（n=30）、CBM（n=118）、CNKI（n=231）

圖選項

納入研究	國家	例數^*	年齡（歲）	平均隨訪時間（月）	化療緩解率^*	檢測方法	臨界值	臨床分期（Ⅰ～Ⅱ/Ⅲ～Ⅳ，例）	組織學分級（G1～G2/G3，例）	病理類型	結局指標
Kommoss 1992^[10]	德國	87	NR	NR	NR	IHC	>10%	0/87	7/80	多種	①⑦
Scambia 1995^[11]	意大利	40/73	NR	19	64.3%/41.4%	IHC	>10%	22/95	28/89	多種	①③④⑤⑥⑦
Lee 2005^[12]	美國	73/205	58.3	64	64.4%/54.1%	IHC	>10%	51/227	33/245	多種	①④⑤⑥⑦
García-Velasco 2008^[13]	西班牙	36/36	57	33	NR	IHC	>10%	NR	31/36	多種	①③
Yang 2009^[14]	中國	49/37	34.2	101	NR	IHC	>10%	51/35	61/25	多種	①⑤⑥⑦
Buchynska 2009^[15]	烏克蘭	55/26	46.6±2.4	NR	NR	IHC	>10%	NR	43/38	SOC	①
Tangjitgamol 2009^[16]	泰國	35/71	50	34.6	82.1%/52.5%	IHC	>10%	54/53	52/54	多種	①②③④⑤⑥⑦
De Stefano 2011^[17]	意大利	31/27	54	35	74.2%/70.4%	IHC	>33%	0/58	12/46	SOC	①②④⑥
Battista 2014^[18]	德國	15/93	61.7±1.14	43.3	NR	IHC	>10%	31/77	14/8	多種	①②
Tkalia 2014^[19]	烏克蘭	147/85	52.8±2.2	39.5±1.7	NR	IHC	>10%	36/196	NR	SOC	①②⑤
Jatoi 2015^[20]	美國	413/77	NR	33.6	NR	IHC	>10%	125/417	91/449	多種	②
J?nsson 2015^[21]	瑞典	36/82	56/59.9^*	NR	NR	IHC	>10%	31/87	41/6017/NR	SOCEOC	①③⑤⑥
NR：未提及；^*：PR+/PR-；IHC：免疫組織化學法；SOC：漿液性卵巢癌；EOC：子宮內膜樣卵巢癌；① OS；② DFS；③ PFS；④ 化療緩解率；⑤ PR 在不同臨床分期中的表達；⑥ PR 在不同組織分級中的表達；⑦ PR 在 SOC 和非 SOC 中的表達。

納入研究	①	②	③	④	⑤	⑥	⑦	⑧	總分
Kommoss 1992^[10]	1	1	1	1	1	1	1	1	8
Scambia 1995^[11]	1	1	1	1	1	1	1	1	8
Lee 2005^[12]	1	1	1	1	1	1	1	1	8
García-Velasco 2008^[13]	1	1	1	1	1	1	1	1	8
Yang 2009^[14]	1	1	1	1	2	1	1	1	9
Buchynska 2009^[15]	1	1	1	1	1	1	1	1	8
Tangjitgamol 2009^[16]	1	1	1	1	1	1	1	1	8
De Stefano 2011^[17]	1	1	1	1	1	1	1	1	8
Battista 2014^[18]	1	1	1	1	1	1	1	1	8
Tkalia 2014^[19]	1	1	1	1	1	1	1	1	8
Jatoi 2015^[20]	1	1	1	1	1	1	1	1	8
J?nsson 2015^[21]	1	1	1	1	1	1	1	1	8
① 暴露組的代表性（1 分）；② 非暴露組的代表性（1 分）；③ 暴露因素的確定（1 分）；④ 研究起始時尚未出現死亡或復發等需觀察的結局指標（1 分）；⑤ 研究的過程中充分考慮暴露在和非暴露組的可比性（2 分）；⑥ 結局指標的評價（1 分）；⑦ 隨訪時間足夠長（1 分）；⑧ 暴露組和未暴露組隨訪的完整性（1 分）。

亞組	納入研究數	例數	異質性檢驗	效應模型	HR 及其 95%Cl	P 值
樣本量<100 例	5^{[10,13-15,17]}	384	P=0.28，I²=21%	固定	0.56（0.39，0.79）	0.001
樣本量≥100 例	6^{[11,12,16,18,19,21]}	955	P<0.000 1，I²=82%	隨機	0.69（0.41，1.17）	0.17
平均隨訪時間<40 月	5^{[11,13,16,17,19]}	581	P=0.70，I²=0%	固定	0.83（0.65，1.07）	0.15
平均隨訪時間≥40 月	3^[12,14,18]	472	P=0.000 2，I²=88%	隨機	0.42（0.07，2.32）	0.32

1.	?Trojanek J. Matrix metalloproteinases and their tissue inhibitors. Postepy Biochem, 2012, 58(3): 353-362.
2.	Proveda VA, Casado HA, Gervantes RA,et al. Treatment guidelines in ovarian cancer. Clin Transl Oncol, 2007, 9(5): 308-316.
3.	Howell A, Robertson JF, Abram P,et al. Comparison of fulvestrant versus tamoxifen for the treatment of advanced breast cancer inpostmenopausal womenpreviously untreated with endocrine therapy: a multinational, double-blind, randomized trial. J Clin Oncol, 2004, 22(16): 5-13.
4.	Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL,et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study. J Natl Cancer inst, 1998, 90(18): 1371-1388.
5.	Bardou VJ, Arpino G, Elledge RM,et al. Progesterone receptor status significantly improves outcome prediction over estrogen receptor status alone for adjuvant endocrine therapy in two large breast cancer databases. J Clin Oncol, 2003, 21(10): 1973-1979.
6.	Lee P, Rosen DG, Zhu C,et al. Expression of progesterone receptor is a favorable prognostic marker in ovarian cancer. Gynecol Oncol, 2005, 96(3): 671-677.
7.	周支瑞, 張天崇, 李博, 等. 生存曲線中 Meta 分析適宜數據的提取與轉換. 中國循證心血管醫學雜志, 2014, 6(3): 243-247.
8.	Wells GA, Shea B, O’connell D,et al. The Newcastle-Ottawa Scale (NOS) for assessing the guality if nonrandomized studies in meta-analysis [EB/OL]. 2015, 5: 26.
9.	Lenhard M, Tereza L, Heublein S,et al. Steroid hormone receptor expression in ovarian cancer: progesterone receptor B as prognostic marker for patient survival. BMC Cancer, 2012, 12: 553.
10.	Kommoss F, Pfisterer J, Thome M,et al. Steroid Receptors in Ovarian Carcinoma: immunohistochemical Determination May Lead to New Aspects. Gynecol Oncol, 1992, 47(3): 317-322.
11.	Scambia G, Benedetti-Panici P, Ferrandina G,et al. Epidermal growth factor, oestrogen and progesterone receptor expression in primary ovarian cancer: correlation with clinical outcome and response to chemotherapy. Br J Cancer, 1995, 72(2): 361-366.
12.	Lee P, Rosen DG, Zhu C,et al. Expression of progesterone receptor is a favorable prognostic marker in ovarian cancer. Gynecol Oncol, 2005, 96(3): 671-677.
13.	García-Velasco A, Mendiola C, Sánchez-Mu?oz A,et al. Prognostic value of hormonal receptors, p53, ki67 and HER2/neu expression in epithelial ovarian carcinoma. Clin Transl Oncol, 2008, 10(9): 367-371.
14.	Yang XY, Xi MR, Yang K,et al. Prognostic value of estrogen receptor and progesterone receptor status in young Chinese ovarian carcinoma patients. Gynecol Oncol, 2009, 113(1): 99-104.
15.	Buchynska LG, iurchenko NP, Grinkevych VM,et al. Expression of the estrogen and progesterone receptors as prognostic factor in serous ovarian ancers. Exp Oncol, 2009, 31(1): 48-51.
16.	Tangjitgamol S, Manusirivithaya S, Khunnarong J,et al. Expressions of Estrogen and Progesterone Receptors in Epithelial Ovarian Cancer: A Clinicopathologic Study. Int J Gynecol Cancer, 2009, 19(4): 620-627.
17.	De Stefano I, Zannoni GF, Prisco MG,et al. Cytoplasmic expression of estrogen receptor beta (ERβ) predicts poor clinical outcome in advanced serous ovarian cancer. Gynecol Oncol, 2011, 122(3): 573-579.
18.	Battista MJ, Mantai N, Sicking I,et al. Ki-67 as an independent prognostic factor in an unselected cohort of patients with ovarian cancer: Results of an explorative, retrospective study. Oncol Rep, 2014, 31(5): 2213-2219.
19.	Tkalia IG, Vorobyova LI, Svintsitsky VS,et al. Clinical significance of hormonal receptor status of malignant ovarian tumors. Exp Oncol, 2014, 36(2): 125-133.
20.	Jatoi A, Vierkant RA, Hawthorne KM,et al. Clinical and Emergent Biomarkers and Their Relationship to the Prognosis of ovarian Cancer. Oncology, 2015, 90(2): 59-68.
21.	J?nsson JM, Skovbjerg AN, Malander Sr,et al. Sex steroid hormone receptor expression affects ovarian cancer surviva. Transl Oncol, 2015, 8(5): 424-433.
22.	Harding M, Cowan S, Hole D,et al. Estrogen and progesterone receptor in ovarian cancer. Cancer, 1990, 65(3): 486-491.
23.	Langdon SP, Gabra H, Bartlett JM. Functionality of the progester-one receptor in ovarian cancer and its regulation by estrogen. Clin Cancer Res, 1998, 4(9): 2245-2251.
24.	Wu H, Wang K, Liu W,et al. PTEN overexpression improves cisplatin resistance of human ovarian cancer cells though upregulating KRT10 expression. Biochem Biophys Res Commun, 2014, 444(2): 141.
25.	Geisler JP, Wiemann MC, Miller GA,et al. Estogen and progesterone receptor status as prognostic indicators in patients with optimally cytoreduced stage IIIc serous cystadenocarinoma of the ovary. Gynecol Oncol, 1996, 60(3): 424-427.

《中國循證醫學雜志》

孕激素受體的表達與卵巢癌預后相關性的 Meta 分析

摘要 全文 圖表 視頻 參考文獻 施引文獻 補充材料

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.2 文獻檢索

1.3 文獻篩選和資料提取

1.4 納入研究的偏倚風險的評價

1.5 統計分析

2 結果

2.1 文獻檢索結果

2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果

2.3 Meta 分析結果

2.4 敏感性分析及發表偏倚

3 討論

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.2 文獻檢索

1.3 文獻篩選和資料提取

1.4 納入研究的偏倚風險的評價

1.5 統計分析

2 結果

2.1 文獻檢索結果

2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果

2.3 Meta 分析結果

2.4 敏感性分析及發表偏倚

3 討論

上一篇

下一篇

Format

Content

摘要全文圖表視頻參考文獻施引文獻補充材料