引用本文： 娜仁其木格, 李冬梅, 梁宏偉, 米林香. 糖化血紅蛋白對中國人群妊娠期糖尿病診斷價值的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2017, 17(7): 774-782. doi: 10.7507/1672-2531.201701103 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國循證醫學雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM），是指妊娠后首次發生和發現的不同程度的糖代謝異常，該定義包括妊娠前已存在但被漏診的孕前糖尿病者（PGDM）及在孕期伴隨發生的糖耐量異常者[1]。隨著肥胖和糖尿病發病率的日益升高，孕前未確診的 2 期糖尿病患者也不斷增加，因此 GDM 篩查已成為目前常規產檢項目之一。GDM 除增加子代 2 型糖尿病的發病率及代謝綜合征的發生率外，還會增加各種妊娠急性并發癥及子代發生兒童期肥胖等代謝性疾病的幾率[2-4]。因此，GDM 的早發現、早診斷、早治療意義重大。
GDM 診斷標準的研究至今已有 40 余年，經過多國妊娠合并糖尿病專家的多次討論，2010 年國際妊娠合并糖尿病研究（international association of diabetic pregnancy study group，IADPSG）推薦的 GDM 診斷標準為[5]：在妊娠 24～28 周進行口服 75 g 葡萄糖耐量試驗（75 g OGTT）。目前多個國家，包括我國 GDM 篩查方法均采用 75 g OGTT[6, 7]。由于 OGTT 檢查花費高、時間長、需要空腹等原因，導致孕婦依從性差。因此需要一項比 75 g OGTT 更加簡便、快捷的檢查方法確診 GDM。糖化血紅蛋白（HbA1c）檢測因其操作技術規范、自動化、人性化等特點，已被臨床廣泛使用。已有研究表明 HbA1c 在篩查和診斷 GDM 方面有較高的敏感度、特異度，但由于各研究納入人群、檢測設備、檢測方法等差異導致 HbA1c 診斷 GDM 研究的敏感度、特異度報告不一[8-14]。此外，由于 HbA1c 診斷 GDM 的最佳截斷值尚未獲得公認，其診斷 GMD 的價值如何尚無定論。因此，本研究采用系統評價方法對在中國人群中采用 HbA1c 診斷 GDM 研究進行評價，以期為臨床應用提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
1.1.1 研究類型 國內外公開發表的在中國人群中采用 HbA1c 診斷 GDM 的診斷性試驗。
1.1.2 研究對象 疑似 GDM 患者，不限年齡及孕產次。
1.1.3 診斷方法 待評價試驗為 HbA1c。金標準為 2011 年美國糖尿病學會（ADA）診斷標準：妊娠婦女在 24～28 周行 75 g OGTT 檢查，空腹血糖≥5.1 mmol/L，1 h 血糖≥10.0 mmol/L，2 h 血糖≥8.5 mmol/L，任一時點血糖達到或超過上述標準診斷為 GDM。
1.1.4 測量指標 合并敏感度（Sen合并）、合并特異度（Spe合并）、合并陽性似然比（+LR合并）、合并陰性似然比（–LR合并）、診斷優勢比（DOR合并）匯總受試者特征性工作曲線（SROC）下面積（AUC）及其 95%CI。
1.1.5 排除標準 ① 重復發表的文獻；② 非中英文文獻、摘要、綜述等；③ 納入研究對象為孕前糖尿病患者，包括妊娠前已診斷和孕早期診斷的孕前糖尿病者；④ 數據無法提取的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 EMbase、PubMed、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data 和 VIP 數據庫，并手工檢索相關雜志，搜集 HbA1c 與 75 g OGTT 比較診斷 GDM 的診斷性試驗，檢索時限均為建庫至 2016 年 10 月。中文檢索詞包括：妊娠、糖尿病、妊娠期糖尿病、妊娠糖尿病、妊娠合并糖尿病、糖化血紅蛋白、糖基化血紅蛋白、葡萄糖耐量試驗等。英文檢索詞包括：gestational diabetes、pregnancy diabetes、gestational diabetes mellitus、GDM、glycosylated hemoglobin、HbA1c 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 位研究者獨立進行文獻篩選和資料提取，如遇到分歧，通過討論解決或征求第三位研究者的意見解決。對于缺乏的資料盡量與原始研究作者聯系予以補充。資料的提取內容包括：① 納入研究的基本特征，包括標題、作者、發表時間等；② 研究對象的基本特征，包括樣本量、年齡、孕周、HbA1c 檢測方法等；③ 納入研究的真陽性（TP）、假陽性（FP）、假陰性（FN）、真陰性（TN）等數據；④ 納入研究偏倚風險評價的相關指標。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
采用 Cochrane 協作網推薦的 QUADAS-2 工具進行偏倚評價評價。每一條標準以“是”（低度偏倚或適用性好）、“否”（高度偏倚或適用性差）和“不清楚”（缺乏相關信息或偏倚情況不確定）評價。
1.5 統計分析
采用 Meta-Disc 1.4 軟件和 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。合并的 Sen、Spe、+LR、–LR、DOR，并繪制 SROC 曲線，計算 AUC。各研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），并結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，進一步分析異質性的來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。異質性由閾值和非閾值效應引起，明顯的臨床異質性采用閾值分析以及亞組分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 1 812 篇，經逐層篩選后，最終共納入 33 個研究[15-47]，包括 16 622 名受試者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程圖及結果 *所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（n=423）、EMbase（n=301）、Web of Science（n=74）、CNKI（n=288）、VIP（n=343）、WanFang Data（n=383）
2.2 納入研究的基本特征
納入研究的基本特征見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價結果
見表 2。
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.4 Meta 分析結果
SROC 平面散點圖（圖 2）未呈明顯“肩臂狀”分布。Spearman 相關系數為–0.065，P=0.774，提示不存在閾值效應。異質性檢驗結果提示存在異質性，故采用隨機效應模型進行 Meta 分析。HbA1c 診斷 GDM 的 Sen合并、Spe合并、+LR合并、–LR合并、DOR合并 分別為：0.75[95%CI（0.74，0.77）]、0.91[95%CI（0.90，0.91）]、8.21[95%CI（5.41，12.46）]、0.18[95%CI（0.11，0.28）]、45.10[95%CI（29.70，68.48）]，AUC 為 0.933 5。見圖 3～圖 7。采用逐一剔除納入研究的方法進行敏感性分析，結果顯示總體 Sen合并 和 Spe合并 變化不大，提示 Meta 分析結果的穩定性較好，可信度較高。納入研究存在非閾值效應引起的異質性，考慮可能與 HbA1c 檢測方法不同有關[48]，按檢測原理分為色譜法（微粒色譜法和高壓液相色譜法）[15-18, 20-23, 25, 26, 29-33, 35, 36, 39, 41-43, 47]和免疫法（免疫比濁法、免疫比濁凝集法）[19, 24, 27, 34, 38, 40, 44-46]進行亞組分析。亞組分析結果顯示，色譜法 Sen合并 為 0.72[95%CI（0.70，0.73）]，Spe合并 為 0.91[95%CI （0.91，0.92）]，AUC 為 0.922 6；免疫法 Sen合并 為 0.89 [95%CI（0.87，0.91）]，Spe合并 為 0.87[95%CI（0.85，0.89）]，AUC 為 0.957 5。
圖2
HbA1c 診斷中國人群 GDM 的 SROC 曲線
圖3
HbA1c 診斷中國人群 GDM 合并敏感度的 Meta 分析
圖4
HbA1c 診斷中國人群 GDM 合并特異度的 Meta 分析
圖5
HbA1c 診斷中國人群 GDM 合并陽性似然比的 Meta 分析
圖6
HbA1c 診斷中國人群 GDM 合并陰性似然比的 Meta 分析
圖7
HbA1c 診斷中國人群 GDM 合并診斷優勢比的 Meta 分析
3 討論
本研究結果顯示，HbA1c 診斷 GDM 的 Spe合并 約為 91%，Sen合并 約為 75%，診斷價值的特異度較高，敏感度略低。+LR合并 為 8.21，大于 1，提示 HbA1c 高于截斷值時可確診 GDM；但–LR合并 為 0.18>0.1，提示 HbA1c 低于截斷值時不能排除患 GDM 的可能性。AUC 為 0.933 5，DOR 為 45.1，均提示 HbA1c 診斷 GDM 有較高的診斷價值。此外，敏感性分析結果顯示總體合并敏感度、特異度變化不大，提示診斷穩定性較高，結果可靠。根據 HbA1c 的不同檢測方法進行亞組分析結果發現，不同檢測方法對于 HbA1c 診斷 GDM 的敏感度和特異度變化均不大，提示本研究結果較穩定。
HbA1c 與血糖相比具有更便捷、重復性更好等優勢，在未診斷糖尿病的普通人群和孕早期的婦女中，已經作為一項常用篩查指標[6, 49, 50]。但相關指南并未推薦 HbA1c 作為診斷 GDM 的指標，可能有以下原因：① HbA1c 水平存在種族差異[51]，將 HbA1c 用于診斷 GDM 前，需要制定符合我國孕婦的參考值；② HbA1c 檢測水平的準確性受紅細胞的生存時間和血紅蛋白的非酶促糖基化影響[51]。紅細胞生存時間縮短（如慢性腎功能衰竭、嚴重肝病、慢性疾病導致的貧血），將降低 HbA1c 水平，從而出現假陰性結果；③ 鐵缺乏是影響妊娠期間 HbA1c 水平的常見因素。鐵缺乏可延長紅細胞生存時間并增加 HbA1c 水平[52]。缺鐵可導致 HbA1c 相對上升 1%～1.5%，絕對值上升 1～2 mmoL/mL（0.1%～0.2%），其與幼稚紅細胞數量增加有關[53, 54]；④ 血紅蛋白變異：血紅蛋白變異在非洲、地中海地區較常見，其會影響 HbA1c 測量儀器對其的識別，導致假陰性[55]。若懷疑血紅蛋白體變異，HbA1c 將不能作為診斷標準[56]。
本研究的局限性：① 大部分納入研究為回顧性研究，可能會增加選擇性偏倚；② 由于缺乏資料，我們僅對檢測方法進行亞組分析，未進一步分析其他可能帶來異質性的因素；③ 本研究未納入會議記錄及未發表的文獻（灰色文獻），可能會漏掉部分研究。
總之，本研究結果提示 HbA1c 診斷 GDM 具有較高的敏感性和特異性。制定符合中國人群的 HbA1c 的參考值范圍對于我國 GDM 的診斷具有重要價值。受納入研究的數量和質量的限制，上述結論尚需開展更多研究予以證實。
妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM），是指妊娠后首次發生和發現的不同程度的糖代謝異常，該定義包括妊娠前已存在但被漏診的孕前糖尿病者（PGDM）及在孕期伴隨發生的糖耐量異常者[1]。隨著肥胖和糖尿病發病率的日益升高，孕前未確診的 2 期糖尿病患者也不斷增加，因此 GDM 篩查已成為目前常規產檢項目之一。GDM 除增加子代 2 型糖尿病的發病率及代謝綜合征的發生率外，還會增加各種妊娠急性并發癥及子代發生兒童期肥胖等代謝性疾病的幾率[2-4]。因此，GDM 的早發現、早診斷、早治療意義重大。
GDM 診斷標準的研究至今已有 40 余年，經過多國妊娠合并糖尿病專家的多次討論，2010 年國際妊娠合并糖尿病研究（international association of diabetic pregnancy study group，IADPSG）推薦的 GDM 診斷標準為[5]：在妊娠 24～28 周進行口服 75 g 葡萄糖耐量試驗（75 g OGTT）。目前多個國家，包括我國 GDM 篩查方法均采用 75 g OGTT[6, 7]。由于 OGTT 檢查花費高、時間長、需要空腹等原因，導致孕婦依從性差。因此需要一項比 75 g OGTT 更加簡便、快捷的檢查方法確診 GDM。糖化血紅蛋白（HbA1c）檢測因其操作技術規范、自動化、人性化等特點，已被臨床廣泛使用。已有研究表明 HbA1c 在篩查和診斷 GDM 方面有較高的敏感度、特異度，但由于各研究納入人群、檢測設備、檢測方法等差異導致 HbA1c 診斷 GDM 研究的敏感度、特異度報告不一[8-14]。此外，由于 HbA1c 診斷 GDM 的最佳截斷值尚未獲得公認，其診斷 GMD 的價值如何尚無定論。因此，本研究采用系統評價方法對在中國人群中采用 HbA1c 診斷 GDM 研究進行評價，以期為臨床應用提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
1.1.1 研究類型 國內外公開發表的在中國人群中采用 HbA1c 診斷 GDM 的診斷性試驗。
1.1.2 研究對象 疑似 GDM 患者，不限年齡及孕產次。
1.1.3 診斷方法 待評價試驗為 HbA1c。金標準為 2011 年美國糖尿病學會（ADA）診斷標準：妊娠婦女在 24～28 周行 75 g OGTT 檢查，空腹血糖≥5.1 mmol/L，1 h 血糖≥10.0 mmol/L，2 h 血糖≥8.5 mmol/L，任一時點血糖達到或超過上述標準診斷為 GDM。
1.1.4 測量指標 合并敏感度（Sen合并）、合并特異度（Spe合并）、合并陽性似然比（+LR合并）、合并陰性似然比（–LR合并）、診斷優勢比（DOR合并）匯總受試者特征性工作曲線（SROC）下面積（AUC）及其 95%CI。
1.1.5 排除標準 ① 重復發表的文獻；② 非中英文文獻、摘要、綜述等；③ 納入研究對象為孕前糖尿病患者，包括妊娠前已診斷和孕早期診斷的孕前糖尿病者；④ 數據無法提取的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 EMbase、PubMed、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data 和 VIP 數據庫，并手工檢索相關雜志，搜集 HbA1c 與 75 g OGTT 比較診斷 GDM 的診斷性試驗，檢索時限均為建庫至 2016 年 10 月。中文檢索詞包括：妊娠、糖尿病、妊娠期糖尿病、妊娠糖尿病、妊娠合并糖尿病、糖化血紅蛋白、糖基化血紅蛋白、葡萄糖耐量試驗等。英文檢索詞包括：gestational diabetes、pregnancy diabetes、gestational diabetes mellitus、GDM、glycosylated hemoglobin、HbA1c 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 位研究者獨立進行文獻篩選和資料提取，如遇到分歧，通過討論解決或征求第三位研究者的意見解決。對于缺乏的資料盡量與原始研究作者聯系予以補充。資料的提取內容包括：① 納入研究的基本特征，包括標題、作者、發表時間等；② 研究對象的基本特征，包括樣本量、年齡、孕周、HbA1c 檢測方法等；③ 納入研究的真陽性（TP）、假陽性（FP）、假陰性（FN）、真陰性（TN）等數據；④ 納入研究偏倚風險評價的相關指標。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
采用 Cochrane 協作網推薦的 QUADAS-2 工具進行偏倚評價評價。每一條標準以“是”（低度偏倚或適用性好）、“否”（高度偏倚或適用性差）和“不清楚”（缺乏相關信息或偏倚情況不確定）評價。
1.5 統計分析
采用 Meta-Disc 1.4 軟件和 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。合并的 Sen、Spe、+LR、–LR、DOR，并繪制 SROC 曲線，計算 AUC。各研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），并結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，進一步分析異質性的來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。異質性由閾值和非閾值效應引起，明顯的臨床異質性采用閾值分析以及亞組分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 1 812 篇，經逐層篩選后，最終共納入 33 個研究[15-47]，包括 16 622 名受試者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程圖及結果 *所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（n=423）、EMbase（n=301）、Web of Science（n=74）、CNKI（n=288）、VIP（n=343）、WanFang Data（n=383）
2.2 納入研究的基本特征
納入研究的基本特征見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價結果
見表 2。
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.4 Meta 分析結果
SROC 平面散點圖（圖 2）未呈明顯“肩臂狀”分布。Spearman 相關系數為–0.065，P=0.774，提示不存在閾值效應。異質性檢驗結果提示存在異質性，故采用隨機效應模型進行 Meta 分析。HbA1c 診斷 GDM 的 Sen合并、Spe合并、+LR合并、–LR合并、DOR合并 分別為：0.75[95%CI（0.74，0.77）]、0.91[95%CI（0.90，0.91）]、8.21[95%CI（5.41，12.46）]、0.18[95%CI（0.11，0.28）]、45.10[95%CI（29.70，68.48）]，AUC 為 0.933 5。見圖 3～圖 7。采用逐一剔除納入研究的方法進行敏感性分析，結果顯示總體 Sen合并 和 Spe合并 變化不大，提示 Meta 分析結果的穩定性較好，可信度較高。納入研究存在非閾值效應引起的異質性，考慮可能與 HbA1c 檢測方法不同有關[48]，按檢測原理分為色譜法（微粒色譜法和高壓液相色譜法）[15-18, 20-23, 25, 26, 29-33, 35, 36, 39, 41-43, 47]和免疫法（免疫比濁法、免疫比濁凝集法）[19, 24, 27, 34, 38, 40, 44-46]進行亞組分析。亞組分析結果顯示，色譜法 Sen合并 為 0.72[95%CI（0.70，0.73）]，Spe合并 為 0.91[95%CI （0.91，0.92）]，AUC 為 0.922 6；免疫法 Sen合并 為 0.89 [95%CI（0.87，0.91）]，Spe合并 為 0.87[95%CI（0.85，0.89）]，AUC 為 0.957 5。
圖2
HbA1c 診斷中國人群 GDM 的 SROC 曲線
圖3
HbA1c 診斷中國人群 GDM 合并敏感度的 Meta 分析
圖4
HbA1c 診斷中國人群 GDM 合并特異度的 Meta 分析
圖5
HbA1c 診斷中國人群 GDM 合并陽性似然比的 Meta 分析
圖6
HbA1c 診斷中國人群 GDM 合并陰性似然比的 Meta 分析
圖7
HbA1c 診斷中國人群 GDM 合并診斷優勢比的 Meta 分析
3 討論
本研究結果顯示，HbA1c 診斷 GDM 的 Spe合并 約為 91%，Sen合并 約為 75%，診斷價值的特異度較高，敏感度略低。+LR合并 為 8.21，大于 1，提示 HbA1c 高于截斷值時可確診 GDM；但–LR合并 為 0.18>0.1，提示 HbA1c 低于截斷值時不能排除患 GDM 的可能性。AUC 為 0.933 5，DOR 為 45.1，均提示 HbA1c 診斷 GDM 有較高的診斷價值。此外，敏感性分析結果顯示總體合并敏感度、特異度變化不大，提示診斷穩定性較高，結果可靠。根據 HbA1c 的不同檢測方法進行亞組分析結果發現，不同檢測方法對于 HbA1c 診斷 GDM 的敏感度和特異度變化均不大，提示本研究結果較穩定。
HbA1c 與血糖相比具有更便捷、重復性更好等優勢，在未診斷糖尿病的普通人群和孕早期的婦女中，已經作為一項常用篩查指標[6, 49, 50]。但相關指南并未推薦 HbA1c 作為診斷 GDM 的指標，可能有以下原因：① HbA1c 水平存在種族差異[51]，將 HbA1c 用于診斷 GDM 前，需要制定符合我國孕婦的參考值；② HbA1c 檢測水平的準確性受紅細胞的生存時間和血紅蛋白的非酶促糖基化影響[51]。紅細胞生存時間縮短（如慢性腎功能衰竭、嚴重肝病、慢性疾病導致的貧血），將降低 HbA1c 水平，從而出現假陰性結果；③ 鐵缺乏是影響妊娠期間 HbA1c 水平的常見因素。鐵缺乏可延長紅細胞生存時間并增加 HbA1c 水平[52]。缺鐵可導致 HbA1c 相對上升 1%～1.5%，絕對值上升 1～2 mmoL/mL（0.1%～0.2%），其與幼稚紅細胞數量增加有關[53, 54]；④ 血紅蛋白變異：血紅蛋白變異在非洲、地中海地區較常見，其會影響 HbA1c 測量儀器對其的識別，導致假陰性[55]。若懷疑血紅蛋白體變異，HbA1c 將不能作為診斷標準[56]。
本研究的局限性：① 大部分納入研究為回顧性研究，可能會增加選擇性偏倚；② 由于缺乏資料，我們僅對檢測方法進行亞組分析，未進一步分析其他可能帶來異質性的因素；③ 本研究未納入會議記錄及未發表的文獻（灰色文獻），可能會漏掉部分研究。
總之，本研究結果提示 HbA1c 診斷 GDM 具有較高的敏感性和特異性。制定符合中國人群的 HbA1c 的參考值范圍對于我國 GDM 的診斷具有重要價值。受納入研究的數量和質量的限制，上述結論尚需開展更多研究予以證實。
