引用本文： 朱潔云, 羅毅灃, 王霄玲, 鐘枝梅, 李倩, 李柏成, 張劍鋒. BMI 與慢性阻塞性肺病患者死亡率相關性的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2019, 19(7): 811-817. doi: 10.7507/1672-2531.201903069 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國循證醫學雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是以持續性氣流受限為特征的疾病，其患病率和死亡率在世界范圍均呈上升趨勢，目前已成為全球第三大死因[1, 2]。眾所周知，在一般人群中，超重和肥胖與較高的死亡風險相關。然而多項研究報道[3-5]，與正常體重相比，超重和肥胖 COPD 患者全因死亡率更低，這一現象被稱為“肥胖悖論”[6]。近年來，體重指數（body mass index，BMI）與 COPD 死亡率之間的關系越來越受到人們關注，國內外也有眾多文獻報道了 BMI 與 COPD 死亡率的相關性，但單個研究樣本量較小、隨訪時間不統一，且報道結果也不完全一致。2012 年，Cao 等[7]的 Meta 分析結果顯示超重和肥胖對 COPD 患者有保護作用，最近一項納入 13 個隊列研究、涉及 285 960 例 COPD 患者的 Meta 分析結果也表明，與正常體重相比，超重和肥胖的 COPD 患者全因死亡率較低[8]。但這兩個 Meta 分析納入研究均為國外研究，缺乏國內數據支持。由于飲食習慣、生活方式、人種、醫療條件等不同，上述結論是否適用于我國 COPD 患者尚不明確。因此，本研究對近年來國內外已公開發表的有關 BMI 與 COPD 死亡率相關性的隊列研究進行系統評價，探討 BMI 與 COPD 死亡率的相關性，以期為更好地評估 COPD 患者的預后提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隊列研究（回顧性或前瞻性）。
1.1.2 研究對象
根據肺功能標準確診為 COPD 的患者。
1.1.3 暴露因素
根據 BMI 分組，至少分為 2 組，包括正常體重組。國內研究按我國成人 BMI 標準：BMI≤18.5 kg/m2 為低體重，18.5～23.9 kg/m2 為正常體重，24.0～27.9 kg/m2 為超重，≥28 kg/m2 為肥胖。國外研究按 WHO 推薦標準：BMI≤18.5 kg/m2 為低體重，18.5～24.9 kg/m2 為正常體重，25.0～29.9 kg/m2 為超重，≥30 kg/m2 為肥胖。因不同地區對低體重 BMI 的界定差異較大，故亦納入低體重標準為 BMI≤20 kg/m2 的研究。
1.1.4 結局指標
全因死亡率。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復報道的文獻；③ 無相關結局指標的文獻；④ 分析數據不全或缺失，聯系原作者也無法獲得數據的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data 和 VIP 數據庫，搜集 BMI 與 COPD 死亡率相關的隊列研究，檢索時限均從建庫至 2019 年 2 月。同時追溯納入文獻的參考文獻。中文檢索詞包括：慢性阻塞性肺疾病、COPD、體重指數、體質指數、BMI、肥胖、死亡率、預后等；英文檢索詞包括：chronic obstructive pulmonary disease、COPD、BMI、body mass index、obesity、obese、mortality、prognosis 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與數據提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 基本信息：第一作者、發表時間、研究所在地、樣本量、性別比例、年齡、研究類型、隨訪時間；② 所關注的結局指標和結果測量數據；③ BMI 的分組情況；④ 偏倚風險評價的相關要素。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者采用 NOS 量表獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。計數資料采用風險比（risk ratio，RR）為分析統計量，并提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 1 793 篇，經逐層篩選后，最終納入 14 個隊列研究[4, 9-21]，包括 494 060 例 COPD 患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征
見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價結果
見表 2。
表2
納入研究的偏倚風險評價結果（分）
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 BMI 與 COPD 全因死亡率的相關性
納入的 14 個研究[4, 9-21]比較了低體重與正常體重 COPD 患者的全因死亡率，納入的 8 個研究[4, 9, 13, 15, 16, 18, 20, 21]比較了超重或肥胖與正常體重 COPD 患者的全因死亡率。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：與正常體重患者相比，低體重 COPD 患者的全因死亡率更高［RR=1.40，95%CI（1.15，1.71），P=0.000 8］（圖 2），超重［RR=0.65，95%CI（0.54，0.79），P<0.000 1］或肥胖［RR=0.37，95%CI（0.20，0.67），P=0.001］COPD 患者的全因死亡率更低（圖 3 和圖 4），其差異均有統計學意義。
圖2
低體重與正常體重 COPD 患者死亡率比較的 Meta 分析
圖3
超重與正常體重 COPD 患者死亡率比較的 Meta 分析
圖4
肥胖與正常體重 COPD 患者死亡率比較的 Meta 分析
2.4.2 亞組分析
按隨訪時間（<5 年或≥5 年）、研究類型（回顧性或前瞻性）進行亞組分析。結果顯示：隨訪<5 年亞組分析結果與整體結果基本一致。隨訪≥5 年亞組，低體重［RR=1.30，95%CI（0.91，1.85），P=0.15］、肥胖［RR=0.26，95%CI（0.04，1.88），P=0.18］COPD 患者與正常體重患者死亡率的差異無統計學意義；超重患者的死亡率略低于正常體重患者［RR=0.71，95%CI（0.53，0.94），P=0.02］，差異有統計學意義。按納入研究類型進行亞組分析結果與整體結果基本一致。結果見表 3。
表3
BMI 與 COPD 患者死亡率相關性 Meta 分析的亞組分析結果
2.4.3 敏感性分析
采用逐一剔除各個研究的方法進行敏感性分析，結果均未發生明顯改變，提示結果較穩定。剔除 Yamauchi 等[4]與 Yang 等[12]2 個研究后，低體重組異質性顯著降低；剔除 Chailleux 等[18]研究后超重組異質性顯著降低，說明這 3 個研究可能是異質性的主要來源，但研究結果并未發生方向性改變。
2.5 發表偏倚
針對低體重與正常體重 COPD 患者比較的全因死亡率結局指標繪制漏斗圖，結果顯示，各研究點左右分布基本對稱，提示存在發表偏倚的可能性較小（圖 5）。
圖5
針對低體重與正常體重 COPD 患者全因死亡率的漏斗圖
3 討論
COPD 是一種以持續性氣流受限為特征的可以預防和治療的疾病，在我國 40 歲及以上人群中 COPD 患病率高達 9.9%[22]。有研究[23, 24]報道，與高 BMI 相比，低 BMI 人群的 COPD 患病率更高。多項隊列研究[4, 9, 14, 21]表明，低 BMI 的 COPD 患者全因死亡率較高，而高 BMI 的 COPD 患者的全因死亡率較低。
BMI 與全因死亡風險負相關的情況也存在于心力衰竭、慢性腎臟病、2 型糖尿病、肺動脈高壓等疾病中[25, 26]，這一現象被稱為“肥胖悖論”，首先由 Gruberg 等[27]提出。“肥胖悖論”的具體機制尚不明確，可能的機制為低體重使肌肉組織減少，累及膈肌和呼吸肌，使呼吸肌萎縮、功能降低，長期做功易出現呼吸肌疲勞甚至呼吸衰竭，增加死亡的風險[28]。而肥胖本身與呼吸困難有關，肥胖 COPD 患者更傾向于早期就診、早期治療，從而降低因延誤治療導致病情加重和死亡的風險。也有研究[29]報道 BMI 與肺功能惡化呈負相關，與正常體重相比，低體重 COPD 患者急性加重頻率更高，超重和肥胖患者急性加重頻率較低，肥胖患者肺氣腫發生率也較低[30]，說明肥胖對 COPD 患者有積極的保護作用，而低體重是 COPD 預后不良的危險因素。因此 BMI 是預測 COPD 患者預后和長期生存率的有用指標[31, 32]。
本 Meta 分析結果顯示：低體重的 COPD 患者全因死亡率較高，超重或肥胖的 COPD 患者全因死亡率較低，這與 Guo 等[8]的 Meta 分析基本一致。本 Meta 分析納入了國內外研究，并按隨訪時間和納入研究類型進行亞組分析，同時逐一剔除每項研究后進行敏感性分析，結果未發生明顯改變，說明本研究結果較可靠、代表性更好。本研究亞組分析結果還提示，隨訪時間≥5 年時，組間的差異減少，其可能的原因為：COPD 是一種慢性消耗性疾病，隨著病程的延長，原超重或肥胖的 COPD 患者的 BMI 也會逐漸降低，即各體重組 COPD 患者的 BMI 差異減少，從而導致死亡率的組間差異減少。
本研究的局限性：①納入研究多為回顧性研究，不能排除混雜因素的影響，偏倚風險較高；② 本研究只檢索中英文文獻，有可能存在語言偏倚；③ 各研究的 BMI 分組不統一，可能導致臨床異質性，但受納入研究數量限制，無法按此進行亞組分析，影響結果的準確性。
綜上所述，當前證據表明，低體重 COPD 患者的全因死亡率較高，超重或肥胖 COPD 患者的全因死亡率較低。因此，對低 BMI 的 COPD 患者，營養干預應與其他治療相伴而行。受納入研究質量和數量的影響，上述結論仍需大樣本、多中心、高質量的前瞻性隊列研究予以證實。
利益沖突聲明 無利益沖突。
慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是以持續性氣流受限為特征的疾病，其患病率和死亡率在世界范圍均呈上升趨勢，目前已成為全球第三大死因[1, 2]。眾所周知，在一般人群中，超重和肥胖與較高的死亡風險相關。然而多項研究報道[3-5]，與正常體重相比，超重和肥胖 COPD 患者全因死亡率更低，這一現象被稱為“肥胖悖論”[6]。近年來，體重指數（body mass index，BMI）與 COPD 死亡率之間的關系越來越受到人們關注，國內外也有眾多文獻報道了 BMI 與 COPD 死亡率的相關性，但單個研究樣本量較小、隨訪時間不統一，且報道結果也不完全一致。2012 年，Cao 等[7]的 Meta 分析結果顯示超重和肥胖對 COPD 患者有保護作用，最近一項納入 13 個隊列研究、涉及 285 960 例 COPD 患者的 Meta 分析結果也表明，與正常體重相比，超重和肥胖的 COPD 患者全因死亡率較低[8]。但這兩個 Meta 分析納入研究均為國外研究，缺乏國內數據支持。由于飲食習慣、生活方式、人種、醫療條件等不同，上述結論是否適用于我國 COPD 患者尚不明確。因此，本研究對近年來國內外已公開發表的有關 BMI 與 COPD 死亡率相關性的隊列研究進行系統評價，探討 BMI 與 COPD 死亡率的相關性，以期為更好地評估 COPD 患者的預后提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隊列研究（回顧性或前瞻性）。
1.1.2 研究對象
根據肺功能標準確診為 COPD 的患者。
1.1.3 暴露因素
根據 BMI 分組，至少分為 2 組，包括正常體重組。國內研究按我國成人 BMI 標準：BMI≤18.5 kg/m2 為低體重，18.5～23.9 kg/m2 為正常體重，24.0～27.9 kg/m2 為超重，≥28 kg/m2 為肥胖。國外研究按 WHO 推薦標準：BMI≤18.5 kg/m2 為低體重，18.5～24.9 kg/m2 為正常體重，25.0～29.9 kg/m2 為超重，≥30 kg/m2 為肥胖。因不同地區對低體重 BMI 的界定差異較大，故亦納入低體重標準為 BMI≤20 kg/m2 的研究。
1.1.4 結局指標
全因死亡率。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復報道的文獻；③ 無相關結局指標的文獻；④ 分析數據不全或缺失，聯系原作者也無法獲得數據的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data 和 VIP 數據庫，搜集 BMI 與 COPD 死亡率相關的隊列研究，檢索時限均從建庫至 2019 年 2 月。同時追溯納入文獻的參考文獻。中文檢索詞包括：慢性阻塞性肺疾病、COPD、體重指數、體質指數、BMI、肥胖、死亡率、預后等；英文檢索詞包括：chronic obstructive pulmonary disease、COPD、BMI、body mass index、obesity、obese、mortality、prognosis 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與數據提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 基本信息：第一作者、發表時間、研究所在地、樣本量、性別比例、年齡、研究類型、隨訪時間；② 所關注的結局指標和結果測量數據；③ BMI 的分組情況；④ 偏倚風險評價的相關要素。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者采用 NOS 量表獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。計數資料采用風險比（risk ratio，RR）為分析統計量，并提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 1 793 篇，經逐層篩選后，最終納入 14 個隊列研究[4, 9-21]，包括 494 060 例 COPD 患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征
見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價結果
見表 2。
表2
納入研究的偏倚風險評價結果（分）
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 BMI 與 COPD 全因死亡率的相關性
納入的 14 個研究[4, 9-21]比較了低體重與正常體重 COPD 患者的全因死亡率，納入的 8 個研究[4, 9, 13, 15, 16, 18, 20, 21]比較了超重或肥胖與正常體重 COPD 患者的全因死亡率。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：與正常體重患者相比，低體重 COPD 患者的全因死亡率更高［RR=1.40，95%CI（1.15，1.71），P=0.000 8］（圖 2），超重［RR=0.65，95%CI（0.54，0.79），P<0.000 1］或肥胖［RR=0.37，95%CI（0.20，0.67），P=0.001］COPD 患者的全因死亡率更低（圖 3 和圖 4），其差異均有統計學意義。
圖2
低體重與正常體重 COPD 患者死亡率比較的 Meta 分析
圖3
超重與正常體重 COPD 患者死亡率比較的 Meta 分析
圖4
肥胖與正常體重 COPD 患者死亡率比較的 Meta 分析
2.4.2 亞組分析
按隨訪時間（<5 年或≥5 年）、研究類型（回顧性或前瞻性）進行亞組分析。結果顯示：隨訪<5 年亞組分析結果與整體結果基本一致。隨訪≥5 年亞組，低體重［RR=1.30，95%CI（0.91，1.85），P=0.15］、肥胖［RR=0.26，95%CI（0.04，1.88），P=0.18］COPD 患者與正常體重患者死亡率的差異無統計學意義；超重患者的死亡率略低于正常體重患者［RR=0.71，95%CI（0.53，0.94），P=0.02］，差異有統計學意義。按納入研究類型進行亞組分析結果與整體結果基本一致。結果見表 3。
表3
BMI 與 COPD 患者死亡率相關性 Meta 分析的亞組分析結果
2.4.3 敏感性分析
采用逐一剔除各個研究的方法進行敏感性分析，結果均未發生明顯改變，提示結果較穩定。剔除 Yamauchi 等[4]與 Yang 等[12]2 個研究后，低體重組異質性顯著降低；剔除 Chailleux 等[18]研究后超重組異質性顯著降低，說明這 3 個研究可能是異質性的主要來源，但研究結果并未發生方向性改變。
2.5 發表偏倚
針對低體重與正常體重 COPD 患者比較的全因死亡率結局指標繪制漏斗圖，結果顯示，各研究點左右分布基本對稱，提示存在發表偏倚的可能性較小（圖 5）。
圖5
針對低體重與正常體重 COPD 患者全因死亡率的漏斗圖
3 討論
COPD 是一種以持續性氣流受限為特征的可以預防和治療的疾病，在我國 40 歲及以上人群中 COPD 患病率高達 9.9%[22]。有研究[23, 24]報道，與高 BMI 相比，低 BMI 人群的 COPD 患病率更高。多項隊列研究[4, 9, 14, 21]表明，低 BMI 的 COPD 患者全因死亡率較高，而高 BMI 的 COPD 患者的全因死亡率較低。
BMI 與全因死亡風險負相關的情況也存在于心力衰竭、慢性腎臟病、2 型糖尿病、肺動脈高壓等疾病中[25, 26]，這一現象被稱為“肥胖悖論”，首先由 Gruberg 等[27]提出。“肥胖悖論”的具體機制尚不明確，可能的機制為低體重使肌肉組織減少，累及膈肌和呼吸肌，使呼吸肌萎縮、功能降低，長期做功易出現呼吸肌疲勞甚至呼吸衰竭，增加死亡的風險[28]。而肥胖本身與呼吸困難有關，肥胖 COPD 患者更傾向于早期就診、早期治療，從而降低因延誤治療導致病情加重和死亡的風險。也有研究[29]報道 BMI 與肺功能惡化呈負相關，與正常體重相比，低體重 COPD 患者急性加重頻率更高，超重和肥胖患者急性加重頻率較低，肥胖患者肺氣腫發生率也較低[30]，說明肥胖對 COPD 患者有積極的保護作用，而低體重是 COPD 預后不良的危險因素。因此 BMI 是預測 COPD 患者預后和長期生存率的有用指標[31, 32]。
本 Meta 分析結果顯示：低體重的 COPD 患者全因死亡率較高，超重或肥胖的 COPD 患者全因死亡率較低，這與 Guo 等[8]的 Meta 分析基本一致。本 Meta 分析納入了國內外研究，并按隨訪時間和納入研究類型進行亞組分析，同時逐一剔除每項研究后進行敏感性分析，結果未發生明顯改變，說明本研究結果較可靠、代表性更好。本研究亞組分析結果還提示，隨訪時間≥5 年時，組間的差異減少，其可能的原因為：COPD 是一種慢性消耗性疾病，隨著病程的延長，原超重或肥胖的 COPD 患者的 BMI 也會逐漸降低，即各體重組 COPD 患者的 BMI 差異減少，從而導致死亡率的組間差異減少。
本研究的局限性：①納入研究多為回顧性研究，不能排除混雜因素的影響，偏倚風險較高；② 本研究只檢索中英文文獻，有可能存在語言偏倚；③ 各研究的 BMI 分組不統一，可能導致臨床異質性，但受納入研究數量限制，無法按此進行亞組分析，影響結果的準確性。
綜上所述，當前證據表明，低體重 COPD 患者的全因死亡率較高，超重或肥胖 COPD 患者的全因死亡率較低。因此，對低 BMI 的 COPD 患者，營養干預應與其他治療相伴而行。受納入研究質量和數量的影響，上述結論仍需大樣本、多中心、高質量的前瞻性隊列研究予以證實。
利益沖突聲明 無利益沖突。
