引用本文： 關海艦, 孫高峰, 謝惠芳. NF-κB 通路中基因多態性與肺癌易感性的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2019, 19(12): 1430-1435. doi: 10.7507/1672-2531.201904095 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國循證醫學雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
近年來，癌癥的發病率呈現出逐年增長的勢頭[1]。2018 年最新癌癥統計報告發現，2014 年中國癌癥發病人數達到了 380 多萬，其中肺癌發病人數占構成比的 11.6%[2]，給家庭和社會帶來了嚴重的負擔。信號通路對于癌癥發病的影響日益受到關注[3-5]，其中核因子-κB（NF-κB）通路與肺癌的關系成為研究熱點[6, 7]。Yamamoto 等[8]發現 NFKB1 基因與炎癥發生和各類腫瘤發生均有聯系。Wang 等[9]的研究表明 NFKB1 基因與肺癌發生風險的增加具有密切聯系。但也有研究[10]發現，NFKB1 基因與肺癌發生風險的降低顯著相關。有關 NFKBIA 基因與肺癌發生風險的相關性研究的結論也不一致[11, 12]。探究 NFKB1、NFKBIA 基因在肺癌發生中的具體作用機制，對于癌癥的預防、治療及預后具有重要意義。因此，本文采用 Meta 分析方法系統評價 NFKB1 和 NFKBIA 基因多態性與肺癌易感性之間的關系，以期為探索臨床用藥靶點和癌癥預防提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
病例-對照研究。
1.1.2 研究對象
經確診的肺癌患者和健康對照人群。
1.1.3 暴露因素
NFKB1 和 NFKBIA 基因突變。
1.1.4 結局指標
肺癌發病風險。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的研究；② 非中、英文文獻；③ 綜述、病例報告、會議、摘要等；④ 無可用數據且聯系作者無果。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 Web of Science、PubMed、VIP、CNKI 和 WanFang Data 數據庫，搜集有關 NFKB1 和 NFKBIA 基因多態性與肺癌發生危險性關系的病例-對照研究，檢索時限均為建庫至 2018 年 11 月。手工檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。英文檢索詞包括：NF-κB signaling pathway、cancer、tumour、NFKB1 gene polymorphism、NFKBIA gene polymorphism。中文檢索詞包括：NF-κB 信號通路、癌癥、基因多態性、NFKB1、NFKBIA 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表雜志等；② 研究對象的基線特征和暴露情況；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立采用紐卡斯爾-渥太華（NOS）量表評價納入研究的偏倚風險[13]，并交叉核對結果。
1.5 統計分析
采用 Stata 12.0 軟件進行統計分析。采用比值比（odds ratio，OR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 766 篇，經逐層篩選，最終納入 7 個病例-對照研究[9-11, 14-17]。其中 2 篇[14, 15]涉及 NFKB1 基因 rs4648127 多態性，5 篇[9-11, 16, 17]（共 6 個研究）涉及 NFKB1 基因 rs28362491 多態性，2 篇[11, 16]（共 3 個研究）涉及 NFKBIA 基因 rs696 多態性。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：Web of Science（
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果（分）
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 NFKB1 基因 rs4648127 多態性
共納入 2 個研究[14, 15]，包括 721 例患者和 819 例對照。Meta 分析結果顯示，NFKB1 基因 rs4648127 多態性各遺傳模型和肺癌發生危險性之間均無顯著關聯［CC vs. CT+TT：OR=0.758，95%CI（0.126，4.556），P=0.771；CC vs. TT：OR=0.748，95%CI（0.125，4.486），P=0.762；C vs. T：OR=1.065，95%CI（0.323，3.512），P=0.918；TC vs. TT：OR=1.024，95%CI（0.312，3.361），P=0.968；TC+CC vs. TT：OR=1.035，95%CI（0.309，3.466），P=0.955］。
2.3.2 NFKB1 基因 rs28362491 多態性
共納入 5 篇文獻[9-11, 16, 17]，含 6 個研究，包括 3 031 例患者和 3 154 例對照。Meta 分析結果顯示，NFKB1 基因 rs28362491 多態性與肺癌易感性無關聯，但異質性較大。根據人群來源不同進行亞組分析，結果顯示：醫院來源人群 NFKB1 基因 rs28362491 多態性與肺癌易感性正相關［D vs. I：OR=1.290，95%CI（1.117，1.489），P=0.001；DD vs. II：OR=1.707，95%CI（1.273，2.289），P<0.001；DD vs. ID+II：OR=1.409，95%CI（1.100，1.806），P=0.008］（圖 2 和表 3）。其他來源人群 NFKB1 基因 rs28362491 多態性與肺癌易感性無關。
圖2
NFKB1 基因 rs28362491 多態性（D vs. I）與肺癌易感性關系的 Meta 分析
表3
不同基因多態性與肺癌易感性關系的 Meta 分析結果
2.3.3 NFKBIA 基因 rs696 多態性
共納入 2 篇文獻[11, 16]，含 3 個研究，包括 1 654 例患者和 1 176 例對照。Meta 分析結果顯示，NFKBIA 基因 rs696 多態性與肺癌易感性正相關［A vs. G：OR=1.215，95%CI（1.105，1.336），P<0.001；AA vs. GG：OR=1.438，95%CI（1.194，1.731），P<0.001；GG vs. AG+AA：OR=1.566，95%CI（1.341，1.829），P<0.001］（表 3）。
2.4 敏感性分析
采用逐一剔除單個研究的方法對 NFKB1 基因 rs28362491 多態性（D vs. I）與肺癌易感性關系進行敏感性分析，結果未發生方向性變化，提示結果的穩定性較好（圖 3）。
圖3
NFKB1 基因 rs28362491 多態性（D vs. I）與肺癌易感性關系的敏感性分析
2.5 發表偏倚
由于納入文獻數量有限，無法對納入研究進行發表偏倚分析。
3 討論
有研究發現 NF-κB 參與了細胞炎癥反應[18]，對細胞的凋亡、生長等過程有影響[19-22]，其中 NFKB1 和 NFKBIA 基因多態性與肺癌易感性之間有密切聯系[7, 23, 24]。但由于地域差別、樣本量差異、種族差異等因素，關于 NFKB1 和 NFKBIA 基因多態性與肺癌易感性關系的結論并不完全一致，甚至出現了相反結論[8, 9, 11, 15, 16]。因此，NFKB1 和 NFKBIA 基因多態性與肺癌發生發展的關系仍是困擾研究人員的難題。
本文對 NFKB1 基因 rs4648127 多態性與肺癌易感性的相關性進行了分析，發現其與肺癌易感性無關聯，這與以往研究結論并不一致。考慮其原因是本文僅納入 2 個研究，而其中湯金星等[14]的研究由于基因多態性不全，可能會對結果造成影響。而且由于納入研究數太少，結論的準確性不高，需要被后續研究證實或證偽。
對 NFKB1 基因 rs28362491 多態性與肺癌發生危險性的相關性進行分析，發現納入研究的結果間有較大異質性，以各研究人群來源的差異進行亞組分析，結果顯示，來源于社區人群的基因多態性與肺癌易感性之間不相關，而來源于醫院人群的基因多態性與肺癌易感性正相關。本結論與 Fu 等[19]的研究結論不同，但與 Wang 等[9]的研究結論一致。通過敏感性分析發現逐一剔除單個研究后，結果未發生明顯改變。但由于納入研究數太少，影響結論的可信度。
對 NFKBIA 基因 rs696 基因多態性與肺癌發生危險性的相關性進行分析，發現 NFKBIA 基因 rs696 多態性與肺癌易感性具有正相關關系。納入研究間的異質性較小，結合敏感性分析結果，提示 NFKBIA 基因 rs696 基因多態性是肺癌發生的易感因素。而 Zhang 等[10]的研究發現 rs696 多態性對整體癌癥可能具有保護作用，與本研究不一致。結論的差異可能仍與目前研究較少有關，需要以后開展更多關于 rs696 與肺癌易感性的研究來證實兩者關系。
本文的局限性：① 如前所述，本文納入研究數量較少，涉及某個基因多態性的研究數更少，影響結論的準確性；② 本文僅納入病例-對照研究，受研究設計所限，在人群來源、分配和實施的階段，偏倚風險無法避免；③ Meta 分析顯示不同研究間存在明顯的異質性，而預先設定的亞組分析無法找到異質性來源，由于研究數有限，無法進一步分析，故使用本文結論應謹慎。
綜上所述，當前證據顯示，NFKB1 基因 rs4648127 多態性可能與肺癌發生無關聯；醫院人群的 NFKB1 基因 rs28362491 多態性和 NFKBIA 基因 rs696 多態性可能是肺癌發生的危險因素。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
聲明：本研究不存在任何利益沖突。
近年來，癌癥的發病率呈現出逐年增長的勢頭[1]。2018 年最新癌癥統計報告發現，2014 年中國癌癥發病人數達到了 380 多萬，其中肺癌發病人數占構成比的 11.6%[2]，給家庭和社會帶來了嚴重的負擔。信號通路對于癌癥發病的影響日益受到關注[3-5]，其中核因子-κB（NF-κB）通路與肺癌的關系成為研究熱點[6, 7]。Yamamoto 等[8]發現 NFKB1 基因與炎癥發生和各類腫瘤發生均有聯系。Wang 等[9]的研究表明 NFKB1 基因與肺癌發生風險的增加具有密切聯系。但也有研究[10]發現，NFKB1 基因與肺癌發生風險的降低顯著相關。有關 NFKBIA 基因與肺癌發生風險的相關性研究的結論也不一致[11, 12]。探究 NFKB1、NFKBIA 基因在肺癌發生中的具體作用機制，對于癌癥的預防、治療及預后具有重要意義。因此，本文采用 Meta 分析方法系統評價 NFKB1 和 NFKBIA 基因多態性與肺癌易感性之間的關系，以期為探索臨床用藥靶點和癌癥預防提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
病例-對照研究。
1.1.2 研究對象
經確診的肺癌患者和健康對照人群。
1.1.3 暴露因素
NFKB1 和 NFKBIA 基因突變。
1.1.4 結局指標
肺癌發病風險。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的研究；② 非中、英文文獻；③ 綜述、病例報告、會議、摘要等；④ 無可用數據且聯系作者無果。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 Web of Science、PubMed、VIP、CNKI 和 WanFang Data 數據庫，搜集有關 NFKB1 和 NFKBIA 基因多態性與肺癌發生危險性關系的病例-對照研究，檢索時限均為建庫至 2018 年 11 月。手工檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。英文檢索詞包括：NF-κB signaling pathway、cancer、tumour、NFKB1 gene polymorphism、NFKBIA gene polymorphism。中文檢索詞包括：NF-κB 信號通路、癌癥、基因多態性、NFKB1、NFKBIA 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表雜志等；② 研究對象的基線特征和暴露情況；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立采用紐卡斯爾-渥太華（NOS）量表評價納入研究的偏倚風險[13]，并交叉核對結果。
1.5 統計分析
采用 Stata 12.0 軟件進行統計分析。采用比值比（odds ratio，OR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 766 篇，經逐層篩選，最終納入 7 個病例-對照研究[9-11, 14-17]。其中 2 篇[14, 15]涉及 NFKB1 基因 rs4648127 多態性，5 篇[9-11, 16, 17]（共 6 個研究）涉及 NFKB1 基因 rs28362491 多態性，2 篇[11, 16]（共 3 個研究）涉及 NFKBIA 基因 rs696 多態性。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：Web of Science（
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果（分）
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 NFKB1 基因 rs4648127 多態性
共納入 2 個研究[14, 15]，包括 721 例患者和 819 例對照。Meta 分析結果顯示，NFKB1 基因 rs4648127 多態性各遺傳模型和肺癌發生危險性之間均無顯著關聯［CC vs. CT+TT：OR=0.758，95%CI（0.126，4.556），P=0.771；CC vs. TT：OR=0.748，95%CI（0.125，4.486），P=0.762；C vs. T：OR=1.065，95%CI（0.323，3.512），P=0.918；TC vs. TT：OR=1.024，95%CI（0.312，3.361），P=0.968；TC+CC vs. TT：OR=1.035，95%CI（0.309，3.466），P=0.955］。
2.3.2 NFKB1 基因 rs28362491 多態性
共納入 5 篇文獻[9-11, 16, 17]，含 6 個研究，包括 3 031 例患者和 3 154 例對照。Meta 分析結果顯示，NFKB1 基因 rs28362491 多態性與肺癌易感性無關聯，但異質性較大。根據人群來源不同進行亞組分析，結果顯示：醫院來源人群 NFKB1 基因 rs28362491 多態性與肺癌易感性正相關［D vs. I：OR=1.290，95%CI（1.117，1.489），P=0.001；DD vs. II：OR=1.707，95%CI（1.273，2.289），P<0.001；DD vs. ID+II：OR=1.409，95%CI（1.100，1.806），P=0.008］（圖 2 和表 3）。其他來源人群 NFKB1 基因 rs28362491 多態性與肺癌易感性無關。
圖2
NFKB1 基因 rs28362491 多態性（D vs. I）與肺癌易感性關系的 Meta 分析
表3
不同基因多態性與肺癌易感性關系的 Meta 分析結果
2.3.3 NFKBIA 基因 rs696 多態性
共納入 2 篇文獻[11, 16]，含 3 個研究，包括 1 654 例患者和 1 176 例對照。Meta 分析結果顯示，NFKBIA 基因 rs696 多態性與肺癌易感性正相關［A vs. G：OR=1.215，95%CI（1.105，1.336），P<0.001；AA vs. GG：OR=1.438，95%CI（1.194，1.731），P<0.001；GG vs. AG+AA：OR=1.566，95%CI（1.341，1.829），P<0.001］（表 3）。
2.4 敏感性分析
采用逐一剔除單個研究的方法對 NFKB1 基因 rs28362491 多態性（D vs. I）與肺癌易感性關系進行敏感性分析，結果未發生方向性變化，提示結果的穩定性較好（圖 3）。
圖3
NFKB1 基因 rs28362491 多態性（D vs. I）與肺癌易感性關系的敏感性分析
2.5 發表偏倚
由于納入文獻數量有限，無法對納入研究進行發表偏倚分析。
3 討論
有研究發現 NF-κB 參與了細胞炎癥反應[18]，對細胞的凋亡、生長等過程有影響[19-22]，其中 NFKB1 和 NFKBIA 基因多態性與肺癌易感性之間有密切聯系[7, 23, 24]。但由于地域差別、樣本量差異、種族差異等因素，關于 NFKB1 和 NFKBIA 基因多態性與肺癌易感性關系的結論并不完全一致，甚至出現了相反結論[8, 9, 11, 15, 16]。因此，NFKB1 和 NFKBIA 基因多態性與肺癌發生發展的關系仍是困擾研究人員的難題。
本文對 NFKB1 基因 rs4648127 多態性與肺癌易感性的相關性進行了分析，發現其與肺癌易感性無關聯，這與以往研究結論并不一致。考慮其原因是本文僅納入 2 個研究，而其中湯金星等[14]的研究由于基因多態性不全，可能會對結果造成影響。而且由于納入研究數太少，結論的準確性不高，需要被后續研究證實或證偽。
對 NFKB1 基因 rs28362491 多態性與肺癌發生危險性的相關性進行分析，發現納入研究的結果間有較大異質性，以各研究人群來源的差異進行亞組分析，結果顯示，來源于社區人群的基因多態性與肺癌易感性之間不相關，而來源于醫院人群的基因多態性與肺癌易感性正相關。本結論與 Fu 等[19]的研究結論不同，但與 Wang 等[9]的研究結論一致。通過敏感性分析發現逐一剔除單個研究后，結果未發生明顯改變。但由于納入研究數太少，影響結論的可信度。
對 NFKBIA 基因 rs696 基因多態性與肺癌發生危險性的相關性進行分析，發現 NFKBIA 基因 rs696 多態性與肺癌易感性具有正相關關系。納入研究間的異質性較小，結合敏感性分析結果，提示 NFKBIA 基因 rs696 基因多態性是肺癌發生的易感因素。而 Zhang 等[10]的研究發現 rs696 多態性對整體癌癥可能具有保護作用，與本研究不一致。結論的差異可能仍與目前研究較少有關，需要以后開展更多關于 rs696 與肺癌易感性的研究來證實兩者關系。
本文的局限性：① 如前所述，本文納入研究數量較少，涉及某個基因多態性的研究數更少，影響結論的準確性；② 本文僅納入病例-對照研究，受研究設計所限，在人群來源、分配和實施的階段，偏倚風險無法避免；③ Meta 分析顯示不同研究間存在明顯的異質性，而預先設定的亞組分析無法找到異質性來源，由于研究數有限，無法進一步分析，故使用本文結論應謹慎。
綜上所述，當前證據顯示，NFKB1 基因 rs4648127 多態性可能與肺癌發生無關聯；醫院人群的 NFKB1 基因 rs28362491 多態性和 NFKBIA 基因 rs696 多態性可能是肺癌發生的危險因素。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
聲明：本研究不存在任何利益沖突。
