引用本文： 王帆, 楊璐, 魏強. 多沙唑嗪治療輸尿管結石療效及安全性的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2019, 19(7): 828-835. doi: 10.7507/1672-2531.201812104 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國循證醫學雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
泌尿系結石的治療方法主要包括藥物治療和手術治療兩大類。根據 2011 年版《中國泌尿外科疾病診斷治療指南》的推薦，微創手術是絕大多數泌尿系結石的首選治療，而只有少數較小的結石可以選擇藥物排石[1]。雖然適應癥相對較窄，但憑借著其無創的優勢，藥物治療越來越多地被應用于臨床，特別是對那些初發的伴有腎絞痛的小結石患者。在藥物治療中，臨床用得較多的是溶石療法和排石療法。藥物溶石療法十分依賴結石的成分，針對的是能夠在體內安全溶解的小尿酸結石和胱氨酸結石，應用范圍十分有限。根據現有的臨床研究和歐洲泌尿外科協會的指南推薦，藥物排石療法是輸尿管小結石的一種高效而安全的治療方法，與傳統的鎮痛、大量飲水等對癥治療相比，藥物排石療法能顯著提高患者的自然排石率[2]。
在之前的臨床試驗和 Meta 分析中[1-3]，坦索羅辛展示出了良好的排石效果與安全性，成為了臨床上最常用的排石藥物之一。多沙唑嗪也是藥物排石療法中常用的 α 受體阻滯劑之一，但尚無研究系統評價多沙唑嗪排石的效果及安全性。因此，本研究比較多沙唑嗪與傳統治療及坦索羅辛排石的效果與安全性，以期為臨床實踐提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
臨床確診為輸尿管結石的患者，其國籍、種族、年齡不限。輸尿管結石診斷標準：患者首次發病，經超聲、X 線腹部正位片、靜脈或尿路造影及 CT 明確診斷的輸尿管結石。
1.1.3 干預措施
試驗組：服用多沙唑嗪進行藥物排石治療；對照組：使用傳統治療（止痛劑、大量飲水等）或坦索羅辛治療。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：排石率。次要結局指標：排石時間、腎絞痛發作情況（發生率、發生頻率）。安全性指標：止痛劑用量及相關不良反應發生率（包括低血壓、頭暈、暈厥、心悸、嘔吐、惡心及逆向射精等）。
1.1.5 排除標準
① 患者在入組前或入組后同時進行了其他結石治療（體外沖擊波碎石、鈣通道阻滯劑、糖皮質激素或其他 α 受體阻滯劑）；② 患者同時合并腎結石、泌尿系感染、腎功能異常、輸尿管狹窄、獨腎及泌尿系手術史；③ 患者因高血壓、心血管疾病或前列腺增生肥大等疾病本就在使用 α 受體阻滯劑進行治療；④ 患者為孕婦；⑤ 重復發表的文獻；⑥ 文獻中主要結局指標缺失；⑦ 非中英文文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library 和 CNKI 數據庫，搜集多沙唑嗪與傳統治療或坦索羅辛比較治療輸尿管結石療效與安全性的 RCT，檢索時限均從建庫至 2018 年 10 月。中文檢索詞包括：結石、輸尿管結石、多沙唑嗪及藥物排石療法等；英文檢索詞包括：stone、ureterolithiasis、doxazosin、medical expulsive therapy 等。同時對納入文章的參考文獻進行人工篩查，以盡可能全面的納入文獻。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表雜志等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 位研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評估工具[4]。
1.5 統計分析
采用 Revman 5.3 軟件進行 Meta 分析，Stata 15.1 軟件進行發表偏倚檢驗。計量資料采用標準化均數差（standardized mean difference，SMD）為效應分析統計量，二分類變量采用相對危險度（risk ratio，RR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 297 篇，經逐層篩選，最終納入 15 個 RCT[5-19]，包括 1 062 例患者，其中接受多沙唑嗪治療 502 例，接受坦索羅辛治療 133 例，接受傳統治療 427 例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征及偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 排石率
2.3.1.1 多沙唑嗪 vs.傳統治療
共納入 14 個 RCT[5-15,17-19]，包括 899 例患者。固定效應模型的 Meta 分析結果顯示，使用多沙唑嗪排石率更高［RR=1.62，95%CI（1.45，1.81），P<0.000 01］，其差異有統計學意義（圖 2）。
圖2
多沙唑嗪與傳統治療排石率比較的 Meta 分析
按結石大小、不同年齡、給藥時間及每日劑量進行亞組分析，結論未發生明顯變化。在不同年齡亞組中，小于 16 歲組多沙唑嗪與傳統治療組的排石效果差異無統計學意義，但該亞組納入研究數少，異質性大，其結果可信度不高。亞組分析結果見表 3。
表3
多沙唑嗪與傳統治療排石率比較的亞組分析
2.3.1.2 多沙唑嗪 vs.坦索羅辛
共納入 5 個 RCT[5,11,14,16,17]，包括 266 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，多沙唑嗪與坦索羅辛排石率的差異無統計學意義［RR=0.96，95%CI（0.83，1.11），P=0.57］（圖 3）。
圖3
多沙唑嗪與坦索羅辛排石率比較的 Meta 分析
2.3.2 平均排石時間
2.3.2.1 多沙唑嗪 vs.傳統治療
共 12 個 RCT 報告了排石時間[5-10,12-15,17,18]，但部分研究未采用標準格式數據進行報道[9,10,13-15]。經數據轉換，共納入 8 個 RCT 進行 Meta 分析[5-8,10,12,17,18]，結果顯示多沙唑嗪組平均排石時間短于傳統治療組，但異質性極高。因此，按不同給藥時間和劑量進行亞組分析（表 4）。不同亞組的結果并不一致，且由于異質性仍很高，無法得出肯定結論。未納入定量分析的研究[9,13-15]均描述了多沙唑嗪組有更短的排石時間。
表4
多沙唑嗪與傳統治療平均排石時間比較的亞組分析
2.3.2.2 多沙唑嗪 vs.坦索羅辛
共納入 3 個 RCT[5,16,17]。其中 2 個 RCT 的固定效應模型 Meta 分析結果顯示[5,17]，多沙唑嗪和坦索羅辛排石時間的差異無統計學意義［SMD=?0.17，95%CI（?0.52，0.19），P=0.35］。此外，在 Ben 等[16]的研究中，因數據不標準無法進行定量分析，其結果也表明多沙唑嗪組與坦索羅辛組的平均排石時間無差異。
2.3.3 腎絞痛發作情況
2.3.3.1 多沙唑嗪 vs.傳統治療
共納入 11 個 RCT[5-10,12,14,15,17,18]。因各研究使用的結局指標不同，無法進行定量分析。除李茂春等[18]報道多沙唑嗪比傳統治療平均腎絞痛發作次數更多（1.8 次 vs. 1.2 次），其余文獻結果均顯示多沙唑嗪組患者腎絞痛發作次數更少。其中，Ayubov 等[9]報道了發生率，結果顯示多沙唑嗪組腎絞痛發生率更低（27.3% vs. 78.7%）。Erturhan 等[10]報道了中位數及四分位區間，通過將數據轉換為均數±標準差的形式[20]，結果顯示多沙唑嗪組腎絞痛發作頻率為 1.00±0 次，傳統治療組為 1.36±0.8 次。
2.3.3.2 多沙唑嗪 vs.坦索羅辛
共納入 3 個 RCT[5,16,17]。其中 2 個 RCT[5,17]的隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，兩組腎絞痛發作頻率的差異無統計學意義［SMD=0.20，95%CI（?0.33，0.74），P=0.46］，與 Ben 等的研究[16]結果相似。
止痛劑用量及不良反應發生率 共 9 個 RCT[5,6,9,12-14,16,18,19]報道了止痛劑使用情況。由于各研究止痛劑使用的單位不同（次、片、mg 等），無法進行定量分析。納入研究的結果顯示，多沙唑嗪組的止痛劑用量均小于傳統治療組，且與坦索羅辛組使用情況相似。
治療相關不良反應的結果中，6 個研究[5,7-9,12,18]報道無或幾乎沒有患者出現治療相關的不良反應。Erturhan 等[10]的研究中，1 名患者因不良反應退出試驗。魏本林等[19]報道多沙唑嗪的不良反應發生率為 4%，Mshemish 等[17]報道多沙唑嗪不良反應發生率為 6%，Sen 等[6]報道多沙唑嗪不良反應發生率超過 10%。Mshemish 等[17]報道坦索羅辛不良反應發生率為 3%，低于多沙唑嗪的 6%。已報道的不良反應包括低血壓、頭暈、暈厥、心悸、嘔吐、惡心及逆向射精等，未見嚴重不良反應的報道。
2.4 發表偏倚
針對多沙唑嗪及傳統治療排石率這一結局指標繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗（圖 4），顯示各研究左右分布不對稱。結合 Begg’s 檢驗（P=0.001）及 Egger’s 檢驗（P=0.002）結果，提示存在發表偏倚。
圖4
針對多沙唑嗪與傳統治療排石率比較的漏斗圖
3 討論
α 受體阻滯劑藥物排石療法已經被證明能明顯促進輸尿管結石的自然排出[21]。雖然 α 受體阻滯劑用于輸尿管結石治療超出了現有的藥物適應癥，但臨床越來越多的醫生開始接受并使用此類藥物對輸尿管結石患者進行無創的輔助排石治療。本研究結果再次驗證了 α 受體阻滯劑的促排石效果，顯示多沙唑嗪的自然排石的幾率明顯高于傳統治療，且平均排石時間也比傳統治療更短。
目前，坦索羅辛是藥物排石療法中被研究得最多的藥物，也是臨床上最常用的藥物[1,2,21]。本研究結果顯示，多沙唑嗪和坦索羅辛無論是排石率、平均排石時間，還是腎絞痛發作頻率都沒有顯著差別。另外，其他 α 受體阻滯劑中，阿呋唑嗪被證明和坦索羅辛排石效果相似[22]，而西洛多辛則比坦索羅辛排石效果更好[22,23]。
有 Meta 分析顯示，α 受體阻滯劑對于較大的近中段及遠端輸尿管結石均有明顯排石效果[21]。本研究因數據不足，未能按不同結石位置對多沙唑嗪排石效果影響進行亞組分析。魏本林等[19]納入了中下段輸尿管結石患者，報道的多沙唑嗪治療組排石率為 64.6%。目前臨床僅推薦遠端輸尿管結石采用藥物排石，多沙唑嗪等 α 受體阻滯劑是否促進近端及中段輸尿管結石排出的效果尚存在爭議，需要更多研究予以確認。
Campschroer 等[24]的 Meta 分析顯示，α 受體阻滯劑用于治療小于 5 mm 結石時，排石率與傳統治療相當，治療大于 5 mm 結石的排石效果明顯優于小于 5 mm 結石。我國和歐洲的指南一致推薦藥物排石療法僅用于治療 5 mm 及以上的輸尿管結石[1,2]。但 Liatsikos 等[7]報道多沙唑嗪能夠顯著提升小于 5 mm 遠端輸尿管結石患者的排石率并縮短平均排石時間。本研究結果也顯示，多沙唑嗪對大于 5 mm 及小于 5 mm 的結石均有顯著的排石效果。但基于傳統的飲水及止痛劑等對癥治療已經對小結石有很好的排石效果和成本-效益[25]，我們建議僅對大于 5 mm 的結石使用藥物排石療法。雖然和輸尿管軟鏡相比，藥物療法排石率較低、再次入院率較高，但對于較大結石，藥物排石療法仍然是一個成本-效益更佳的治療手段[26,27]。
現有指南建議將 4 周作為藥物排石療法的標準治療時間，如用藥 4 周仍未自然排石，則考慮侵入性治療[28]。本研究結果顯示，大于、小于和等于 4 周的給藥時間并不影響多沙唑嗪的排石率，但給藥 4 周時，平均排石時間最優。此結論似乎支持指南的標準治療時間，但由于異質性較大，結果可信度不高。根據 Miller 等[29]的研究，結石越大、距離膀胱越遠，其自然排出的時間也越長，當輸尿管結石大于 5 mm 時，需要 40 天左右才能使 95% 的病人自然排出結石，平均排石時間為 22 天，而對于 2～4 mm 的小結石，平均自然排出時間僅為 12.2 天。因此，結石大小、位置與用藥時間的關系尚需進一步證實。
4 mg/天是成人多沙唑嗪最常用的給藥劑量，兒童的常用劑量為 0.03 mg/kg/天[5-10,13,15,16,18,19]。本研究結果顯示，4 mg/天及其他劑量（日用量均小于 4 mg）多沙唑嗪的排石率沒有顯著差別，但其他劑量多沙唑嗪的平均排石時間與對照組無差異。我們認為個別納入研究用藥劑量過低及明顯的研究間異質性可能是造成此結果的主要原因。多沙唑嗪 4 mg/天仍是現在臨床最常用的給藥劑量，但 2 mg/天等較低劑量是否有效，還有待進一步探究。
本研究結果顯示，在小于 16 歲患者亞組中，多沙唑嗪沒有表現出比傳統治療排石率更高的效果。而 Tian 等[30]的 Meta 分析報道 α 受體阻滯劑能使遠端輸尿管結石患兒排石率更高。我們認為，本研究納入研究較少、組內異質性較大可能是造成此差別的原因。
藥物排石治療除了能增加自然排石率及減少排石時間，還能減少腎絞痛發生的頻率、減低急診入院治療次數并降低止痛劑的攝入[31]。雖然本研究因數據不足，沒有對多沙唑嗪的藥物相關不良發應和治療期間的止痛劑用量進行定量分析，但根據納入文章報道，多沙唑嗪相關不良反應少見且輕微，使用多沙唑嗪后患者止痛劑的用量也會減少[5,7-9,12,13,19]。雖然藥物相關的不良反應發生率很低，但歐洲泌尿外科協會指南[2]仍建議臨床醫師在使用藥物排石療法前，就可能產生的不良反應與患者進行詳細討論。本研究中，腎絞痛發生頻率因研究間的明顯異質性沒有進行 Meta 分析，但大部分研究都顯示多沙唑嗪組患者較傳統治療組患者腎絞痛發作更少。雖然多沙唑嗪減少腎絞痛的療效尚不能確定，但其能提高患者總體生活質量是肯定的[31]。在一項調查中，盡管患者已被提前告知輸尿管軟鏡治療有更高的清石率，同時還有其他更多可供選用的新方法，大多數患者仍繼續選擇藥物排石療法作為他們的首選方案[32]。我們認為，生活質量的改善與無創可能是藥物排石療法即使排石效果略差于輸尿管軟鏡，但仍更受歡迎的主要原因。
本研究的局限性還包括：① 針對部分結局指標，由于納入研究數據報道不統一等原因，未能進行定量分析，影響結果的準確性；② 納入研究的偏倚風險較高，大部分研究隨機方法、盲法、分配隱藏報道不全，可能存在實施、測量等偏倚；③ 部分結局指標分析中出現異質性，亞組分析并未找到異質性產生的原因，可能與不同隨訪方法、腎絞痛測量的主觀性及無統一標準有關，需要更多證據驗證。
總之，當前證據顯示，多沙唑嗪是治療輸尿管結石的一種安全而有效的藥物。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。臨床醫師可使用多沙唑嗪對相應適應癥的輸尿管結石患者進行排石治療，但需在治療開始前充分告知患者可能存在的治療風險。
泌尿系結石的治療方法主要包括藥物治療和手術治療兩大類。根據 2011 年版《中國泌尿外科疾病診斷治療指南》的推薦，微創手術是絕大多數泌尿系結石的首選治療，而只有少數較小的結石可以選擇藥物排石[1]。雖然適應癥相對較窄，但憑借著其無創的優勢，藥物治療越來越多地被應用于臨床，特別是對那些初發的伴有腎絞痛的小結石患者。在藥物治療中，臨床用得較多的是溶石療法和排石療法。藥物溶石療法十分依賴結石的成分，針對的是能夠在體內安全溶解的小尿酸結石和胱氨酸結石，應用范圍十分有限。根據現有的臨床研究和歐洲泌尿外科協會的指南推薦，藥物排石療法是輸尿管小結石的一種高效而安全的治療方法，與傳統的鎮痛、大量飲水等對癥治療相比，藥物排石療法能顯著提高患者的自然排石率[2]。
在之前的臨床試驗和 Meta 分析中[1-3]，坦索羅辛展示出了良好的排石效果與安全性，成為了臨床上最常用的排石藥物之一。多沙唑嗪也是藥物排石療法中常用的 α 受體阻滯劑之一，但尚無研究系統評價多沙唑嗪排石的效果及安全性。因此，本研究比較多沙唑嗪與傳統治療及坦索羅辛排石的效果與安全性，以期為臨床實踐提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
臨床確診為輸尿管結石的患者，其國籍、種族、年齡不限。輸尿管結石診斷標準：患者首次發病，經超聲、X 線腹部正位片、靜脈或尿路造影及 CT 明確診斷的輸尿管結石。
1.1.3 干預措施
試驗組：服用多沙唑嗪進行藥物排石治療；對照組：使用傳統治療（止痛劑、大量飲水等）或坦索羅辛治療。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：排石率。次要結局指標：排石時間、腎絞痛發作情況（發生率、發生頻率）。安全性指標：止痛劑用量及相關不良反應發生率（包括低血壓、頭暈、暈厥、心悸、嘔吐、惡心及逆向射精等）。
1.1.5 排除標準
① 患者在入組前或入組后同時進行了其他結石治療（體外沖擊波碎石、鈣通道阻滯劑、糖皮質激素或其他 α 受體阻滯劑）；② 患者同時合并腎結石、泌尿系感染、腎功能異常、輸尿管狹窄、獨腎及泌尿系手術史；③ 患者因高血壓、心血管疾病或前列腺增生肥大等疾病本就在使用 α 受體阻滯劑進行治療；④ 患者為孕婦；⑤ 重復發表的文獻；⑥ 文獻中主要結局指標缺失；⑦ 非中英文文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library 和 CNKI 數據庫，搜集多沙唑嗪與傳統治療或坦索羅辛比較治療輸尿管結石療效與安全性的 RCT，檢索時限均從建庫至 2018 年 10 月。中文檢索詞包括：結石、輸尿管結石、多沙唑嗪及藥物排石療法等；英文檢索詞包括：stone、ureterolithiasis、doxazosin、medical expulsive therapy 等。同時對納入文章的參考文獻進行人工篩查，以盡可能全面的納入文獻。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表雜志等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 位研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評估工具[4]。
1.5 統計分析
采用 Revman 5.3 軟件進行 Meta 分析，Stata 15.1 軟件進行發表偏倚檢驗。計量資料采用標準化均數差（standardized mean difference，SMD）為效應分析統計量，二分類變量采用相對危險度（risk ratio，RR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 297 篇，經逐層篩選，最終納入 15 個 RCT[5-19]，包括 1 062 例患者，其中接受多沙唑嗪治療 502 例，接受坦索羅辛治療 133 例，接受傳統治療 427 例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征及偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 排石率
2.3.1.1 多沙唑嗪 vs.傳統治療
共納入 14 個 RCT[5-15,17-19]，包括 899 例患者。固定效應模型的 Meta 分析結果顯示，使用多沙唑嗪排石率更高［RR=1.62，95%CI（1.45，1.81），P<0.000 01］，其差異有統計學意義（圖 2）。
圖2
多沙唑嗪與傳統治療排石率比較的 Meta 分析
按結石大小、不同年齡、給藥時間及每日劑量進行亞組分析，結論未發生明顯變化。在不同年齡亞組中，小于 16 歲組多沙唑嗪與傳統治療組的排石效果差異無統計學意義，但該亞組納入研究數少，異質性大，其結果可信度不高。亞組分析結果見表 3。
表3
多沙唑嗪與傳統治療排石率比較的亞組分析
2.3.1.2 多沙唑嗪 vs.坦索羅辛
共納入 5 個 RCT[5,11,14,16,17]，包括 266 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，多沙唑嗪與坦索羅辛排石率的差異無統計學意義［RR=0.96，95%CI（0.83，1.11），P=0.57］（圖 3）。
圖3
多沙唑嗪與坦索羅辛排石率比較的 Meta 分析
2.3.2 平均排石時間
2.3.2.1 多沙唑嗪 vs.傳統治療
共 12 個 RCT 報告了排石時間[5-10,12-15,17,18]，但部分研究未采用標準格式數據進行報道[9,10,13-15]。經數據轉換，共納入 8 個 RCT 進行 Meta 分析[5-8,10,12,17,18]，結果顯示多沙唑嗪組平均排石時間短于傳統治療組，但異質性極高。因此，按不同給藥時間和劑量進行亞組分析（表 4）。不同亞組的結果并不一致，且由于異質性仍很高，無法得出肯定結論。未納入定量分析的研究[9,13-15]均描述了多沙唑嗪組有更短的排石時間。
表4
多沙唑嗪與傳統治療平均排石時間比較的亞組分析
2.3.2.2 多沙唑嗪 vs.坦索羅辛
共納入 3 個 RCT[5,16,17]。其中 2 個 RCT 的固定效應模型 Meta 分析結果顯示[5,17]，多沙唑嗪和坦索羅辛排石時間的差異無統計學意義［SMD=?0.17，95%CI（?0.52，0.19），P=0.35］。此外，在 Ben 等[16]的研究中，因數據不標準無法進行定量分析，其結果也表明多沙唑嗪組與坦索羅辛組的平均排石時間無差異。
2.3.3 腎絞痛發作情況
2.3.3.1 多沙唑嗪 vs.傳統治療
共納入 11 個 RCT[5-10,12,14,15,17,18]。因各研究使用的結局指標不同，無法進行定量分析。除李茂春等[18]報道多沙唑嗪比傳統治療平均腎絞痛發作次數更多（1.8 次 vs. 1.2 次），其余文獻結果均顯示多沙唑嗪組患者腎絞痛發作次數更少。其中，Ayubov 等[9]報道了發生率，結果顯示多沙唑嗪組腎絞痛發生率更低（27.3% vs. 78.7%）。Erturhan 等[10]報道了中位數及四分位區間，通過將數據轉換為均數±標準差的形式[20]，結果顯示多沙唑嗪組腎絞痛發作頻率為 1.00±0 次，傳統治療組為 1.36±0.8 次。
2.3.3.2 多沙唑嗪 vs.坦索羅辛
共納入 3 個 RCT[5,16,17]。其中 2 個 RCT[5,17]的隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，兩組腎絞痛發作頻率的差異無統計學意義［SMD=0.20，95%CI（?0.33，0.74），P=0.46］，與 Ben 等的研究[16]結果相似。
止痛劑用量及不良反應發生率 共 9 個 RCT[5,6,9,12-14,16,18,19]報道了止痛劑使用情況。由于各研究止痛劑使用的單位不同（次、片、mg 等），無法進行定量分析。納入研究的結果顯示，多沙唑嗪組的止痛劑用量均小于傳統治療組，且與坦索羅辛組使用情況相似。
治療相關不良反應的結果中，6 個研究[5,7-9,12,18]報道無或幾乎沒有患者出現治療相關的不良反應。Erturhan 等[10]的研究中，1 名患者因不良反應退出試驗。魏本林等[19]報道多沙唑嗪的不良反應發生率為 4%，Mshemish 等[17]報道多沙唑嗪不良反應發生率為 6%，Sen 等[6]報道多沙唑嗪不良反應發生率超過 10%。Mshemish 等[17]報道坦索羅辛不良反應發生率為 3%，低于多沙唑嗪的 6%。已報道的不良反應包括低血壓、頭暈、暈厥、心悸、嘔吐、惡心及逆向射精等，未見嚴重不良反應的報道。
2.4 發表偏倚
針對多沙唑嗪及傳統治療排石率這一結局指標繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗（圖 4），顯示各研究左右分布不對稱。結合 Begg’s 檢驗（P=0.001）及 Egger’s 檢驗（P=0.002）結果，提示存在發表偏倚。
圖4
針對多沙唑嗪與傳統治療排石率比較的漏斗圖
3 討論
α 受體阻滯劑藥物排石療法已經被證明能明顯促進輸尿管結石的自然排出[21]。雖然 α 受體阻滯劑用于輸尿管結石治療超出了現有的藥物適應癥，但臨床越來越多的醫生開始接受并使用此類藥物對輸尿管結石患者進行無創的輔助排石治療。本研究結果再次驗證了 α 受體阻滯劑的促排石效果，顯示多沙唑嗪的自然排石的幾率明顯高于傳統治療，且平均排石時間也比傳統治療更短。
目前，坦索羅辛是藥物排石療法中被研究得最多的藥物，也是臨床上最常用的藥物[1,2,21]。本研究結果顯示，多沙唑嗪和坦索羅辛無論是排石率、平均排石時間，還是腎絞痛發作頻率都沒有顯著差別。另外，其他 α 受體阻滯劑中，阿呋唑嗪被證明和坦索羅辛排石效果相似[22]，而西洛多辛則比坦索羅辛排石效果更好[22,23]。
有 Meta 分析顯示，α 受體阻滯劑對于較大的近中段及遠端輸尿管結石均有明顯排石效果[21]。本研究因數據不足，未能按不同結石位置對多沙唑嗪排石效果影響進行亞組分析。魏本林等[19]納入了中下段輸尿管結石患者，報道的多沙唑嗪治療組排石率為 64.6%。目前臨床僅推薦遠端輸尿管結石采用藥物排石，多沙唑嗪等 α 受體阻滯劑是否促進近端及中段輸尿管結石排出的效果尚存在爭議，需要更多研究予以確認。
Campschroer 等[24]的 Meta 分析顯示，α 受體阻滯劑用于治療小于 5 mm 結石時，排石率與傳統治療相當，治療大于 5 mm 結石的排石效果明顯優于小于 5 mm 結石。我國和歐洲的指南一致推薦藥物排石療法僅用于治療 5 mm 及以上的輸尿管結石[1,2]。但 Liatsikos 等[7]報道多沙唑嗪能夠顯著提升小于 5 mm 遠端輸尿管結石患者的排石率并縮短平均排石時間。本研究結果也顯示，多沙唑嗪對大于 5 mm 及小于 5 mm 的結石均有顯著的排石效果。但基于傳統的飲水及止痛劑等對癥治療已經對小結石有很好的排石效果和成本-效益[25]，我們建議僅對大于 5 mm 的結石使用藥物排石療法。雖然和輸尿管軟鏡相比，藥物療法排石率較低、再次入院率較高，但對于較大結石，藥物排石療法仍然是一個成本-效益更佳的治療手段[26,27]。
現有指南建議將 4 周作為藥物排石療法的標準治療時間，如用藥 4 周仍未自然排石，則考慮侵入性治療[28]。本研究結果顯示，大于、小于和等于 4 周的給藥時間并不影響多沙唑嗪的排石率，但給藥 4 周時，平均排石時間最優。此結論似乎支持指南的標準治療時間，但由于異質性較大，結果可信度不高。根據 Miller 等[29]的研究，結石越大、距離膀胱越遠，其自然排出的時間也越長，當輸尿管結石大于 5 mm 時，需要 40 天左右才能使 95% 的病人自然排出結石，平均排石時間為 22 天，而對于 2～4 mm 的小結石，平均自然排出時間僅為 12.2 天。因此，結石大小、位置與用藥時間的關系尚需進一步證實。
4 mg/天是成人多沙唑嗪最常用的給藥劑量，兒童的常用劑量為 0.03 mg/kg/天[5-10,13,15,16,18,19]。本研究結果顯示，4 mg/天及其他劑量（日用量均小于 4 mg）多沙唑嗪的排石率沒有顯著差別，但其他劑量多沙唑嗪的平均排石時間與對照組無差異。我們認為個別納入研究用藥劑量過低及明顯的研究間異質性可能是造成此結果的主要原因。多沙唑嗪 4 mg/天仍是現在臨床最常用的給藥劑量，但 2 mg/天等較低劑量是否有效，還有待進一步探究。
本研究結果顯示，在小于 16 歲患者亞組中，多沙唑嗪沒有表現出比傳統治療排石率更高的效果。而 Tian 等[30]的 Meta 分析報道 α 受體阻滯劑能使遠端輸尿管結石患兒排石率更高。我們認為，本研究納入研究較少、組內異質性較大可能是造成此差別的原因。
藥物排石治療除了能增加自然排石率及減少排石時間，還能減少腎絞痛發生的頻率、減低急診入院治療次數并降低止痛劑的攝入[31]。雖然本研究因數據不足，沒有對多沙唑嗪的藥物相關不良發應和治療期間的止痛劑用量進行定量分析，但根據納入文章報道，多沙唑嗪相關不良反應少見且輕微，使用多沙唑嗪后患者止痛劑的用量也會減少[5,7-9,12,13,19]。雖然藥物相關的不良反應發生率很低，但歐洲泌尿外科協會指南[2]仍建議臨床醫師在使用藥物排石療法前，就可能產生的不良反應與患者進行詳細討論。本研究中，腎絞痛發生頻率因研究間的明顯異質性沒有進行 Meta 分析，但大部分研究都顯示多沙唑嗪組患者較傳統治療組患者腎絞痛發作更少。雖然多沙唑嗪減少腎絞痛的療效尚不能確定，但其能提高患者總體生活質量是肯定的[31]。在一項調查中，盡管患者已被提前告知輸尿管軟鏡治療有更高的清石率，同時還有其他更多可供選用的新方法，大多數患者仍繼續選擇藥物排石療法作為他們的首選方案[32]。我們認為，生活質量的改善與無創可能是藥物排石療法即使排石效果略差于輸尿管軟鏡，但仍更受歡迎的主要原因。
本研究的局限性還包括：① 針對部分結局指標，由于納入研究數據報道不統一等原因，未能進行定量分析，影響結果的準確性；② 納入研究的偏倚風險較高，大部分研究隨機方法、盲法、分配隱藏報道不全，可能存在實施、測量等偏倚；③ 部分結局指標分析中出現異質性，亞組分析并未找到異質性產生的原因，可能與不同隨訪方法、腎絞痛測量的主觀性及無統一標準有關，需要更多證據驗證。
總之，當前證據顯示，多沙唑嗪是治療輸尿管結石的一種安全而有效的藥物。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。臨床醫師可使用多沙唑嗪對相應適應癥的輸尿管結石患者進行排石治療，但需在治療開始前充分告知患者可能存在的治療風險。
