引用本文： 陳匡榮, 郭強, 龔姝. 新型口服抗凝藥治療癌癥相關性靜脈血栓栓塞癥有效性和安全性的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2018, 18(6): 580-586. doi: 10.7507/1672-2531.201806039 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國循證醫學雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
靜脈血栓栓塞癥包括深靜脈血栓和肺栓塞，是最常見的循環系統疾病之一。在美國，每年大約有 300 000 人死于靜脈血栓相關疾病，而這其中有 20% 發生于癌癥患者[1, 2]。合并有靜脈血栓栓塞癥的癌癥患者相較不伴血栓的癌癥患者死亡率高約 3 倍[2]。癌癥術后靜脈血栓栓塞癥的發病率、死亡率和并發癥發生率高，常常給臨床醫生的腫瘤治療帶來干擾。
以往的抗凝治療主要是以肝素類及維生素 K 拮抗劑（VKAs）為主。近年來，新型口服抗凝藥（NOACs）陸續開發，包括直接因子ⅡA 抑制劑（即達比加群）和直接 FXa 抑制劑（如阿哌沙班、依度沙班和利伐沙班），其療效與維生素 K 拮抗劑相似，且具有優越的安全性，已被報道用于治療急性 VTE 患者[3-6]。最近納入隨機對照試驗（RCT）的 VKAs 和 NOACs 比較治療急性初治 VTE 的 Meta 分析表明，NOACs 可明顯降低出血及大出血的發生率，而 VTE 復發的風險是相似的[7]。但該 Meta 分析發表時間較早，納入研究較少，且其納入的研究對照組均為 VKAs，存在一定局限性。在其發表后又陸續發表了一些 RCT，這其中就包括一些對照組為低分子肝素的研究。
關于癌癥相關 VTE 的患者 NOACs 的療效和安全性目前研究較少，然而由于癌癥患者 VTE 發病率較高，有關替代治療的研究十分重要。首先，由于癌癥患者通常處于高凝狀態，目前指南建議繼續抗凝至少 3 個月，因此，病人暴露于出血并發癥的高風險期從 3 個月到多年[8]，NOACs 的安全性的改善顯得特別重要。其次，低分子量肝素是當前癌癥相關的靜脈血栓栓塞癥首選抗凝劑，然而，這些藥物使得患者面臨長期的每日皮下給藥[9]。因此，如果證明是同樣有效且安全或更安全，NOACs 更便利，依從性會優于低分子肝素或 VKAs。因此，本研究采用 Meta 分析方法對 NOACs 與低分子肝素或 VKAs 對于治療癌癥相關 VTE 的有效性和安全性進行評價，為臨床實踐提供新的證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
RCT 和隊列研究。
1.1.2 研究對象
納入所有處于活動期的癌癥合并下肢深靜脈血栓及肺栓塞的患者，其種族、國籍、病程不限。
1.1.3 干預措施
試驗組予 NOACs（達比加群、阿哌沙班、依度沙班、利伐沙班）治療，對照組予低分子肝素或者華法林治療。
1.1.4 結局指標
① 靜脈血栓栓塞癥復發率；② 出血發生率；③ 大出血發生率。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的論文；② 數據有矛盾或相關數據不全的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data 和 CBM 數據庫，搜集有關 NOACs 與華法林或低分子肝素比較對癌癥相關性靜脈血栓栓塞癥有效性和安全性的研究，檢索時限均從建庫至 2017 年 8 月。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：venous thromboembolism、cancer、new oral anticoagulants、rivaroxaban、apixaban、edoxaban、dabigatran；中文檢索詞包括：靜脈血栓栓塞癥、癌癥、新型口服抗凝藥、利伐沙班、達比加群、阿哌沙班、依度沙班。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志和時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、患者年齡、性別和疾病狀況等；③ 干預措施的具體細節、隨訪時間等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據：有效性、安全性等。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 位研究者按照 Cochrane 手冊偏倚風險評價工具評價納入 RCT 的偏倚風險。隊列研究根據 NOS 量表評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。計數資料采用比值比（OR）為效應指標，計量資料采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻 284 篇，經逐層篩選后，最終納入 8 個研究[11-18]，共 3 131 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1，偏倚風險評價結果見表 2 和表 3。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入 RCT 的偏倚風險評價結果
表3
納入隊列研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 NOACs vs. VKAs
① VTE 復發率 共納入 8 個研究[11-18]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，NOACs 組 VTE 復發率與 VKAs 組比較差異無統計學意義［OR=0.74，95%CI（0.49，1.11），P=0.15］（圖 2）。② 出血發生率 共納入 4 個研究[11, 13, 16, 18]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，NOACs 組出血發生率與 VKAs 組比較差異無統計學意義［OR=0.80，95%CI（0.57，1.13），P=0.21］（圖 3）。③ 大出血發生率 共納入 6 個研究[12-17]。Meta 分析結果顯示，NOACs 組大出血發生率明顯比 VKAs 組低［OR=0.47，95%CI（0.27，0.84），P=0.01］（圖 4）。
圖2
NOACs 組與 VKAs 組 VTE 復發率比較的 Meta 分析
圖3
NOACs組與 VKAs 組出血發生率比較的 Meta 分析
圖4
NOACs組與 VKAs 組大出血發生率比較的 Meta 分析
2.3.2 NOACs vs. 低分子肝素
共納入 2 個研究[17, 18]。Meta 分析結果顯示：VTE 復發率［OR=0.84，95%CI（0.16，4.14），P=0.83］，出血發生率［OR=0.46，95%CI（0.18，1.20），P=0.11］和大出血發生率［OR=0.45，95%CI（0.12，1.60），P=0.21］兩組差異無統計學意義。
2.3.3 利伐沙班 vs. VKAs
共納入 4 個研究[15-18]。Meta 分析結果顯示：兩組間 VTE 復發率［OR=0.85，95%CI（0.48，1.51），P=0.36］和出血發生率［OR=0.71，95%CI（0.41，1.06），P=0.09］差異無統計學意義，但利伐沙班大出血發生率［OR=0.40，95%CI（0.18，0.89），P=0.03］比 VKAs 明顯降低。
3 討論
靜脈血栓栓塞癥，包括深靜脈血栓（DVT）及肺栓塞（PE），是最常見的循環系統疾病之一。在美國，每年大約有 300 000 人死于靜脈血栓相關疾病，而這其中有 20% 發生于癌癥患者[1, 2]。合并有靜脈血栓栓塞癥的癌癥患者相較不伴血栓的癌癥患者死亡率高大約 3 倍[19]。而在癌癥患者中，靜脈血栓栓塞癥發病率比普通人群高 4～6 倍[19]。
2016 年初，美國胸科醫師學會（ACCP）發布了第 10 版《靜脈血栓栓塞（VTE）抗栓治療指南》。其中推薦腿部 DVT 或 PE 合并癌癥的患者，長期（3 個月）使用低分子肝素進行抗凝，優于 VKAs 及 NOACs。本研究共納入 8 個研究，其中利伐沙班 4 個、達比加群 1 個、阿哌沙班 1 個、依度沙班 1 個。所納入的研究中有 5 個為多中心 RCT，其余研究質量評分均在 7 分以上，總體而言所納入研究質量均較高。Meta 分析結果顯示：NOACs 組 VTE 復發率、出血發生率與 VKAs 組比較差異無統計學意義；但 NOACs 組大出血發生率明顯比 VKAs 組低。NOACs 與低分子肝素比較的研究共有 2 個，Meta 分析結果顯示：VTE 復發率、出血發生率和大出血發生率兩組差異無統計學意義。從有效性方面，新型口服抗凝藥與華法林及低分子肝素相當；從安全性方面，新型口服抗凝藥與低分子肝素相當，而優于華法林。
相較華法林而言，如利伐沙班等新型口服抗凝藥具有起效快、不需經常監測國際標準化值等特點；相較低分子肝素而言，新型口服抗凝藥具有給藥方便的特點，且極少發生血小板減少癥。但同時，新型口服抗凝藥在癌癥患者中也有一定缺點，一方面，癌癥患者放化療通常導致胃腸道粘膜損傷，甚至嘔吐反應，口服抗凝藥可能無法吸收[20]；另一方面，新型口服抗凝藥可通過 CYP3A4 酶及 P-糖蛋白轉運體與化療藥物相互作用，而這些相互作用的臨床反應還不得而知[21]；最后，由于新型口服抗凝藥目前尚無有效的拮抗藥出現，在出現出血并發癥的情況下，無法立即使用拮抗藥進行逆轉[22]。
本研究的局限性：① 納入研究在隨訪時間方面不統一，可能影響評價結果；② 檢索文種限定為中文和英文，可能存在發表偏倚；③ NOACs 與低分子肝素比較的研究較少，待新的研究報道出來后需進一步評價。
綜上，當前證據表明，新型口服抗凝藥在腫瘤合并 VTE 的治療有效性、安全性上優于華法林，且與低分子肝素相當。受納入研究數量和質量限制，上述結論尚需開展更多高質量研究予以驗證。
靜脈血栓栓塞癥包括深靜脈血栓和肺栓塞，是最常見的循環系統疾病之一。在美國，每年大約有 300 000 人死于靜脈血栓相關疾病，而這其中有 20% 發生于癌癥患者[1, 2]。合并有靜脈血栓栓塞癥的癌癥患者相較不伴血栓的癌癥患者死亡率高約 3 倍[2]。癌癥術后靜脈血栓栓塞癥的發病率、死亡率和并發癥發生率高，常常給臨床醫生的腫瘤治療帶來干擾。
以往的抗凝治療主要是以肝素類及維生素 K 拮抗劑（VKAs）為主。近年來，新型口服抗凝藥（NOACs）陸續開發，包括直接因子ⅡA 抑制劑（即達比加群）和直接 FXa 抑制劑（如阿哌沙班、依度沙班和利伐沙班），其療效與維生素 K 拮抗劑相似，且具有優越的安全性，已被報道用于治療急性 VTE 患者[3-6]。最近納入隨機對照試驗（RCT）的 VKAs 和 NOACs 比較治療急性初治 VTE 的 Meta 分析表明，NOACs 可明顯降低出血及大出血的發生率，而 VTE 復發的風險是相似的[7]。但該 Meta 分析發表時間較早，納入研究較少，且其納入的研究對照組均為 VKAs，存在一定局限性。在其發表后又陸續發表了一些 RCT，這其中就包括一些對照組為低分子肝素的研究。
關于癌癥相關 VTE 的患者 NOACs 的療效和安全性目前研究較少，然而由于癌癥患者 VTE 發病率較高，有關替代治療的研究十分重要。首先，由于癌癥患者通常處于高凝狀態，目前指南建議繼續抗凝至少 3 個月，因此，病人暴露于出血并發癥的高風險期從 3 個月到多年[8]，NOACs 的安全性的改善顯得特別重要。其次，低分子量肝素是當前癌癥相關的靜脈血栓栓塞癥首選抗凝劑，然而，這些藥物使得患者面臨長期的每日皮下給藥[9]。因此，如果證明是同樣有效且安全或更安全，NOACs 更便利，依從性會優于低分子肝素或 VKAs。因此，本研究采用 Meta 分析方法對 NOACs 與低分子肝素或 VKAs 對于治療癌癥相關 VTE 的有效性和安全性進行評價，為臨床實踐提供新的證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
RCT 和隊列研究。
1.1.2 研究對象
納入所有處于活動期的癌癥合并下肢深靜脈血栓及肺栓塞的患者，其種族、國籍、病程不限。
1.1.3 干預措施
試驗組予 NOACs（達比加群、阿哌沙班、依度沙班、利伐沙班）治療，對照組予低分子肝素或者華法林治療。
1.1.4 結局指標
① 靜脈血栓栓塞癥復發率；② 出血發生率；③ 大出血發生率。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的論文；② 數據有矛盾或相關數據不全的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data 和 CBM 數據庫，搜集有關 NOACs 與華法林或低分子肝素比較對癌癥相關性靜脈血栓栓塞癥有效性和安全性的研究，檢索時限均從建庫至 2017 年 8 月。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：venous thromboembolism、cancer、new oral anticoagulants、rivaroxaban、apixaban、edoxaban、dabigatran；中文檢索詞包括：靜脈血栓栓塞癥、癌癥、新型口服抗凝藥、利伐沙班、達比加群、阿哌沙班、依度沙班。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志和時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、患者年齡、性別和疾病狀況等；③ 干預措施的具體細節、隨訪時間等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據：有效性、安全性等。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 位研究者按照 Cochrane 手冊偏倚風險評價工具評價納入 RCT 的偏倚風險。隊列研究根據 NOS 量表評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。計數資料采用比值比（OR）為效應指標，計量資料采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻 284 篇，經逐層篩選后，最終納入 8 個研究[11-18]，共 3 131 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1，偏倚風險評價結果見表 2 和表 3。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入 RCT 的偏倚風險評價結果
表3
納入隊列研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 NOACs vs. VKAs
① VTE 復發率 共納入 8 個研究[11-18]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，NOACs 組 VTE 復發率與 VKAs 組比較差異無統計學意義［OR=0.74，95%CI（0.49，1.11），P=0.15］（圖 2）。② 出血發生率 共納入 4 個研究[11, 13, 16, 18]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，NOACs 組出血發生率與 VKAs 組比較差異無統計學意義［OR=0.80，95%CI（0.57，1.13），P=0.21］（圖 3）。③ 大出血發生率 共納入 6 個研究[12-17]。Meta 分析結果顯示，NOACs 組大出血發生率明顯比 VKAs 組低［OR=0.47，95%CI（0.27，0.84），P=0.01］（圖 4）。
圖2
NOACs 組與 VKAs 組 VTE 復發率比較的 Meta 分析
圖3
NOACs組與 VKAs 組出血發生率比較的 Meta 分析
圖4
NOACs組與 VKAs 組大出血發生率比較的 Meta 分析
2.3.2 NOACs vs. 低分子肝素
共納入 2 個研究[17, 18]。Meta 分析結果顯示：VTE 復發率［OR=0.84，95%CI（0.16，4.14），P=0.83］，出血發生率［OR=0.46，95%CI（0.18，1.20），P=0.11］和大出血發生率［OR=0.45，95%CI（0.12，1.60），P=0.21］兩組差異無統計學意義。
2.3.3 利伐沙班 vs. VKAs
共納入 4 個研究[15-18]。Meta 分析結果顯示：兩組間 VTE 復發率［OR=0.85，95%CI（0.48，1.51），P=0.36］和出血發生率［OR=0.71，95%CI（0.41，1.06），P=0.09］差異無統計學意義，但利伐沙班大出血發生率［OR=0.40，95%CI（0.18，0.89），P=0.03］比 VKAs 明顯降低。
3 討論
靜脈血栓栓塞癥，包括深靜脈血栓（DVT）及肺栓塞（PE），是最常見的循環系統疾病之一。在美國，每年大約有 300 000 人死于靜脈血栓相關疾病，而這其中有 20% 發生于癌癥患者[1, 2]。合并有靜脈血栓栓塞癥的癌癥患者相較不伴血栓的癌癥患者死亡率高大約 3 倍[19]。而在癌癥患者中，靜脈血栓栓塞癥發病率比普通人群高 4～6 倍[19]。
2016 年初，美國胸科醫師學會（ACCP）發布了第 10 版《靜脈血栓栓塞（VTE）抗栓治療指南》。其中推薦腿部 DVT 或 PE 合并癌癥的患者，長期（3 個月）使用低分子肝素進行抗凝，優于 VKAs 及 NOACs。本研究共納入 8 個研究，其中利伐沙班 4 個、達比加群 1 個、阿哌沙班 1 個、依度沙班 1 個。所納入的研究中有 5 個為多中心 RCT，其余研究質量評分均在 7 分以上，總體而言所納入研究質量均較高。Meta 分析結果顯示：NOACs 組 VTE 復發率、出血發生率與 VKAs 組比較差異無統計學意義；但 NOACs 組大出血發生率明顯比 VKAs 組低。NOACs 與低分子肝素比較的研究共有 2 個，Meta 分析結果顯示：VTE 復發率、出血發生率和大出血發生率兩組差異無統計學意義。從有效性方面，新型口服抗凝藥與華法林及低分子肝素相當；從安全性方面，新型口服抗凝藥與低分子肝素相當，而優于華法林。
相較華法林而言，如利伐沙班等新型口服抗凝藥具有起效快、不需經常監測國際標準化值等特點；相較低分子肝素而言，新型口服抗凝藥具有給藥方便的特點，且極少發生血小板減少癥。但同時，新型口服抗凝藥在癌癥患者中也有一定缺點，一方面，癌癥患者放化療通常導致胃腸道粘膜損傷，甚至嘔吐反應，口服抗凝藥可能無法吸收[20]；另一方面，新型口服抗凝藥可通過 CYP3A4 酶及 P-糖蛋白轉運體與化療藥物相互作用，而這些相互作用的臨床反應還不得而知[21]；最后，由于新型口服抗凝藥目前尚無有效的拮抗藥出現，在出現出血并發癥的情況下，無法立即使用拮抗藥進行逆轉[22]。
本研究的局限性：① 納入研究在隨訪時間方面不統一，可能影響評價結果；② 檢索文種限定為中文和英文，可能存在發表偏倚；③ NOACs 與低分子肝素比較的研究較少，待新的研究報道出來后需進一步評價。
綜上，當前證據表明，新型口服抗凝藥在腫瘤合并 VTE 的治療有效性、安全性上優于華法林，且與低分子肝素相當。受納入研究數量和質量限制，上述結論尚需開展更多高質量研究予以驗證。
