酪氨酸激酶抑制劑治療慢性髓性白血病不良反應發生風險的 Meta 分析_《中國循證醫學雜志》

作者：

朱雨 ^1,2 ,  錢思軒 ^1,2

1. 南京醫科大學第一附屬醫院，江蘇省人民醫院血液科（南京 210029）;
2. 南京醫科大學血液病學重點實驗室（南京 210029）;

關鍵詞：

酪氨酸激酶抑制劑慢性髓性白血病不良反應動脈缺血事件代謝異常 Meta 分析

DOI：

10.7507/1672-2531.201802018

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摘要 全文 圖表 視頻 參考文獻 施引文獻 補充材料

目的系統評價不同酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）治療慢性髓性白血病（CML）后動脈缺血與代謝異常不良事件的發生風險。方法計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data 和 VIP 數據庫，搜集有關 TKIs 治療 CML 后不良反應情況的臨床試驗、觀察性研究和病例系列報告，檢索時限從建庫至 2017 年 2 月。由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的偏倚風險后，采用 Stata 12.0 軟件進行 Meta 分析。結果最終納入 22 個研究，包括 4 223 例患者。Meta 分析結果顯示各終點事件發生率分別如下：① 所有級別缺血性心臟病：尼洛替尼組 2/100 人年［95%CI（2，3）］、伊馬替尼組 0/100 人年［95%CI（0，3）］；3/4 級缺血性心臟病：尼洛替尼組 1/100 人年［95%CI（0，2）］。② 所有級別周圍動脈閉塞性疾病：尼洛替尼組 3/100 人年［95%CI（0，14）］、伊馬替尼組 0/100 人年［95%CI（0，2）］。③ 所有級別高血壓：尼洛替尼組 1/100 人年［95%CI（0，3）］、帕納替尼組 44/100 人年［95%CI（27，71）］，3/4 級高血壓：尼洛替尼組 2/100 人年［95%CI（0，15）］、帕納替尼組 22/100 人年［95%CI（8，58）］。④ 所有級別高脂血癥：尼洛替尼組 17/100 人年［95%CI（5，59）］。⑤ 所有級別血糖升高：尼洛替尼組 11/100 人年［95%CI（9，15）］、伊馬替尼組 2/100 人年［95%CI（1，4）］、達沙替尼組 1/100 人年［95%CI（0，5）］、博舒替尼組 19/100 人年［95%CI（19，20）］，3/4 級血糖升高：尼洛替尼組 4/100 人年［95%CI（3，5）］、博舒替尼組 1/100 人年［95%CI（1，2）］。結論尼洛替尼組 CML 患者缺血性心臟病和周圍動脈閉塞性疾病的發生率高于伊馬替尼組，帕納替尼組患者高血壓發生率較高，尼洛替尼組患者高脂血癥發生率較高，博舒替尼組和尼洛替尼組患者血糖升高的發生率較高，而伊馬替尼組和達沙替尼組患者血糖升高的發生率相對較低。受納入研究數量和質量所限，以上結論尚需高質量大樣本的隊列研究結果證實。

引用本文： 朱雨, 錢思軒. 酪氨酸激酶抑制劑治療慢性髓性白血病不良反應發生風險的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2018, 18(12): 1318-1328. doi: 10.7507/1672-2531.201802018 復制

進入酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）時代后，慢性髓性白血病（chronic myeloid leukemia，CML）已從原先的致死性疾病變為了一種慢性可控性疾病。有研究顯示，目前 CML 患者的生存率已接近同齡正常人水平^[1]，因此 2016 年中國 CML 指南特別指出，CML 治療目標已不僅是延長壽命，改善生活質量已成為 CML 治療的長期目標^[2]。已有的多個研究表明 TKIs 治療相關不良反應是影響患者生活質量的主要因素^[3-5]，因此在選擇 TKIs 方案時除了考慮療效，安全性也是重要的考量因素。

與第一代 TKIs 伊馬替尼相比，尼洛替尼、達沙替尼等第二代 TKIs 能使患者獲得更快、更深的分子學反應，但在安全性方面多認為不及伊馬替尼。有研究顯示，與伊馬替尼相比，第二代 TKIs 更易引起動脈缺血性疾病^[6]，但具體機制尚未闡明。在一般人群中，高血壓及糖脂代謝紊亂是發生動脈缺血性事件的預測因素^{[7, 8]}。因此，分析不同 TKIs 治療方案中上述代謝紊亂和動脈缺血性事件的發生具有重要意義。本文旨在全面收集國內外臨床研究中 TKIs 治療 CML 患者的缺血與代謝不良事件數據并進行 Meta 分析，為臨床用藥提供合理依據。

1 資料和方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型

TKIs 治療 CML 發生動脈缺血與代謝異常不良事件風險的國內外臨床試驗、觀察性研究和病例系列報告。文種限中、英文。

1.1.2 研究對象

CML 患者，包括初治或一線 TKIs 耐藥/不耐受患者。

1.1.3 干預措施

伊馬替尼、達沙替尼、尼洛替尼、博舒替尼和帕納替尼等 TKIs，不限制藥物的劑量和用藥方式。

1.1.4 結局指標

主要指標包括：缺血性心臟病（所有級別、3/4 級）和周圍動脈閉塞性疾病（所有級別）；次要指標包括：高血壓（所有級別、3/4 級）、高脂血癥（所有級別）、高血糖（所有級別、3/4 級）。

1.1.5 排除標準

① 重復發表的研究；② 其他類型白血病患者；③ 兒童或妊娠期 CML 患者。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data 和 VIP 數據庫，搜集涉及 TKIs 治療 CML 不良反應情況的臨床試驗、觀察性研究和病例系列報告，檢索時限均從建庫至 2017 年 2 月。同時對在研數據進行補充檢索，包括 WHO 臨床試驗注冊平臺（http://apps.who.int/trialsearch/）、中國臨床試驗注冊平臺（http://www.chictr.org）和美國臨床試驗注冊庫（http://clinicaltrials.gov/）。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。英文檢索詞包括：chronic myelocytic leukemia、imatinib、dasatinib、nilotinib、bosutinib、ponatinib 等；中文檢索詞包括：慢性粒細胞白血病、慢性髓性白血病、伊馬替尼、尼洛替尼、達沙替尼、博舒替尼、帕納替尼等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。

圖選項

納入研究	國家	研究類型	例數	性別（男/ 女，例）	平均年齡（范圍，歲）	患者類型	CML 分期	干預措施	平均隨訪時間（范圍，月）	結局指標*
Gugliotta 2015^[13]	意大利	病例系列報告	73	37/36	51（18～83）	初治	CP	尼洛替尼 400 mg bid	75（60～82）	①③
Latagliata 2011^[14]	意大利	病例系列報告	125	63/62	63（59～69）	伊馬替尼耐藥/不耐受	CP	伊馬替尼（劑量、用藥方式不詳）	47	①
Hughes 2014^[15]	澳大利亞	病例系列報告	35	?	?	伊馬替尼耐藥	CP	尼洛替尼 400 mg bid	19	⑥⑦⑧
Giles 2012^[16]	愛爾蘭	病例系列報告	136	83/53	54（18～79）	伊馬替尼耐藥/不耐受	BP	尼洛替尼 400～600 mg bid	24	⑦⑧
Kantarjian 2011^[17]	美國	病例系列報告	321	?	58（21～85）	伊馬替尼耐藥/不耐受	CP	尼洛替尼 400 mg bid	24	⑦⑧
王雅云2015^[18]	中國	病例系列報告	47	27/20	45（18～70）	初治	CP	達沙替尼 300 mg bid	36	⑦
王雅云2015^[18]	中國	病例系列報告	43	24/19	47（18～72）	初治	CP	尼洛替尼 100 mg qd	36	⑦
王雅云2015^[18]	中國	病例系列報告	73	37/36	44（18～74）	初治	CP	伊馬替尼 400 mg qd	36	⑦
吳雯2015^[19]	中國	病例系列報告	9	6/3	46（25～73）	?	CP、AP	尼洛替尼 800 mg qd	24（6～28）	⑦
Usuki 2012^[20]	日本	病例系列報告	27	16/11	CP：57（30～83）；AP：61（30～74）；BP：53（29～70）	伊馬替尼耐藥/不耐受	AP、BP、CP	尼洛替尼 400 mg bid	36	⑦⑧
Miyamura 2016^[21]	日本	病例系列報告	45	29/16	47.0（19～80）	伊馬替尼耐藥/不耐受	CP	尼洛替尼 400 mg bid	24	⑥⑦⑧
潘良琴2014^[22]	中國	病例系列報告	23	15/8	34（22～80）	伊馬替尼耐藥/不耐受	CP、AP	尼洛替尼 400 mg bid	96	⑦
Le Coutre 2012^[23]	德國	病例系列報告	137	75/62	57（22～82）	伊馬替尼耐藥/不耐受	AP	尼洛替尼 780 mg qd	24	⑦
Sanford 2015^[24]	美國	病例系列報告	5	?	50（42～74）	伊馬替尼耐藥/不耐受	CP	帕納替尼 45 mg qd，后改為 30 mg qd	22（18～26）	④⑤
Yavuz 2010^[25]	土耳其	病例系列報告	21	8/13	53（28～71）	伊馬替尼耐藥/不耐受	AP、BP、CP	尼洛替尼 400 mg bid	15（12～24）	⑦⑧
Rosti 2009^[26]	意大利	病例系列報告	73	37/36	51（18～83）	初治	AP、BP、CP	尼洛替尼 400 mg bid	17（12～25）	⑦
Kim 2013^[27]	德國	回顧性隊列研究	54	27/27	52（25～81）	?	CP	伊馬替尼 400 mg qd/400 mg bid	36（6～72）	③
Kim 2013^[27]	德國	回顧性隊列研究	33	22/11	60（22～85）	?	CP	尼洛替尼 300 mg/400 mg bid	36（6～73）	③
Kim 2013^[27]	德國	回顧性隊列研究	14	9/5	43（26～68）	?	CP	尼洛替尼 300 mg/400 mg bid	36（6～74）	③
Giles 2013^[28]	愛爾蘭	回顧性隊列研究	556	329/227	47	初治	CP	尼洛替尼 300 mg/400 mg bid	36	③
Giles 2013^[28]	愛爾蘭	回顧性隊列研究	1 301	760/541	49	初治	CP	伊馬替尼 400 mg qd/400 mg bid	36	③
Saydam 2016^[29]	土耳其	臨床試驗	112	63/49	47（19～78）	初治	CP	尼洛替尼 300 mg bid	24	①②④⑥
Cortes 2010^[30]	美國	臨床試驗	61	?	46（19～86）	初治	CP	尼洛替尼 400 mg bid	17（1～43）	⑦⑧
Cortes 2016^[31]	美國	臨床試驗	52	26/26	52（34～82）	伊馬替尼不耐受	CP	尼洛替尼 300 mg bid	11（0～20）	④⑤⑦⑧
Gambacorti 2014^[32]	意大利	臨床試驗	288	153/135	53（18～91）	伊馬替尼耐藥/不耐受	CP	博舒替尼 500 mg qd	24	⑦⑧
Hazarika 2008^[33]	美國	臨床試驗	385	200/185	?	伊馬替尼耐藥/不耐受	AP、BP、CP	尼洛替尼 600 mg qd	24	⑦⑧
Takahashi 2016^[34]	美國	臨床試驗	87	50/37	49（19～79）	初治	CP	達沙替尼 50 mg bid/100 mg qd	51（40～52）	⑦
Takahashi 2016^[34]	美國	臨床試驗	87	49/38	47（17～80）	初治	CP	尼洛替尼 400 mg bid	43（35～51）	⑦⑧
*：結局指標的定義和分級參考美國國家癌癥研究所常見不良反應事件評價標準；AP：加速期；BP：急變期；CP：慢性期；bid：每日兩次；qd：每日一次；?：未報道；① 缺血性心臟病（所有級別）；② 缺血性心臟病（3/4 級）；③ 周圍動脈閉塞性疾病（所有級別）；④ 高血壓（所有級別）；⑤ 高血壓（3/4 級）；⑥ 高脂血癥（所有級別）；⑦ 血糖升高（所有級別）；⑧ 血糖升高（3/4 級）。

納入研究	混雜偏倚	選擇受試者導致的偏倚	干預測量偏倚	意向治療退出偏倚	丟失數據偏倚	結局測量偏倚	選擇報告結果偏倚	總體偏倚風險
Gugliotta 2015^[13]	不確定	低	低	不確定	低	低	低	不確定
Latagliata 2011^[14]	不確定	低	中	低	低	低	不確定	不確定
Hughes 2014^[15]	不確定	低	低	低	低	低	低	低
Giles 2012^[16]	不確定	低	低	中	低	低	低	低
Kantarjian 2011^[17]	不確定	低	低	低	低	低	不確定	不確定
王雅云2015^[18]	低	低	低	低	低	低	不確定	低
吳雯2015^[19]	不確定	低	低	低	低	低	低	低
Usuki 2012^[20]	低	低	低	不確定	低	低	低	低
Miyamura 2016^[21]	低	低	低	低	低	低	低	低
潘良琴2014^[22]	不確定	低	低	低	低	低	不確定	不確定
Le Coutre 2012^[23]	低	低	低	低	低	低	低	低
Sanford 2015^[24]	不確定	低	低	不確定	不確定	不確定	低	不確定
Yavuz 2010^[25]	低	低	低	低	低	低	低	低
Rosti 2009^[26]	低	低	低	低	不確定	低	低	低
Kim 2013^[27]	低	低	低	低	低	低	低	低
Giles 2013^[28]	低	低	低	中	低	低	低	中
Saydam 2016^[29]	不確定	低	低	低	低	低	低	低
Cortes 2010^[30]	不確定	低	低	低	低	低	低	低
Cortes 2016^[31]	不確定	低	低	低	低	低	不確定	不確定
Gambacorti 2014^[32]	不確定	低	低	低	低	低	不確定	不確定
Hazarika 2008^[33]	低	低	低	低	低	低	不確定	不確定
Takahashi 2016^[34]	低	低	低	不確定	中	不確定	低	不確定

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《中國循證醫學雜志》

酪氨酸激酶抑制劑治療慢性髓性白血病不良反應發生風險的 Meta 分析

摘要 全文 圖表 視頻 參考文獻 施引文獻 補充材料

1 資料和方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型

1.1.2 研究對象

1.1.3 干預措施

1.1.4 結局指標

1.1.5 排除標準

1.2 文獻檢索策略

1.3 文獻篩選與資料提取

1.4 納入研究的偏倚風險評價

1.5 統計分析

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 缺血性心臟病發生率

2.3.2 周圍動脈閉塞性疾病

2.3.3 高血壓發生率

2.3.4 代謝異常

3 討論

1 資料和方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型

1.1.2 研究對象

1.1.3 干預措施

1.1.4 結局指標

1.1.5 排除標準

1.2 文獻檢索策略

1.3 文獻篩選與資料提取

1.4 納入研究的偏倚風險評價

1.5 統計分析

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 缺血性心臟病發生率

2.3.2 周圍動脈閉塞性疾病

2.3.3 高血壓發生率

2.3.4 代謝異常

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