引用本文： 高淑強, 肖甜甜, 巨容, 馬榮川, 張小龍, 習玉峰, 董文斌. 床旁肺部超聲在早產兒發生支氣管肺發育不良中的預測價值. 中國循證醫學雜志, 2020, 20(12): 1385-1389. doi: 10.7507/1672-2531.202003020 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國循證醫學雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
支氣管肺發育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）是早產兒，尤其是極早產兒、極低出生體重兒最常見、最嚴重的呼吸系統疾病之一，其主要病理改變包括肺實質和肺部血管改變[1]。BPD 患兒遠期可發生肺功能、語言、聽力、視力、認知障礙，甚至腦癱等[2, 3]。不同國家 BPD 的發病率變化范圍較大，從 10%～89% 不等，國內一項針對胎齡 24～28 周早產兒的隊列研究顯示，BPD 的發病率高達 82%[4]。導致 BPD 發病率存在極大變異的主要原因在于不同研究采用的 BPD 診斷標準、患兒胎齡、體重和診療策略等存在差異[5]。因此，統一 BPD 診斷標準及治療策略對于臨床管理極早產兒和研究新的治療方案具有重要意義[3]。1967 年，Northway 首次描述了近足月兒的 BPD 臨床表現及典型肺部 X 線表現[6]，但后者現已不再作為診斷標準[7]。近年來對于 BPD 發生的臨床預測模型、生化預測因子研究較多，但有關 BPD 肺部超聲影像改變方面的研究較少[8]。隨著超聲診斷技術的發展，肺部超聲在肺部疾病中，尤其是新生兒疾病中的應用價值已逐漸被認可[9]。因此，本研究回顧性分析床旁肺部超聲的聲像特征和超聲評分診斷早產兒 BPD 的預判價值，以期為臨床實踐提供參考。
1 對象與方法
1.1 研究對象
1.1.1 納入標準
① 2018 年 6 月至 2019 年 6 月在成都市婦女兒童中心醫院新生兒科住院；② 胎齡≤28 周或出生體重≤1 500 g 的早產兒。
1.1.2 排除標準
① 早產兒合并先天畸形（如先天性心臟病、膈疝、肺大泡、肺囊腺瘤、顱腦畸形等）；② 重要的結局指標和基線特征數據報告不完整或缺失。
1.2 研究方法
納入患兒在出生后第 3、7、14、28 天行床旁肺部超聲監測，根據床旁肺部超聲的聲像圖特征、超聲評分以及綜合評價預測早產兒 BPD 的發生。
在校正胎齡 36 周或出院時采用肺部超聲和 NICHD（National Institutes of Health Consensus Definition）診斷標準確診患兒是否發生早產兒 BPD。早產兒 BPD 的 NICHD 診斷標準[10]：指任何氧依賴［吸入氧濃度（FiO2）>0.21］超過 28 天的新生兒，如胎齡<32 周，根據校正胎齡 36 周或出院時所需 FiO2 分度如下：① 輕度，未用氧；② 中度，需 FiO2<0.30；③ 重度，需 FiO2>0.30 和（或）持續氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure ventilation，CPAP）或機械通氣。
肺部超聲采圖：依據《2018 年新生兒肺臟疾病超聲診斷指南》，肺部超聲的采圖及讀圖由 2 名經過肺部超聲培訓的超聲科醫生根據 BPD 篩查的超聲標準完成。肺部超聲機為 PHILIPS CX50 便攜式超聲診斷儀，線陣探頭，頻率 12～13 mHZ。肺部超聲標準采圖標準[11]：患兒仰臥位，先檢查前胸并觀察有無氣胸等；再系統掃查擴展至側胸，觀察有無胸腔積液和肺部病變；最后根據患兒病情采用側臥位或俯臥位檢查背部以發現有無胸膜病變及實變影。根據胸膜滑動征、A 線、B 線、肺點、支氣管充氣征等征象區分氣胸、胸腔積液、肺水腫、肺實變、肺不張等病變。分區：每側胸壁以胸骨旁線、腋前線、腋后線及雙乳頭連線延長線分為前上、前下、腋上、腋下、后上、后下共 12 區。分別記錄為 L1～L6，R1～R6。圖像記錄：每區分別采集橫切及縱切聲像圖，標記并存圖（必要時注明體表標志），至少 12 幅圖（雙幅圖模式）。
肺部超聲診斷 BPD 的標準：① 是否有胸膜線改變（中斷、消失、變細、粗糙）；② 是否存在 B 線（“融合”、“肺泡間充質綜合征”，圖 1）；③ 是否存在肺實變（胸膜下結構紊亂，其下可見碎塊樣強回聲及不規則小弱回聲區，即“碎塊征”）部位、范圍（圖 2）；④ 是否有胸腔積液；⑤ 對各種并發癥相應的影像學表現說明，如肺膿腫等；⑥ 是否存在肺滑動癥。
圖1
“肺泡間充質綜合征”聲像特征
圖2
“碎塊征”聲像特征
對肺部超聲改變評分的具體標準如下[12, 13]：0 分：肺含氣量正常（即正常肺臟）；1 分：肺含氣量中度減少，具體標準為：存在肺間質綜合征（多條孤立存在的 B 線）或局灶性肺水腫（垂直掃描時融合 B 線<掃查肋間隙的 50%）或存在胸膜下實變；2 分：肺含氣量重度減少（存在肺泡水腫，即彌漫存在的融合 B 線占據全部肋間隙）；3 分：肺含氣量完全消失（存在肺實變，即肺組織“肝樣變”伴或不伴支氣管充氣征）。
1.3 統計分析
應用 SPSS 19.0 軟件進行分析。根據床旁肺部超聲的聲像圖特征、各時間點超聲評分及床旁肺部超聲綜合預測早產兒 BPD 的發生。將預測結果與最終確診結果進行對比，列出四格表數據，分別計算聲像圖特征、各時間點超聲評分及床旁肺部超聲綜合評價診斷早產兒 BPD 的敏感度（sensitivity，Sen）、特異度（specificity，Spe）、準確度及受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線下面積（area under curve，AUC）。設定 AUC>0.5 為有預測價值，AUC 值越接近于 1，說明診斷價值越高。
2 結果
2.1 納入患兒的基本信息
共納入 81 例患兒，確診 BPD 患兒為 32 例，非 BPD 患兒為 49 例。納入患兒的基本信息見表 1。兩組患兒除胎齡和出生體重外，均無明顯差異。
表1
納入患兒的基本信息
2.2 不同測量時間的超聲聲像圖和超聲評分預測結果
結果見表 2。
表2
不同測量時間超聲聲像圖和超聲評分預測 BPD 的結果
2.3 不同時間超聲聲像圖和超聲評分預測 BPD 的準確性
生后 3 天表現為“肺泡間質綜合征”、生后 28 天表現為“碎塊征”、生后 3 天、7 天、14 天、28 天超聲評分預測 BPD 的 Sen、Spe、準確度及 ROC AUC 分別為 81.25%、51.02%、62.96%、0.66，31.25%、97.96%、71.60%、0.65，71.88%、68.39%、70.37%、0.71，87.50%、57.14%、69.14%、0.72，78.13%、73.47%、75.31%、0.76 和 56.25%、75.51%、67.90%、0.66（表 3）。
表3
不同時間超聲聲像圖和超聲評分預測 BPD 的準確性
2.4 肺部超聲綜合評價預測 BPD 的準確性
結合不同時間肺部超聲聲像圖和超聲評分綜合評價預測受試者是否發生 BPD，其 Sen、Spe、準確度和ROC AUC 為 81.25%、63.27%、70.37%、0.85（表 3）。ROC 曲線見圖 3。
圖3
肺部超聲綜合評價預測 BPD 的 ROC 曲線
3 討論
目前普遍沿用的 BPD 診斷標準為 2010 年提出的 NICHD 定義[10]，以氧依賴時間超過 28 天為主要診斷標準，在糾正胎齡 36 周時通過評估氧依賴的程度進行 BPD 分級，但其對于預測遠期神經系統預后的價值不高[14]。近 50 年來對于 BPD 的研究，由早期近足月兒以機械通氣損傷為主、具有相應病理表現的 BPD，到目前認識的新型 BPD，即：多發生于出生胎齡≤28 周的早產兒，出生時僅有輕度或無肺部疾病，不需給氧或僅需低濃度氧治療，但在住院期間逐漸出現氧依賴，以肺泡發育不全、血管發育過程受干擾、囊泡壁纖維化及小氣道損傷為特征，組織病理改變表現為肺泡數目減少、體積增大、結構簡單化及微血管形態異常[7, 15]。近年來，極早早產兒的救治成功率越來越高，但對于 BPD 的診斷尚無統一標準，導致不同臨床研究報道的 BPD 發病率差異較大[5]。本研究應用 NICHD 標準，在胎齡小于 28 周、出生體重小于 1 500 g 的早產兒隊列中，統計得出 BPD 的發病率為 39.5%，與目前國內報道的比例相似[16, 17]。
目前對于 BPD 影像診斷的價值探討尚少[8]，主要的影像診斷技術包括胸片、肺部 CT、肺部超聲及肺部 MRI[18, 19]。床旁肺部超聲具有無輻射、便攜、易于床旁監測及臨床醫生掌握等優點，是一種臨床廣泛應用的檢查方法[20]。本研究采用該項技術對早產兒肺部影像改變進行動態監測，并與 NICHD 標準診斷的 BPD 結果進行比較，結果顯示：BPD 組在生后 3 天內表現為“肺泡間質綜合征”和生后 28 天出現“碎塊征”聲像特征為具有預測價值的 BPD 肺部特征性超聲影像。這與 Avni 等[21]及 Pieper 等[22]研究發現超聲聲像圖早期類似肺透明膜病變的聲像圖改變可預測遠期發生 BPD 的結論類似[23]。“肺泡間質綜合征”提示存在肺水腫的超聲征象，因此推測早期肺水腫可能與 BPD 的發生有相關性，這與其他研究[23, 24]的結論一致。同時，本研究顯示早期出現“肺泡間質綜合征”預測 BPD 的 Sen 較高（81.25%），但 Spe（51.02%） 和準確度（62.96%）偏低，其原因可能在于“肺泡間質綜合征”提示肺含氣量的減少，但在新生兒早期由于肺液轉運的延遲，可與早產兒濕肺或新生兒呼吸窘迫綜合征的超聲聲像表現混淆。
本研究發現生后第 3 天、7 天、14 天、28 天肺部超聲評分預測 BPD 的準確度分別為 70.37%、69.14%、75.31%、67.90%，表明不同測量時間的超聲評分均具有較好的診斷準確性。BPD 患兒肺部超聲評分高于非 BPD 患兒，肺超聲評分與肺部病變程度成正比，提示患兒早期肺部病變程度重與后期 BPD 的發生有相關性。這與 Alonso-Ojembarrena 等[25]研究一致，該研究顯示極低出生體重兒隊列生后 2 周內的肺超聲評分能夠預測后期 BPD 發生。
本研究最后結合不同時間床旁肺部超聲聲像圖特征、各時間點超聲評分進行綜合評價，發現綜合評價的預測結果最好，這進一步提示，床旁肺部超聲可作為預測早產兒 BPD 發生的有效方法。但本研究存在一定局限性：① 在應用超聲診斷 BPD 時，雖然超聲醫生采圖以及讀取報告是相互獨立的，但由于判讀的主觀性，以及受臨床提供信息的影響，可能存在選擇、測量等偏倚；② 本研究僅討論肺部超聲對 BPD 的診斷價值，未對其與臨床特征的相關性（如肺部病變程度等）進行探討；③ 目前對于肺部超聲圖像的標準化及質控仍存爭議，需進一步統一判讀標準，降低因標準不一導致的結果差異。
綜上所述，聯合早產兒生后 3 天內出現“肺泡間質綜合征”，生后 28 天出現“碎塊征”聲像特征及不同時間點肺超聲評分等指標進行綜合評價，可以預測早產兒 BPD。考慮床旁肺部超聲作為輔助診斷手段，具有無輻射、易于操作、可動態監測的優點，推薦臨床使用。
支氣管肺發育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）是早產兒，尤其是極早產兒、極低出生體重兒最常見、最嚴重的呼吸系統疾病之一，其主要病理改變包括肺實質和肺部血管改變[1]。BPD 患兒遠期可發生肺功能、語言、聽力、視力、認知障礙，甚至腦癱等[2, 3]。不同國家 BPD 的發病率變化范圍較大，從 10%～89% 不等，國內一項針對胎齡 24～28 周早產兒的隊列研究顯示，BPD 的發病率高達 82%[4]。導致 BPD 發病率存在極大變異的主要原因在于不同研究采用的 BPD 診斷標準、患兒胎齡、體重和診療策略等存在差異[5]。因此，統一 BPD 診斷標準及治療策略對于臨床管理極早產兒和研究新的治療方案具有重要意義[3]。1967 年，Northway 首次描述了近足月兒的 BPD 臨床表現及典型肺部 X 線表現[6]，但后者現已不再作為診斷標準[7]。近年來對于 BPD 發生的臨床預測模型、生化預測因子研究較多，但有關 BPD 肺部超聲影像改變方面的研究較少[8]。隨著超聲診斷技術的發展，肺部超聲在肺部疾病中，尤其是新生兒疾病中的應用價值已逐漸被認可[9]。因此，本研究回顧性分析床旁肺部超聲的聲像特征和超聲評分診斷早產兒 BPD 的預判價值，以期為臨床實踐提供參考。
1 對象與方法
1.1 研究對象
1.1.1 納入標準
① 2018 年 6 月至 2019 年 6 月在成都市婦女兒童中心醫院新生兒科住院；② 胎齡≤28 周或出生體重≤1 500 g 的早產兒。
1.1.2 排除標準
① 早產兒合并先天畸形（如先天性心臟病、膈疝、肺大泡、肺囊腺瘤、顱腦畸形等）；② 重要的結局指標和基線特征數據報告不完整或缺失。
1.2 研究方法
納入患兒在出生后第 3、7、14、28 天行床旁肺部超聲監測，根據床旁肺部超聲的聲像圖特征、超聲評分以及綜合評價預測早產兒 BPD 的發生。
在校正胎齡 36 周或出院時采用肺部超聲和 NICHD（National Institutes of Health Consensus Definition）診斷標準確診患兒是否發生早產兒 BPD。早產兒 BPD 的 NICHD 診斷標準[10]：指任何氧依賴［吸入氧濃度（FiO2）>0.21］超過 28 天的新生兒，如胎齡<32 周，根據校正胎齡 36 周或出院時所需 FiO2 分度如下：① 輕度，未用氧；② 中度，需 FiO2<0.30；③ 重度，需 FiO2>0.30 和（或）持續氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure ventilation，CPAP）或機械通氣。
肺部超聲采圖：依據《2018 年新生兒肺臟疾病超聲診斷指南》，肺部超聲的采圖及讀圖由 2 名經過肺部超聲培訓的超聲科醫生根據 BPD 篩查的超聲標準完成。肺部超聲機為 PHILIPS CX50 便攜式超聲診斷儀，線陣探頭，頻率 12～13 mHZ。肺部超聲標準采圖標準[11]：患兒仰臥位，先檢查前胸并觀察有無氣胸等；再系統掃查擴展至側胸，觀察有無胸腔積液和肺部病變；最后根據患兒病情采用側臥位或俯臥位檢查背部以發現有無胸膜病變及實變影。根據胸膜滑動征、A 線、B 線、肺點、支氣管充氣征等征象區分氣胸、胸腔積液、肺水腫、肺實變、肺不張等病變。分區：每側胸壁以胸骨旁線、腋前線、腋后線及雙乳頭連線延長線分為前上、前下、腋上、腋下、后上、后下共 12 區。分別記錄為 L1～L6，R1～R6。圖像記錄：每區分別采集橫切及縱切聲像圖，標記并存圖（必要時注明體表標志），至少 12 幅圖（雙幅圖模式）。
肺部超聲診斷 BPD 的標準：① 是否有胸膜線改變（中斷、消失、變細、粗糙）；② 是否存在 B 線（“融合”、“肺泡間充質綜合征”，圖 1）；③ 是否存在肺實變（胸膜下結構紊亂，其下可見碎塊樣強回聲及不規則小弱回聲區，即“碎塊征”）部位、范圍（圖 2）；④ 是否有胸腔積液；⑤ 對各種并發癥相應的影像學表現說明，如肺膿腫等；⑥ 是否存在肺滑動癥。
圖1
“肺泡間充質綜合征”聲像特征
圖2
“碎塊征”聲像特征
對肺部超聲改變評分的具體標準如下[12, 13]：0 分：肺含氣量正常（即正常肺臟）；1 分：肺含氣量中度減少，具體標準為：存在肺間質綜合征（多條孤立存在的 B 線）或局灶性肺水腫（垂直掃描時融合 B 線<掃查肋間隙的 50%）或存在胸膜下實變；2 分：肺含氣量重度減少（存在肺泡水腫，即彌漫存在的融合 B 線占據全部肋間隙）；3 分：肺含氣量完全消失（存在肺實變，即肺組織“肝樣變”伴或不伴支氣管充氣征）。
1.3 統計分析
應用 SPSS 19.0 軟件進行分析。根據床旁肺部超聲的聲像圖特征、各時間點超聲評分及床旁肺部超聲綜合預測早產兒 BPD 的發生。將預測結果與最終確診結果進行對比，列出四格表數據，分別計算聲像圖特征、各時間點超聲評分及床旁肺部超聲綜合評價診斷早產兒 BPD 的敏感度（sensitivity，Sen）、特異度（specificity，Spe）、準確度及受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線下面積（area under curve，AUC）。設定 AUC>0.5 為有預測價值，AUC 值越接近于 1，說明診斷價值越高。
2 結果
2.1 納入患兒的基本信息
共納入 81 例患兒，確診 BPD 患兒為 32 例，非 BPD 患兒為 49 例。納入患兒的基本信息見表 1。兩組患兒除胎齡和出生體重外，均無明顯差異。
表1
納入患兒的基本信息
2.2 不同測量時間的超聲聲像圖和超聲評分預測結果
結果見表 2。
表2
不同測量時間超聲聲像圖和超聲評分預測 BPD 的結果
2.3 不同時間超聲聲像圖和超聲評分預測 BPD 的準確性
生后 3 天表現為“肺泡間質綜合征”、生后 28 天表現為“碎塊征”、生后 3 天、7 天、14 天、28 天超聲評分預測 BPD 的 Sen、Spe、準確度及 ROC AUC 分別為 81.25%、51.02%、62.96%、0.66，31.25%、97.96%、71.60%、0.65，71.88%、68.39%、70.37%、0.71，87.50%、57.14%、69.14%、0.72，78.13%、73.47%、75.31%、0.76 和 56.25%、75.51%、67.90%、0.66（表 3）。
表3
不同時間超聲聲像圖和超聲評分預測 BPD 的準確性
2.4 肺部超聲綜合評價預測 BPD 的準確性
結合不同時間肺部超聲聲像圖和超聲評分綜合評價預測受試者是否發生 BPD，其 Sen、Spe、準確度和ROC AUC 為 81.25%、63.27%、70.37%、0.85（表 3）。ROC 曲線見圖 3。
圖3
肺部超聲綜合評價預測 BPD 的 ROC 曲線
3 討論
目前普遍沿用的 BPD 診斷標準為 2010 年提出的 NICHD 定義[10]，以氧依賴時間超過 28 天為主要診斷標準，在糾正胎齡 36 周時通過評估氧依賴的程度進行 BPD 分級，但其對于預測遠期神經系統預后的價值不高[14]。近 50 年來對于 BPD 的研究，由早期近足月兒以機械通氣損傷為主、具有相應病理表現的 BPD，到目前認識的新型 BPD，即：多發生于出生胎齡≤28 周的早產兒，出生時僅有輕度或無肺部疾病，不需給氧或僅需低濃度氧治療，但在住院期間逐漸出現氧依賴，以肺泡發育不全、血管發育過程受干擾、囊泡壁纖維化及小氣道損傷為特征，組織病理改變表現為肺泡數目減少、體積增大、結構簡單化及微血管形態異常[7, 15]。近年來，極早早產兒的救治成功率越來越高，但對于 BPD 的診斷尚無統一標準，導致不同臨床研究報道的 BPD 發病率差異較大[5]。本研究應用 NICHD 標準，在胎齡小于 28 周、出生體重小于 1 500 g 的早產兒隊列中，統計得出 BPD 的發病率為 39.5%，與目前國內報道的比例相似[16, 17]。
目前對于 BPD 影像診斷的價值探討尚少[8]，主要的影像診斷技術包括胸片、肺部 CT、肺部超聲及肺部 MRI[18, 19]。床旁肺部超聲具有無輻射、便攜、易于床旁監測及臨床醫生掌握等優點，是一種臨床廣泛應用的檢查方法[20]。本研究采用該項技術對早產兒肺部影像改變進行動態監測，并與 NICHD 標準診斷的 BPD 結果進行比較，結果顯示：BPD 組在生后 3 天內表現為“肺泡間質綜合征”和生后 28 天出現“碎塊征”聲像特征為具有預測價值的 BPD 肺部特征性超聲影像。這與 Avni 等[21]及 Pieper 等[22]研究發現超聲聲像圖早期類似肺透明膜病變的聲像圖改變可預測遠期發生 BPD 的結論類似[23]。“肺泡間質綜合征”提示存在肺水腫的超聲征象，因此推測早期肺水腫可能與 BPD 的發生有相關性，這與其他研究[23, 24]的結論一致。同時，本研究顯示早期出現“肺泡間質綜合征”預測 BPD 的 Sen 較高（81.25%），但 Spe（51.02%） 和準確度（62.96%）偏低，其原因可能在于“肺泡間質綜合征”提示肺含氣量的減少，但在新生兒早期由于肺液轉運的延遲，可與早產兒濕肺或新生兒呼吸窘迫綜合征的超聲聲像表現混淆。
本研究發現生后第 3 天、7 天、14 天、28 天肺部超聲評分預測 BPD 的準確度分別為 70.37%、69.14%、75.31%、67.90%，表明不同測量時間的超聲評分均具有較好的診斷準確性。BPD 患兒肺部超聲評分高于非 BPD 患兒，肺超聲評分與肺部病變程度成正比，提示患兒早期肺部病變程度重與后期 BPD 的發生有相關性。這與 Alonso-Ojembarrena 等[25]研究一致，該研究顯示極低出生體重兒隊列生后 2 周內的肺超聲評分能夠預測后期 BPD 發生。
本研究最后結合不同時間床旁肺部超聲聲像圖特征、各時間點超聲評分進行綜合評價，發現綜合評價的預測結果最好，這進一步提示，床旁肺部超聲可作為預測早產兒 BPD 發生的有效方法。但本研究存在一定局限性：① 在應用超聲診斷 BPD 時，雖然超聲醫生采圖以及讀取報告是相互獨立的，但由于判讀的主觀性，以及受臨床提供信息的影響，可能存在選擇、測量等偏倚；② 本研究僅討論肺部超聲對 BPD 的診斷價值，未對其與臨床特征的相關性（如肺部病變程度等）進行探討；③ 目前對于肺部超聲圖像的標準化及質控仍存爭議，需進一步統一判讀標準，降低因標準不一導致的結果差異。
綜上所述，聯合早產兒生后 3 天內出現“肺泡間質綜合征”，生后 28 天出現“碎塊征”聲像特征及不同時間點肺超聲評分等指標進行綜合評價，可以預測早產兒 BPD。考慮床旁肺部超聲作為輔助診斷手段，具有無輻射、易于操作、可動態監測的優點，推薦臨床使用。
