引用本文： 胡鑫, 張會云, 邊南南, 封國生. 第二代ALK抑制劑治療 ALK+ 非小細胞肺癌有效性單組率的Meta分析 . 中國循證醫學雜志, 2018, 18(9): 918-923. doi: 10.7507/1672-2531.201803048 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國循證醫學雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
肺癌是導致人類死亡的主要癌癥之一。每年全世界約有 180 萬人被診斷為肺癌，其中非小細胞肺癌（NSCLC）約占 85%，包括腺癌、鱗狀細胞癌、大細胞肺癌等。2%～7% NSCLC 患者為間變性淋巴瘤激酶基因重排（ALK+）的 NSCLC[1-4]。大部分 ALK+的肺癌患者在診斷時已處于疾病進展期，且傳統化療的治療效果并不理想。近年來學者們對于 NSCLC 的 ALK 基因重排的認識，顯著地促進了相關藥物的發展，為此類患者提供了更加有效的治療方案。第一代 ALK 抑制劑克唑替尼治療 NSCLC 較傳統化療功效顯著，其無進展生存期、客觀緩解率、肺癌癥狀和生活質量等指標都優于培美曲塞或多西他賽等標準化療方案[5]。但是，大多數 NSCLC 患者在進行克唑替尼治療后的 1 年內仍出現了疾病進展及腦轉移[6-8]。因此，美國食品與藥物管理局（FDA）分別在 2014 年 4 月 29 日及 2015 年 12 月 11 日批準使用第二代 ALK 抑制劑色瑞替尼和艾洛替尼，用以治療 ALK+ 的克唑替尼治療后進展或克唑替尼耐藥的 NSCLC 患者[9]。因此本研究旨在對目前公開發表的關于第二代 ALK 抑制劑治療 NSCLC 相關研究進行 Meta 分析，為臨床用藥選擇提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
病例數≥20 例的臨床研究，無論有、無對照設置。
1.1.2 研究對象
確診為 ALK+ 的 NSCLC 患者，包括存在克唑替尼耐藥及腦轉移的患者。
1.1.3 干預措施
接受第二代 ALK 抑制劑色瑞替尼或艾洛替尼治療。
1.1.4 結局指標
① 客觀緩解率（objective response rate，ORR）：腫瘤縮小到一定程度并保持一定時間的患者比例，包括完全緩解（complete response，CR）和部分緩解（partial response，PR）；② 顱內病灶控制率（intracranial disease control rate，IDCR）：存在腦轉移的患者顱內病灶得到控制的比例，包括 CR、PR 和疾病穩定（stable disease，SD）。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的研究；③ 沒有報告相關結局指標或相關數據無法獲取的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、ClinicalTrials.gov、WanFang Data 和 VIP 數據庫，搜集色瑞替尼或艾洛替尼治療 ALK+非小細胞肺癌的臨床研究，檢索時限均從建庫至 2017 年 12 月 31 日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。中文檢索詞包括：非小細胞肺癌、艾洛替尼、色瑞替尼。英文檢索詞包括：Ceritnib、Zykadia、LDK378、NSCLC、CH5424802、RO5424802、Alectinib 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選、資料提取和偏倚風險評價
由 2 位研究者（胡鑫、張會云）獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方（邊南南）協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志和時間等；② 研究對象的基線特征，包括樣本數、患者的年齡等；③ 干預措施的具體細節、隨訪時間等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
納入 RCT 的偏倚風險評價采用 Cochrane 協作網推薦的 RCT 偏倚風險評價工具，納入非隨機對照研究的偏倚風險評價采用 MINORS 評分進行。
1.5 統計分析
采用 Stata 12.0 軟件進行 Meta 分析[10]。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。Meta 分析的檢驗水準設為 α=0.05。對存在腦轉移或克唑替尼耐藥的患者進行亞組分析并比較色瑞替尼及艾洛替尼的抗腫瘤效果。采用 Begg’s 法及 Egger’s 法檢驗是否存在發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索流程及結果
初檢出相關文獻 350 篇，經逐層篩選后，最終納入 11 個研究，共 1 398 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征及偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1，偏倚風險評價結果見表 2和表 3。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入非隨機研究的偏倚風險評價結果
表3
納入 RCT 的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 ORR
共納入 11 個研究[11-21]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，第二代 ALK 抑制劑治療 NSCLC 患者的 ORR 為 57%［95%CI（0.48，0.66），P<0.001］（圖 2）。亞組分析結果顯示，色瑞替尼的 ORR 為 56%［95%CI（0.45，0.67），P<0.001］，艾洛替尼的 ORR 為 59%［95%CI（0.42，0.76），P<0.001］。
2.3.2 克唑替尼耐藥患者的 ORR
共納入 8 個研究[11-14, 16, 18-20]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，第二代 ALK 抑制劑治療克唑替尼耐藥的 NSCLC 患者的 ORR 為 51%［95%Cl（0.44，0.57），P>0.05］（圖 3）。亞組分析結果顯示，色瑞替尼的 ORR 為 51%［95%CI（0.41，0.61），P<0.001］，艾洛替尼的 ORR 為 50%［95%CI（0.44，0.56），P>0.001］。
2.3.2 腦轉移患者的 IDCR
共納入 10 個研究[11-13, 15-21]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，第二代 ALK 抑制劑治療腦轉移 NSCLC 患者的 IDCR 為 78%［95%CI（0.71，0.86），P<0.001］（圖 4）。亞組分析結果顯示，色瑞替尼的 IDCR 為 75%［95%CI（0.64，0.85），P<0.001］，艾洛替尼的 IDCR 為 83%［95%CI（0.72，0.93），P<0.001］。
圖2
第二代 ALK 抑制劑治療 NSCLC 患者 ORR 單組率的 Meta 分析
圖3
第二代 ALK 抑制劑治療克唑替尼耐藥的 NSCLC 患者 ORR 單組率的 Meta 分析
圖4
第二代 ALK 抑制劑治療腦轉移 NSCLC 患者 IDCR 單組率的 Meta 分析
2.4 發表偏倚
發表偏倚檢測結果顯示：Begg’s 檢驗（P=0.436）與 Egger’s 檢驗（P=0.088）均提示無明顯發表偏倚。
3 討論
NSCLC 患者的 ALK 陽性突變為 ALK 抑制劑如克唑替尼提供了治療機會，其與普通化療相比效果顯著[22]。然而，大部分患者在接受克唑替尼治療不久出現了克唑替尼耐藥，包括原發性及獲得性耐藥。約 30% 的原發性耐藥出現在未接受過 ALK 抑制劑治療患者中，而獲得性耐藥常出現在接受克唑替尼治療的 1 年內，這在很大程度上限制了克唑替尼的治療效果[23, 24]。色瑞替尼和艾洛替尼是兩種主要的二代 ALK 抑制劑，分別在 2014 和 2015 年經 FDA 批準用以治療克唑替尼耐藥的 ALK 陽性 NSCLC 患者。而之后的臨床研究顯示，色瑞替尼及艾洛替尼對于存在腦轉移的 NSCLC 患者的療效明顯優于克唑替尼。但目前仍未有直接比較色瑞替尼及艾洛替尼兩種藥物療效的臨床試驗。在本研究中，對于 ALK 陽性的 NSCLC 患者，色瑞替尼和艾洛替尼兩種二代 ALK 抑制劑的總 ORR 為 57%，優于傳統化療（20%～45%）[2, 3]。對于出現腦轉移的患者，二代 ALK 抑制劑也顯示出較高的 IDCR（78%）。本研究對于 ALK 陽性的 NSCLC 患者，在考慮應用二代 ALK 抑制劑時具有一定參考意義。
本研究的局限性：① 目前臨床上相關的 RCT 較少，納入研究多為非隨機分配、開放性試驗，研究間異質性較大，且根據藥物種類（色瑞替尼，艾洛替尼）進行亞組分析后異質性亦無明顯降低，考慮異質性可能來源于不同研究的樣本量差異、納入患者的年齡、疾病分期、既往治療和藥物劑量評估的主觀性等，其研究結果的解釋和推廣需謹慎；② 納入患者情況、藥物劑量和中位隨訪時間等方面差異較大，可能對結果產生一定影響；③ 納入文獻均為外國研究，可因患者種族和地域存在潛在偏倚。
總之，第二代 ALK 抑制劑顯示出明顯抗腫瘤效果，對于存在腦轉移的患者，第二代 ALK 抑制劑也顯示出了明顯的顱內病灶控制效果。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚需開展更多高質量研究予以驗證。
肺癌是導致人類死亡的主要癌癥之一。每年全世界約有 180 萬人被診斷為肺癌，其中非小細胞肺癌（NSCLC）約占 85%，包括腺癌、鱗狀細胞癌、大細胞肺癌等。2%～7% NSCLC 患者為間變性淋巴瘤激酶基因重排（ALK+）的 NSCLC[1-4]。大部分 ALK+的肺癌患者在診斷時已處于疾病進展期，且傳統化療的治療效果并不理想。近年來學者們對于 NSCLC 的 ALK 基因重排的認識，顯著地促進了相關藥物的發展，為此類患者提供了更加有效的治療方案。第一代 ALK 抑制劑克唑替尼治療 NSCLC 較傳統化療功效顯著，其無進展生存期、客觀緩解率、肺癌癥狀和生活質量等指標都優于培美曲塞或多西他賽等標準化療方案[5]。但是，大多數 NSCLC 患者在進行克唑替尼治療后的 1 年內仍出現了疾病進展及腦轉移[6-8]。因此，美國食品與藥物管理局（FDA）分別在 2014 年 4 月 29 日及 2015 年 12 月 11 日批準使用第二代 ALK 抑制劑色瑞替尼和艾洛替尼，用以治療 ALK+ 的克唑替尼治療后進展或克唑替尼耐藥的 NSCLC 患者[9]。因此本研究旨在對目前公開發表的關于第二代 ALK 抑制劑治療 NSCLC 相關研究進行 Meta 分析，為臨床用藥選擇提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
病例數≥20 例的臨床研究，無論有、無對照設置。
1.1.2 研究對象
確診為 ALK+ 的 NSCLC 患者，包括存在克唑替尼耐藥及腦轉移的患者。
1.1.3 干預措施
接受第二代 ALK 抑制劑色瑞替尼或艾洛替尼治療。
1.1.4 結局指標
① 客觀緩解率（objective response rate，ORR）：腫瘤縮小到一定程度并保持一定時間的患者比例，包括完全緩解（complete response，CR）和部分緩解（partial response，PR）；② 顱內病灶控制率（intracranial disease control rate，IDCR）：存在腦轉移的患者顱內病灶得到控制的比例，包括 CR、PR 和疾病穩定（stable disease，SD）。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的研究；③ 沒有報告相關結局指標或相關數據無法獲取的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、ClinicalTrials.gov、WanFang Data 和 VIP 數據庫，搜集色瑞替尼或艾洛替尼治療 ALK+非小細胞肺癌的臨床研究，檢索時限均從建庫至 2017 年 12 月 31 日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。中文檢索詞包括：非小細胞肺癌、艾洛替尼、色瑞替尼。英文檢索詞包括：Ceritnib、Zykadia、LDK378、NSCLC、CH5424802、RO5424802、Alectinib 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選、資料提取和偏倚風險評價
由 2 位研究者（胡鑫、張會云）獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方（邊南南）協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志和時間等；② 研究對象的基線特征，包括樣本數、患者的年齡等；③ 干預措施的具體細節、隨訪時間等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
納入 RCT 的偏倚風險評價采用 Cochrane 協作網推薦的 RCT 偏倚風險評價工具，納入非隨機對照研究的偏倚風險評價采用 MINORS 評分進行。
1.5 統計分析
采用 Stata 12.0 軟件進行 Meta 分析[10]。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。Meta 分析的檢驗水準設為 α=0.05。對存在腦轉移或克唑替尼耐藥的患者進行亞組分析并比較色瑞替尼及艾洛替尼的抗腫瘤效果。采用 Begg’s 法及 Egger’s 法檢驗是否存在發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索流程及結果
初檢出相關文獻 350 篇，經逐層篩選后，最終納入 11 個研究，共 1 398 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征及偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1，偏倚風險評價結果見表 2和表 3。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入非隨機研究的偏倚風險評價結果
表3
納入 RCT 的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 ORR
共納入 11 個研究[11-21]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，第二代 ALK 抑制劑治療 NSCLC 患者的 ORR 為 57%［95%CI（0.48，0.66），P<0.001］（圖 2）。亞組分析結果顯示，色瑞替尼的 ORR 為 56%［95%CI（0.45，0.67），P<0.001］，艾洛替尼的 ORR 為 59%［95%CI（0.42，0.76），P<0.001］。
2.3.2 克唑替尼耐藥患者的 ORR
共納入 8 個研究[11-14, 16, 18-20]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，第二代 ALK 抑制劑治療克唑替尼耐藥的 NSCLC 患者的 ORR 為 51%［95%Cl（0.44，0.57），P>0.05］（圖 3）。亞組分析結果顯示，色瑞替尼的 ORR 為 51%［95%CI（0.41，0.61），P<0.001］，艾洛替尼的 ORR 為 50%［95%CI（0.44，0.56），P>0.001］。
2.3.2 腦轉移患者的 IDCR
共納入 10 個研究[11-13, 15-21]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，第二代 ALK 抑制劑治療腦轉移 NSCLC 患者的 IDCR 為 78%［95%CI（0.71，0.86），P<0.001］（圖 4）。亞組分析結果顯示，色瑞替尼的 IDCR 為 75%［95%CI（0.64，0.85），P<0.001］，艾洛替尼的 IDCR 為 83%［95%CI（0.72，0.93），P<0.001］。
圖2
第二代 ALK 抑制劑治療 NSCLC 患者 ORR 單組率的 Meta 分析
圖3
第二代 ALK 抑制劑治療克唑替尼耐藥的 NSCLC 患者 ORR 單組率的 Meta 分析
圖4
第二代 ALK 抑制劑治療腦轉移 NSCLC 患者 IDCR 單組率的 Meta 分析
2.4 發表偏倚
發表偏倚檢測結果顯示：Begg’s 檢驗（P=0.436）與 Egger’s 檢驗（P=0.088）均提示無明顯發表偏倚。
3 討論
NSCLC 患者的 ALK 陽性突變為 ALK 抑制劑如克唑替尼提供了治療機會，其與普通化療相比效果顯著[22]。然而，大部分患者在接受克唑替尼治療不久出現了克唑替尼耐藥，包括原發性及獲得性耐藥。約 30% 的原發性耐藥出現在未接受過 ALK 抑制劑治療患者中，而獲得性耐藥常出現在接受克唑替尼治療的 1 年內，這在很大程度上限制了克唑替尼的治療效果[23, 24]。色瑞替尼和艾洛替尼是兩種主要的二代 ALK 抑制劑，分別在 2014 和 2015 年經 FDA 批準用以治療克唑替尼耐藥的 ALK 陽性 NSCLC 患者。而之后的臨床研究顯示，色瑞替尼及艾洛替尼對于存在腦轉移的 NSCLC 患者的療效明顯優于克唑替尼。但目前仍未有直接比較色瑞替尼及艾洛替尼兩種藥物療效的臨床試驗。在本研究中，對于 ALK 陽性的 NSCLC 患者，色瑞替尼和艾洛替尼兩種二代 ALK 抑制劑的總 ORR 為 57%，優于傳統化療（20%～45%）[2, 3]。對于出現腦轉移的患者，二代 ALK 抑制劑也顯示出較高的 IDCR（78%）。本研究對于 ALK 陽性的 NSCLC 患者，在考慮應用二代 ALK 抑制劑時具有一定參考意義。
本研究的局限性：① 目前臨床上相關的 RCT 較少，納入研究多為非隨機分配、開放性試驗，研究間異質性較大，且根據藥物種類（色瑞替尼，艾洛替尼）進行亞組分析后異質性亦無明顯降低，考慮異質性可能來源于不同研究的樣本量差異、納入患者的年齡、疾病分期、既往治療和藥物劑量評估的主觀性等，其研究結果的解釋和推廣需謹慎；② 納入患者情況、藥物劑量和中位隨訪時間等方面差異較大，可能對結果產生一定影響；③ 納入文獻均為外國研究，可因患者種族和地域存在潛在偏倚。
總之，第二代 ALK 抑制劑顯示出明顯抗腫瘤效果，對于存在腦轉移的患者，第二代 ALK 抑制劑也顯示出了明顯的顱內病灶控制效果。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚需開展更多高質量研究予以驗證。
