引用本文： 徐鋒, 葛淑君, 陳郴, 趙曉雪, 侍欣宇. 細針穿刺細胞學檢查診斷乳腺腫塊良惡性價值的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2017, 17(6): 644-651. doi: 10.7507/1672-2531.201608052 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國循證醫學雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
乳腺腫塊是女性乳腺疾病最常見的臨床表現之一，其通常指由于乳房組織的構成不同而使內部形成腫塊。臨床體格檢查發現的乳房腫塊多數是良性病變，如乳腺腺病、乳腺纖維腺瘤、乳腺囊腫、導管內乳頭狀瘤、乳腺導管擴張癥和乳腺結核等；但仍有不少乳房腫塊是因乳腺癌導致，乳腺癌所致腫塊多為單發結節，邊緣不規則，多數質地較硬，常與皮膚粘連。不少乳腺腫塊無疼痛、乳頭溢液等明顯臨床癥狀[1]，常導致患者錯過最佳治療時期。因此，早期診斷與治療，對鑒別和選擇干預措施及改善患者預后至關重要。目前乳腺腫塊的鑒別診斷方法很多，如遠紅外線透照、鉬靶攝片、超聲檢查、細針穿刺細胞學檢查（FNAC）和外科手術活檢等[2]。相關指南建議采取以超聲檢查為主，補充 X 線篩查乳腺癌，對疑似患者進行手術活檢，但耗時長、花費高且不適用于乳腺組織致密的年輕人群[3]。FNAC 在確定乳腺腫塊性質方面，與外科手術活檢具有相近的臨床價值，且能減輕患者負擔，適合基層醫院[4]。但是，由于單個研究樣本量較小、誤診率偏高、FNAC 方法還不夠成熟，導致其診斷價值尚存較大爭議。為進一步明確 FNAC 對乳腺腫塊的鑒別價值，本研究采用 Meta 分析的方法對所有 FNAC 診斷乳腺腫塊良惡性的價值進行綜合評價，以期為臨床診斷提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型 國內外公開發表的 FNAC 診斷乳腺腫塊良惡性的診斷性試驗。
1.1.2 研究對象 乳腺腫塊患者，腫塊大小不限。
1.1.3 診斷方法 待評價試驗為 FNAC，“金標準”為術后組織病理切片檢查。
1.1.4 結局指標 FNAC 對乳腺腫塊診斷敏感度（sensitivity，Sen）、特異度（specificity，Spe）、陽性似然比（positive likelihood ratio，+LR）、陰性似然比（negative likelihood ratio，-LR）、診斷性比值比（diagnostic odds ratio，DOR）及匯總受試者工作特征曲線（SROC）下面積（area under curve，AUC）。
1.1.5 排除標準 ① 非中、英文文獻；② 重復發表的研究；③ 文摘、會議論文；④ 樣本量<500 例的研究；⑤ 數據資料不全或錯誤，聯系作者無果的研究。
1.2 文獻檢索
計算機檢索 PubMed、The Cochrane Library（2016 年 7 期）、EMbase、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data 數據庫中關于 FNAC 診斷乳腺腫塊良惡性的診斷性試驗，檢索時限為各數據庫建庫至 2016 年 8 月。同時手工檢索納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采用主題詞聯合自由詞的方式進行。中文檢索詞包括：乳腺腫塊、乳腺癌、細針穿刺、活檢、診斷；英文檢索詞包括：breast neoplasms、breast tumors、human mammary neoplasm、human mammary carcinomas、mammary cancer、breast cancer、breast carcinoma、malignant neoplasm of breast、fine-needle aspiration biopsies、fine-needle aspirations、fine-needle biopsy、FNAC 等。以 PubMed 例，其檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名評價員獨立按照預先制定的納入和排除標準進行文獻篩選和資料提取。提取的信息主要包括：① 納入研究的基本信息，包括第一作者、發表年份、患者國籍等；② 研究對象的基線特征，包括樣本量及性別構成、年齡、組織染色方法；③ 納入研究的真陽性（TP）、假陽性（FP）、假陰性（FN）、真陰性（TN）等數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
納入研究的偏倚風險采用 QUADAS（quality assessment for diagnostic accuracy studies）工具進行[5]。QUADAS 工具共 14 個條目[6]：每一條目都以“是”、“否”、“不清楚”評價，“是”即達到該標準，“否”是不符合該標準，“不清楚”為不完全符合或者從文章中無法得到足夠的信息。
1.5 統計分析
采用 Stata 12.0 和 Meta-Disc 1.4 軟件進行統計分析。首先繪制 ROC 平面圖，觀察圖形是否呈“肩臂狀”，計算 Spearman 相關系數，以判斷是否存在閾值效應。當納入研究間不存在閾值效應時，進一步采用 χ2檢驗分析納入研究結果間的統計學異質性，并結合 I2 定量判斷異質性的大小。若 I2<50%， 采用固定效應模型進行合并分析，反之則采用隨機效應模型進行合并分析。當存在明顯臨床異質性時，僅行定性描述。逐一剔除單個研究進行敏感性分析，以判斷研究結果的穩定性。運用 Deek 漏斗圖評價發表偏倚。檢驗水準均為 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲得相關文獻 13 451 篇，經過逐層篩選，最終納入 22 篇文獻[2-4, 7-25]，其中中文文獻 15 篇[2-4, 7-18]，英文文獻 7 篇[19-25]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果圖 *所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（n=3 858）、EMbase（n=6 880）、The Cochrane Library（n=140）、CNKI（n=1 899）、CBM（n=339）、VIP（n=229）、WanFang Data（n=106）
2.2 納入研究基本特征和偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1。納入研究的偏倚風險評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta 分析結果
ROC 平面散點圖未呈明顯“肩背狀”，Spearman 相關系數為 –0.03，P=0.895，提示不存在閾值效應。所有結局指標 I2 均>50%，故采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析結果顯示 FNAC 鑒別乳腺腫塊良惡性的 Sen合并、Spe合并、+LR合并、–LR合并、DOR合并 分別為：0.95 [95%CI（0.95，0.96）]、0.96[95%CI（0.96，0.96）]、38.27[95%CI（23.17，63.19）]、 0.05[95%CI（0.03，0.07）]、1 031.11 [95%CI（514.19，2 067.68）]，AUC=0.99 [95%CI（0.98，1.00）]。詳見圖 2～7。
圖2
FNAC 診斷乳腺腫塊良惡性的合并敏感性的 Meta 分析
圖3
FNAC 診斷乳腺腫塊良惡性的合并特異性的 Meta 分析
圖4
FNAC 診斷乳腺腫塊良惡性的合并陽性似然比的 Meta 分析
圖5
FNAC 診斷乳腺腫塊良惡性的合并陰性似然比的 Meta 分析
圖6
FNAC 診斷乳腺腫塊良惡性的合并診斷優勢比的 Meta 分析
圖7
FNAC 診斷乳腺腫塊良惡性的 SROC 曲線
2.4 敏感性分析
采用逐一剔除單個研究的方法，對剩余研究重新進行 Meta 分析，結果顯示各結局指標合并效應量均未發生明顯變化，提示本研究結果是穩定和可靠的。
2.5 發表偏倚檢測
Deek 漏斗圖見圖 8。漏斗圖基本對稱，回歸線斜率為 6.99，P=0.13，提示本研究無明顯發表偏倚。
圖8
Deek 漏斗圖識別發表偏倚
3 討論
本研究納入了國內外公開發表的關于 FNAC 鑒別診斷乳腺腫塊良惡性的大樣本診斷準確性試驗，以組織病理檢查診斷為金標準，評價了 FNAC 的診斷價值。本研究結果顯示 FNAC 鑒別乳腺腫塊性質的敏感性和特異性均較高，這表明 95% 的惡性腫塊和 96% 的良性結節能被 FNAC 確診；一般認為 +LR合并>10 可以用于確診診斷、–LR合并<0.1 可用于排除診斷、AUC>0.9 代表診斷價值很高，而本研究合并結果顯示 +LR合并為 38.27、–LR合并為 0.05、AUC 為 0.99，說明 FNAC 既可以用于確診，也可用于排除診斷，能很好地診斷乳腺腫塊的良、惡性，具有較高的診斷價值。由于本研究僅納入了大樣本研究，且敏感性分析結果未發生明顯變化、漏斗圖顯示無明顯發表偏倚，因此結果是穩定、可靠的。故通過細針穿刺細胞學檢查確定乳腺腫塊的性質，值得臨床大力推廣。
乳腺腫塊是門診乳腺疾病患者最常見的癥狀，可發生在乳腺發育后的不同年齡組[26]。遠紅外透照、超聲、鉬靶、CT 都對乳腺腫塊的鑒別診斷具有一定意義，但均不能確診。細針穿刺細胞學檢查是確定良、惡性乳腺腫塊的重要手段之一，診斷依據是細胞涂片上細胞形態和組織結構的改變[27]，其費用較低、耗時短，患者痛苦小，易于接受，準確率高，重復性強，可視為對乳腺癌早期診斷的首選方法。有研究顯示 FNAC 在診斷過程中假陰性率較高，主要原因可能是：① 腫塊太小且部位較深，導致未采集到有效細胞；② 診斷醫師缺乏經驗，對乳腺腫瘤細胞特點掌握不夠，易漏診；③ 未采用乳腺腫塊針吸細胞學檢查操作一體化工作程序[28]。在臨床工作中，若能采用一體化工作方式，即針吸、制片及診斷均由病理科專人完成，不斷提高醫師診斷水平，則能確保技術穩定，避免漏診和誤診。
本 Meta 分析的局限性：① 僅納入了中、英文文獻，可能存在一定的語言偏倚；② 存在明顯異質性，可能與腫塊大小、疾病構成、所用儀器設備、醫師操作及診斷能力等有關；③ 僅納入≥500 例患者的研究，未納入小樣本研究，可能會帶來一定偏倚。
總之，當前的證據顯示細針穿刺細胞學檢查對乳腺腫塊診斷價值較高，值得臨床尤其是基層醫院推廣運用。受納入研究數量和質量的限制，本研究結論尚需開展大量高質量診斷準確性試驗予以證實。
乳腺腫塊是女性乳腺疾病最常見的臨床表現之一，其通常指由于乳房組織的構成不同而使內部形成腫塊。臨床體格檢查發現的乳房腫塊多數是良性病變，如乳腺腺病、乳腺纖維腺瘤、乳腺囊腫、導管內乳頭狀瘤、乳腺導管擴張癥和乳腺結核等；但仍有不少乳房腫塊是因乳腺癌導致，乳腺癌所致腫塊多為單發結節，邊緣不規則，多數質地較硬，常與皮膚粘連。不少乳腺腫塊無疼痛、乳頭溢液等明顯臨床癥狀[1]，常導致患者錯過最佳治療時期。因此，早期診斷與治療，對鑒別和選擇干預措施及改善患者預后至關重要。目前乳腺腫塊的鑒別診斷方法很多，如遠紅外線透照、鉬靶攝片、超聲檢查、細針穿刺細胞學檢查（FNAC）和外科手術活檢等[2]。相關指南建議采取以超聲檢查為主，補充 X 線篩查乳腺癌，對疑似患者進行手術活檢，但耗時長、花費高且不適用于乳腺組織致密的年輕人群[3]。FNAC 在確定乳腺腫塊性質方面，與外科手術活檢具有相近的臨床價值，且能減輕患者負擔，適合基層醫院[4]。但是，由于單個研究樣本量較小、誤診率偏高、FNAC 方法還不夠成熟，導致其診斷價值尚存較大爭議。為進一步明確 FNAC 對乳腺腫塊的鑒別價值，本研究采用 Meta 分析的方法對所有 FNAC 診斷乳腺腫塊良惡性的價值進行綜合評價，以期為臨床診斷提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型 國內外公開發表的 FNAC 診斷乳腺腫塊良惡性的診斷性試驗。
1.1.2 研究對象 乳腺腫塊患者，腫塊大小不限。
1.1.3 診斷方法 待評價試驗為 FNAC，“金標準”為術后組織病理切片檢查。
1.1.4 結局指標 FNAC 對乳腺腫塊診斷敏感度（sensitivity，Sen）、特異度（specificity，Spe）、陽性似然比（positive likelihood ratio，+LR）、陰性似然比（negative likelihood ratio，-LR）、診斷性比值比（diagnostic odds ratio，DOR）及匯總受試者工作特征曲線（SROC）下面積（area under curve，AUC）。
1.1.5 排除標準 ① 非中、英文文獻；② 重復發表的研究；③ 文摘、會議論文；④ 樣本量<500 例的研究；⑤ 數據資料不全或錯誤，聯系作者無果的研究。
1.2 文獻檢索
計算機檢索 PubMed、The Cochrane Library（2016 年 7 期）、EMbase、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data 數據庫中關于 FNAC 診斷乳腺腫塊良惡性的診斷性試驗，檢索時限為各數據庫建庫至 2016 年 8 月。同時手工檢索納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采用主題詞聯合自由詞的方式進行。中文檢索詞包括：乳腺腫塊、乳腺癌、細針穿刺、活檢、診斷；英文檢索詞包括：breast neoplasms、breast tumors、human mammary neoplasm、human mammary carcinomas、mammary cancer、breast cancer、breast carcinoma、malignant neoplasm of breast、fine-needle aspiration biopsies、fine-needle aspirations、fine-needle biopsy、FNAC 等。以 PubMed 例，其檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名評價員獨立按照預先制定的納入和排除標準進行文獻篩選和資料提取。提取的信息主要包括：① 納入研究的基本信息，包括第一作者、發表年份、患者國籍等；② 研究對象的基線特征，包括樣本量及性別構成、年齡、組織染色方法；③ 納入研究的真陽性（TP）、假陽性（FP）、假陰性（FN）、真陰性（TN）等數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
納入研究的偏倚風險采用 QUADAS（quality assessment for diagnostic accuracy studies）工具進行[5]。QUADAS 工具共 14 個條目[6]：每一條目都以“是”、“否”、“不清楚”評價，“是”即達到該標準，“否”是不符合該標準，“不清楚”為不完全符合或者從文章中無法得到足夠的信息。
1.5 統計分析
采用 Stata 12.0 和 Meta-Disc 1.4 軟件進行統計分析。首先繪制 ROC 平面圖，觀察圖形是否呈“肩臂狀”，計算 Spearman 相關系數，以判斷是否存在閾值效應。當納入研究間不存在閾值效應時，進一步采用 χ2檢驗分析納入研究結果間的統計學異質性，并結合 I2 定量判斷異質性的大小。若 I2<50%， 采用固定效應模型進行合并分析，反之則采用隨機效應模型進行合并分析。當存在明顯臨床異質性時，僅行定性描述。逐一剔除單個研究進行敏感性分析，以判斷研究結果的穩定性。運用 Deek 漏斗圖評價發表偏倚。檢驗水準均為 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲得相關文獻 13 451 篇，經過逐層篩選，最終納入 22 篇文獻[2-4, 7-25]，其中中文文獻 15 篇[2-4, 7-18]，英文文獻 7 篇[19-25]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果圖 *所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（n=3 858）、EMbase（n=6 880）、The Cochrane Library（n=140）、CNKI（n=1 899）、CBM（n=339）、VIP（n=229）、WanFang Data（n=106）
2.2 納入研究基本特征和偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1。納入研究的偏倚風險評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta 分析結果
ROC 平面散點圖未呈明顯“肩背狀”，Spearman 相關系數為 –0.03，P=0.895，提示不存在閾值效應。所有結局指標 I2 均>50%，故采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析結果顯示 FNAC 鑒別乳腺腫塊良惡性的 Sen合并、Spe合并、+LR合并、–LR合并、DOR合并 分別為：0.95 [95%CI（0.95，0.96）]、0.96[95%CI（0.96，0.96）]、38.27[95%CI（23.17，63.19）]、 0.05[95%CI（0.03，0.07）]、1 031.11 [95%CI（514.19，2 067.68）]，AUC=0.99 [95%CI（0.98，1.00）]。詳見圖 2～7。
圖2
FNAC 診斷乳腺腫塊良惡性的合并敏感性的 Meta 分析
圖3
FNAC 診斷乳腺腫塊良惡性的合并特異性的 Meta 分析
圖4
FNAC 診斷乳腺腫塊良惡性的合并陽性似然比的 Meta 分析
圖5
FNAC 診斷乳腺腫塊良惡性的合并陰性似然比的 Meta 分析
圖6
FNAC 診斷乳腺腫塊良惡性的合并診斷優勢比的 Meta 分析
圖7
FNAC 診斷乳腺腫塊良惡性的 SROC 曲線
2.4 敏感性分析
采用逐一剔除單個研究的方法，對剩余研究重新進行 Meta 分析，結果顯示各結局指標合并效應量均未發生明顯變化，提示本研究結果是穩定和可靠的。
2.5 發表偏倚檢測
Deek 漏斗圖見圖 8。漏斗圖基本對稱，回歸線斜率為 6.99，P=0.13，提示本研究無明顯發表偏倚。
圖8
Deek 漏斗圖識別發表偏倚
3 討論
本研究納入了國內外公開發表的關于 FNAC 鑒別診斷乳腺腫塊良惡性的大樣本診斷準確性試驗，以組織病理檢查診斷為金標準，評價了 FNAC 的診斷價值。本研究結果顯示 FNAC 鑒別乳腺腫塊性質的敏感性和特異性均較高，這表明 95% 的惡性腫塊和 96% 的良性結節能被 FNAC 確診；一般認為 +LR合并>10 可以用于確診診斷、–LR合并<0.1 可用于排除診斷、AUC>0.9 代表診斷價值很高，而本研究合并結果顯示 +LR合并為 38.27、–LR合并為 0.05、AUC 為 0.99，說明 FNAC 既可以用于確診，也可用于排除診斷，能很好地診斷乳腺腫塊的良、惡性，具有較高的診斷價值。由于本研究僅納入了大樣本研究，且敏感性分析結果未發生明顯變化、漏斗圖顯示無明顯發表偏倚，因此結果是穩定、可靠的。故通過細針穿刺細胞學檢查確定乳腺腫塊的性質，值得臨床大力推廣。
乳腺腫塊是門診乳腺疾病患者最常見的癥狀，可發生在乳腺發育后的不同年齡組[26]。遠紅外透照、超聲、鉬靶、CT 都對乳腺腫塊的鑒別診斷具有一定意義，但均不能確診。細針穿刺細胞學檢查是確定良、惡性乳腺腫塊的重要手段之一，診斷依據是細胞涂片上細胞形態和組織結構的改變[27]，其費用較低、耗時短，患者痛苦小，易于接受，準確率高，重復性強，可視為對乳腺癌早期診斷的首選方法。有研究顯示 FNAC 在診斷過程中假陰性率較高，主要原因可能是：① 腫塊太小且部位較深，導致未采集到有效細胞；② 診斷醫師缺乏經驗，對乳腺腫瘤細胞特點掌握不夠，易漏診；③ 未采用乳腺腫塊針吸細胞學檢查操作一體化工作程序[28]。在臨床工作中，若能采用一體化工作方式，即針吸、制片及診斷均由病理科專人完成，不斷提高醫師診斷水平，則能確保技術穩定，避免漏診和誤診。
本 Meta 分析的局限性：① 僅納入了中、英文文獻，可能存在一定的語言偏倚；② 存在明顯異質性，可能與腫塊大小、疾病構成、所用儀器設備、醫師操作及診斷能力等有關；③ 僅納入≥500 例患者的研究，未納入小樣本研究，可能會帶來一定偏倚。
總之，當前的證據顯示細針穿刺細胞學檢查對乳腺腫塊診斷價值較高，值得臨床尤其是基層醫院推廣運用。受納入研究數量和質量的限制，本研究結論尚需開展大量高質量診斷準確性試驗予以證實。
