引用本文: 周慕姣, 張秀, 楊夢璇, 王維佳, 楊永紅. 經皮穴位電刺激對心率變異性影響的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2023, 23(12): 1393-1399. doi: 10.7507/1672-2531.202304130 復制
版權信息: ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國循證醫學雜志》版權所有,未經授權不得轉載、改編
心率變異性(heart rate variability,HRV)是可測量的心臟健康指標之一,定義為連續心跳之間時間變化的量度[1],可通過時域和頻域分析以及非線性技術進行分析。因其與心臟中指向竇房結的副交感和交感神經活動有關,多用于評價心臟自主神經功能[2]。目前,HRV是評估自主神經系統功能的最有價值的非侵入性測試方法[3],并且有多項無創、簡便且經濟的技術被開發用于相關檢測[4-5]。
已有多項國內外研究證實了穴位刺激(包括針刺、電針和經皮穴位刺激等)對HRV的影響及效果,多篇Meta分析[6-9]的綜合評估也支持這種作用。實施經皮穴位電刺激(percutaneous acupoint electrical stimulation,TEAS)的過程中將電極片粘貼于穴位表面,可代替有創的針灸療法對目標穴位施加電刺激脈沖,其效果已被證明與傳統針灸無異[10-11]。TEAS與傳統針灸相比具有無創、可操作性高等特點,減少了疼痛和感染的風險,進一步提高了HRV治療的安全性和可接受性[12],可能成為心血管疾病患者HRV治療的首選方法之一。然而,尚無研究者系統評價TEAS對HRV的影響。因此,本研究系統評價TEAS對HRV的影響,為TEAS用于臨床改善HRV提供依據。內關穴(PC6)是多項研究中TEAS的干預選穴[8,13],因此本研究對施加在PC6上的TEAS研究也進行了分析。
本研究已在INPLASY(國際注冊系統評審和Meta分析協議平臺)注冊,注冊號為2022110137。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)。
1.1.2 研究對象
年齡>18周歲,其國籍、種族、受試者類型不限。
1.1.3 干預措施
試驗組采用TEAS(在目標穴位接受電刺激,刺激由電刺激器通過目標穴位上的電極片提供,電刺激器相應設置為某些模式、頻率和強度)或加常規治療;對照組為假刺激、空白或采用與試驗組相同的常規治療。
1.1.4 結局指標
① 時域分析指標:SDNN、RMSSD和pNN50;② 頻域分析指標:LF、HF、LF/HF、LF norm、HF norm、n-LF和ln-HF;③ 其他指標:Mean RR和HR。各相關指標的定義及臨床意義見表1。

1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻;② 動物實驗研究;③ 無法獲取原文、無法提取或缺乏足夠數據的研究;④ 對重復發表的文獻僅選取數據最全最新的部分。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、Embase、Ovid MEDLINE、Cochrane Library、CNKI、WanFang Data、VIP和CBM數據庫,搜集TEAS影響心率變異性的RCT[14],檢索時限均為建庫至2023年2月28日。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式,同時檢索納入研究的參考文獻,以補充獲取相關資料。英文檢索詞包括:heart rate variability、transcutaneous electrical acupoint stimulation、transcutaneous electrical stimulation of acupoints、transcutaneous electrical acupuncture point stimulation、transcutaneous electrical nerve stimulation on acupoints、transcutaneous electric nerve stimulation等;中文檢索詞包括:心率變異性、經皮電穴位刺激、經皮穴位電刺激、皮神經刺激、經皮電等。以Ovid MEDLINE為例,其具體檢索策略見附件框1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧,則通過討論或與第三方協商解決。資料提取內容包括:第一作者姓名、出版年份、國家、樣本量、干預的詳細信息、數據分析結果。對于僅報告了均值(m)和標準誤(s)的研究,采用SD=s×SQRT(N組)計算標準差(SD)。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險,并交叉核對結果。采用Cochrane手冊6.3.0推薦的RCT偏倚風險評價工具[15]評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.4軟件進行統計分析。Meta分析結果采用均數差(mean difference,MD)和95%可信區間(confidence interval,CI)表示,如果研究中采用了不同的對照組或涉及的樣本數量差異較大,則采用標準化均數差(standardized mean difference,SMD)作為效應指標合并效應量。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析(檢驗水準為α=0.1),同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性,則采用固定效應模型進行Meta分析;若各研究結果間存在統計學異質性,則進一步分析異質性來源,在排除明顯臨床異質性的影響后,采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理,或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻723篇,包括PubMed(n=135)、Embase(n=11)、Ovid MEDLINE(n=105)、Cochrane Library(n=48)、CNKI(n=351)、WanFang Data(n=18)、VIP(n=10)、CBM(n=44)和其他途徑(n=1)。經逐層篩選后,最終納入14個RCT[16-29],包括719例患者。
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果


2.3 Meta分析結果
2.3.1 TEAS對HRV的影響
2.3.1.1 時域分析指標
固定效應模型Meta分析結果顯示,對照組的SDNN明顯低于TEAS組[MD=12.95,95%CI(9.18,16.72),P<0.01];對照組的RMSSD低于TEAS組[MD=1.81,95%CI(0.10,3.53),P=0.04];對照組的pNN50明顯低于TEAS組[MD=1.75,95%CI(1.02,2.48),P<0.01](表4)。

2.3.1.2 頻域分析指標
固定效應模型Meta分析結果顯示,TEAS組與對照組的LF差異無統計學意義[SMD=0.15,95%CI(?0.10,0.40),P=0.23];固定效應模型Meta分析結果顯示,對照組的HF低于TEAS組[SMD=0.27,95%CI(0.01,0.52),P=0.04];固定效應模型Meta分析結果顯示,TEAS組的LF/HF低于對照組[MD=?0.07,95%CI(?0.12,?0.03),P<0.01];固定效應模型Meta分析結果顯示,TEAS組與對照組的LF norm差異無統計學意義[SMD=0.24,95%CI(?0.10,0.58),P=0.16];固定效應模型Meta分析結果顯示,TEAS組與對照組的LF norm差異無統計學意義[SMD=0.24,95%CI(?0.10,0.58),P=0.16];隨機效應模型Meta分析結果顯示,TEAS組與對照組的HF norm差異無統計學意義[SMD=0.25,95%CI(?0.47,0.97),P=0.50];固定效應模型Meta分析結果顯示,對照組的ln-LF低于TEAS組[MD=0.63,95%CI(0.25,1.01),P<0.01];固定效應模型Meta分析結果顯示,對照組的ln-HF低于TEAS組[MD=1.05,95%CI(0.60,1.49),P<0.01](表4)。
2.3.1.3 其他指標
固定效應模型Meta分析結果顯示,TEAS組的Mean RR低于對照組[MD=?11.86,95%CI(?21.77,?1.96),P=0.02];TEAS組的HR低于對照組[SMD=?0.43,95%CI(?0.66,?0.20),P<0.01](表4)。
2.3.2 施加在PC6上TEAS對HRV的影響
2.3.2.1 時域分析指標
固定效應模型Meta分析結果顯示,對照組的SDNN明顯低于TEAS組[MD=14.41,95%CI(9.72,19.10),P<0.01];TEAS組和對照組的RMSSD差異無統計學意義[MD=1.54,95%CI(?0.39,3.48),P=0.12];對照組的pNN50低于TEAS組[MD=1.62,95%CI(0.84,2.40),P<0.01](表5)。

2.3.2.2 頻域分析指標
固定效應模型Meta分析結果顯示,TEAS組與對照組的LF差異無統計學意義[SMD=20.92,95%CI(?2.58,44.42),P=0.08];固定效應模型Meta分析結果顯示,對照組的HF低于TEAS組[MD=20.73,95%CI(2.96,38.50),P=0.02];固定效應模型Meta分析結果顯示,TEAS組的LF/HF低于對照組[MD=?0.08,95%CI(?0.12,?0.04),P<0.01];固定效應模型Meta分析結果顯示,對照組的LF norm低于TEAS組[MD=55.20,95%CI(6.27,104.13),P=0.03];隨機效應模型Meta分析結果顯示,對照組的HF norm低于TEAS組[MD=62.60,95%CI(35.06,90.14),P<0.01];固定效應模型Meta分析結果顯示,對照組的ln-LF低于TEAS組[MD=0.63,95%CI(0.25,1.01),P<0.01];固定效應模型Meta分析結果顯示,對照組的ln-HF低于TEAS組[MD=1.05,95%CI(0.60,1.49),P<0.01](表5)。
2.3.2.3 其他指標
固定效應模型Meta分析結果顯示,TEAS組和對照組的Mean RR差異無統計學無意義[MD=?32.66,95%CI(?105.29,39.97),P=0.38];TEAS組的HR低于對照組[MD=?6.95,95%CI(?10.65,?3.25),P<0.01]。
3 討論
自主神經的兩個分支(即副交感和交感神經系統)被認為是HRV大小的主要決定因素,然而從綜合生理角度來看,HRV一直被認為是不同生理系統之間復雜交互的指標(如代謝功能、呼吸、內分泌、免疫和自主神經系統等)[2]。這些指標被認為是相關疾病發病率、預后不良發生率和死亡率的重要預測因子,因為HRV在相關慢性退行性疾病患者中經常發生改變,尤其是患有心血管疾病和代謝性疾病的患者[5,30]。多位研究者發現HRV與心血管疾病相關[4]:HRV能提供可靠的心源性猝死風險分層預測[31];心肌梗塞幸存者的HRV明顯降低。這類患者的HRV受損程度具有強大且明顯獨立的預后價值[30];在缺血性心肌病成人患者中,每當SDNN增加10 ms,相應的死亡率就會減少20%,此外,SDNN<65.3 ms的患者猝死風險顯著增加[32]。HRV降低也是肝硬化患者[33]、糖尿病患者和肥胖人群[2]死亡率的獨立預測因子。
目前已有文獻報道了TEAS對心血管系統的療效,其效應途徑主要為改善自主神經平衡并減少氧化應激[19,34-35]。Zhang等的兩項研究[36-37]發現TEAS增加HF并改善LF/HF。一項納入了74例患者的RCT研究[38]顯示,與假TEAS組相比,TEAS組的迷走神經活動增加,表明TEAS具有良好的調節自主神經效應,可對HRV起到改善作用。
本研究結果顯示,與對照組相比,所有納入研究以及取穴PC6的TEAS可升高SDNN、pNN50、HF、ln-LF和ln-HF以及降低LF/HF和HR,而對LF無作用。另外,所有納入研究中的TEAS組中的RMSSD和RR間期數值更低,而在PC6中其差異無統計學意義;前者的LF norm和HF norm的差異無統計學意義,而后者中更低。證明TEAS通過激活副交感神經對自主神經系統活動起到調節作用,也論證了取穴PC6的TEAS對HRV的影響。本研究結論與既往Meta分析結果高度一致[6,8,39],進一步論證了TEAS效果與傳統穴位刺激無異。而本研究僅納入使用TEAS進行干預的RCT,排除了有創的針灸和電針研究的影響,聚焦于TEAS的應用。由于HRV檢測亦具有簡便易行、非侵入性等特點[1],因此將HRV和TEAS相結合可為慢性退行性疾病患者提供一種安全且性價比高的自主神經監測及干預方法。
本研究的局限性:① 納入研究在患者類型、年齡及HRV檢測時間點上存在差異,可能影響結果的準確性;② 納入研究中只有5項研究采用雙盲,6項研究分配隱藏不明確,2項研究的結局數據缺失比例超過5%,可能存在實施、測量等偏倚;③ 僅納入中、英文發表的研究,可能存在發表偏倚。
綜上所述,當前證據表明,TEAS以及取穴內關的TEAS均可改善心率變異率。受納入研究數量和質量限制,上述結論尚需開展更多高質量研究予以驗證。
心率變異性(heart rate variability,HRV)是可測量的心臟健康指標之一,定義為連續心跳之間時間變化的量度[1],可通過時域和頻域分析以及非線性技術進行分析。因其與心臟中指向竇房結的副交感和交感神經活動有關,多用于評價心臟自主神經功能[2]。目前,HRV是評估自主神經系統功能的最有價值的非侵入性測試方法[3],并且有多項無創、簡便且經濟的技術被開發用于相關檢測[4-5]。
已有多項國內外研究證實了穴位刺激(包括針刺、電針和經皮穴位刺激等)對HRV的影響及效果,多篇Meta分析[6-9]的綜合評估也支持這種作用。實施經皮穴位電刺激(percutaneous acupoint electrical stimulation,TEAS)的過程中將電極片粘貼于穴位表面,可代替有創的針灸療法對目標穴位施加電刺激脈沖,其效果已被證明與傳統針灸無異[10-11]。TEAS與傳統針灸相比具有無創、可操作性高等特點,減少了疼痛和感染的風險,進一步提高了HRV治療的安全性和可接受性[12],可能成為心血管疾病患者HRV治療的首選方法之一。然而,尚無研究者系統評價TEAS對HRV的影響。因此,本研究系統評價TEAS對HRV的影響,為TEAS用于臨床改善HRV提供依據。內關穴(PC6)是多項研究中TEAS的干預選穴[8,13],因此本研究對施加在PC6上的TEAS研究也進行了分析。
本研究已在INPLASY(國際注冊系統評審和Meta分析協議平臺)注冊,注冊號為2022110137。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)。
1.1.2 研究對象
年齡>18周歲,其國籍、種族、受試者類型不限。
1.1.3 干預措施
試驗組采用TEAS(在目標穴位接受電刺激,刺激由電刺激器通過目標穴位上的電極片提供,電刺激器相應設置為某些模式、頻率和強度)或加常規治療;對照組為假刺激、空白或采用與試驗組相同的常規治療。
1.1.4 結局指標
① 時域分析指標:SDNN、RMSSD和pNN50;② 頻域分析指標:LF、HF、LF/HF、LF norm、HF norm、n-LF和ln-HF;③ 其他指標:Mean RR和HR。各相關指標的定義及臨床意義見表1。

1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻;② 動物實驗研究;③ 無法獲取原文、無法提取或缺乏足夠數據的研究;④ 對重復發表的文獻僅選取數據最全最新的部分。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、Embase、Ovid MEDLINE、Cochrane Library、CNKI、WanFang Data、VIP和CBM數據庫,搜集TEAS影響心率變異性的RCT[14],檢索時限均為建庫至2023年2月28日。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式,同時檢索納入研究的參考文獻,以補充獲取相關資料。英文檢索詞包括:heart rate variability、transcutaneous electrical acupoint stimulation、transcutaneous electrical stimulation of acupoints、transcutaneous electrical acupuncture point stimulation、transcutaneous electrical nerve stimulation on acupoints、transcutaneous electric nerve stimulation等;中文檢索詞包括:心率變異性、經皮電穴位刺激、經皮穴位電刺激、皮神經刺激、經皮電等。以Ovid MEDLINE為例,其具體檢索策略見附件框1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧,則通過討論或與第三方協商解決。資料提取內容包括:第一作者姓名、出版年份、國家、樣本量、干預的詳細信息、數據分析結果。對于僅報告了均值(m)和標準誤(s)的研究,采用SD=s×SQRT(N組)計算標準差(SD)。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險,并交叉核對結果。采用Cochrane手冊6.3.0推薦的RCT偏倚風險評價工具[15]評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.4軟件進行統計分析。Meta分析結果采用均數差(mean difference,MD)和95%可信區間(confidence interval,CI)表示,如果研究中采用了不同的對照組或涉及的樣本數量差異較大,則采用標準化均數差(standardized mean difference,SMD)作為效應指標合并效應量。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析(檢驗水準為α=0.1),同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性,則采用固定效應模型進行Meta分析;若各研究結果間存在統計學異質性,則進一步分析異質性來源,在排除明顯臨床異質性的影響后,采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理,或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻723篇,包括PubMed(n=135)、Embase(n=11)、Ovid MEDLINE(n=105)、Cochrane Library(n=48)、CNKI(n=351)、WanFang Data(n=18)、VIP(n=10)、CBM(n=44)和其他途徑(n=1)。經逐層篩選后,最終納入14個RCT[16-29],包括719例患者。
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果


2.3 Meta分析結果
2.3.1 TEAS對HRV的影響
2.3.1.1 時域分析指標
固定效應模型Meta分析結果顯示,對照組的SDNN明顯低于TEAS組[MD=12.95,95%CI(9.18,16.72),P<0.01];對照組的RMSSD低于TEAS組[MD=1.81,95%CI(0.10,3.53),P=0.04];對照組的pNN50明顯低于TEAS組[MD=1.75,95%CI(1.02,2.48),P<0.01](表4)。

2.3.1.2 頻域分析指標
固定效應模型Meta分析結果顯示,TEAS組與對照組的LF差異無統計學意義[SMD=0.15,95%CI(?0.10,0.40),P=0.23];固定效應模型Meta分析結果顯示,對照組的HF低于TEAS組[SMD=0.27,95%CI(0.01,0.52),P=0.04];固定效應模型Meta分析結果顯示,TEAS組的LF/HF低于對照組[MD=?0.07,95%CI(?0.12,?0.03),P<0.01];固定效應模型Meta分析結果顯示,TEAS組與對照組的LF norm差異無統計學意義[SMD=0.24,95%CI(?0.10,0.58),P=0.16];固定效應模型Meta分析結果顯示,TEAS組與對照組的LF norm差異無統計學意義[SMD=0.24,95%CI(?0.10,0.58),P=0.16];隨機效應模型Meta分析結果顯示,TEAS組與對照組的HF norm差異無統計學意義[SMD=0.25,95%CI(?0.47,0.97),P=0.50];固定效應模型Meta分析結果顯示,對照組的ln-LF低于TEAS組[MD=0.63,95%CI(0.25,1.01),P<0.01];固定效應模型Meta分析結果顯示,對照組的ln-HF低于TEAS組[MD=1.05,95%CI(0.60,1.49),P<0.01](表4)。
2.3.1.3 其他指標
固定效應模型Meta分析結果顯示,TEAS組的Mean RR低于對照組[MD=?11.86,95%CI(?21.77,?1.96),P=0.02];TEAS組的HR低于對照組[SMD=?0.43,95%CI(?0.66,?0.20),P<0.01](表4)。
2.3.2 施加在PC6上TEAS對HRV的影響
2.3.2.1 時域分析指標
固定效應模型Meta分析結果顯示,對照組的SDNN明顯低于TEAS組[MD=14.41,95%CI(9.72,19.10),P<0.01];TEAS組和對照組的RMSSD差異無統計學意義[MD=1.54,95%CI(?0.39,3.48),P=0.12];對照組的pNN50低于TEAS組[MD=1.62,95%CI(0.84,2.40),P<0.01](表5)。

2.3.2.2 頻域分析指標
固定效應模型Meta分析結果顯示,TEAS組與對照組的LF差異無統計學意義[SMD=20.92,95%CI(?2.58,44.42),P=0.08];固定效應模型Meta分析結果顯示,對照組的HF低于TEAS組[MD=20.73,95%CI(2.96,38.50),P=0.02];固定效應模型Meta分析結果顯示,TEAS組的LF/HF低于對照組[MD=?0.08,95%CI(?0.12,?0.04),P<0.01];固定效應模型Meta分析結果顯示,對照組的LF norm低于TEAS組[MD=55.20,95%CI(6.27,104.13),P=0.03];隨機效應模型Meta分析結果顯示,對照組的HF norm低于TEAS組[MD=62.60,95%CI(35.06,90.14),P<0.01];固定效應模型Meta分析結果顯示,對照組的ln-LF低于TEAS組[MD=0.63,95%CI(0.25,1.01),P<0.01];固定效應模型Meta分析結果顯示,對照組的ln-HF低于TEAS組[MD=1.05,95%CI(0.60,1.49),P<0.01](表5)。
2.3.2.3 其他指標
固定效應模型Meta分析結果顯示,TEAS組和對照組的Mean RR差異無統計學無意義[MD=?32.66,95%CI(?105.29,39.97),P=0.38];TEAS組的HR低于對照組[MD=?6.95,95%CI(?10.65,?3.25),P<0.01]。
3 討論
自主神經的兩個分支(即副交感和交感神經系統)被認為是HRV大小的主要決定因素,然而從綜合生理角度來看,HRV一直被認為是不同生理系統之間復雜交互的指標(如代謝功能、呼吸、內分泌、免疫和自主神經系統等)[2]。這些指標被認為是相關疾病發病率、預后不良發生率和死亡率的重要預測因子,因為HRV在相關慢性退行性疾病患者中經常發生改變,尤其是患有心血管疾病和代謝性疾病的患者[5,30]。多位研究者發現HRV與心血管疾病相關[4]:HRV能提供可靠的心源性猝死風險分層預測[31];心肌梗塞幸存者的HRV明顯降低。這類患者的HRV受損程度具有強大且明顯獨立的預后價值[30];在缺血性心肌病成人患者中,每當SDNN增加10 ms,相應的死亡率就會減少20%,此外,SDNN<65.3 ms的患者猝死風險顯著增加[32]。HRV降低也是肝硬化患者[33]、糖尿病患者和肥胖人群[2]死亡率的獨立預測因子。
目前已有文獻報道了TEAS對心血管系統的療效,其效應途徑主要為改善自主神經平衡并減少氧化應激[19,34-35]。Zhang等的兩項研究[36-37]發現TEAS增加HF并改善LF/HF。一項納入了74例患者的RCT研究[38]顯示,與假TEAS組相比,TEAS組的迷走神經活動增加,表明TEAS具有良好的調節自主神經效應,可對HRV起到改善作用。
本研究結果顯示,與對照組相比,所有納入研究以及取穴PC6的TEAS可升高SDNN、pNN50、HF、ln-LF和ln-HF以及降低LF/HF和HR,而對LF無作用。另外,所有納入研究中的TEAS組中的RMSSD和RR間期數值更低,而在PC6中其差異無統計學意義;前者的LF norm和HF norm的差異無統計學意義,而后者中更低。證明TEAS通過激活副交感神經對自主神經系統活動起到調節作用,也論證了取穴PC6的TEAS對HRV的影響。本研究結論與既往Meta分析結果高度一致[6,8,39],進一步論證了TEAS效果與傳統穴位刺激無異。而本研究僅納入使用TEAS進行干預的RCT,排除了有創的針灸和電針研究的影響,聚焦于TEAS的應用。由于HRV檢測亦具有簡便易行、非侵入性等特點[1],因此將HRV和TEAS相結合可為慢性退行性疾病患者提供一種安全且性價比高的自主神經監測及干預方法。
本研究的局限性:① 納入研究在患者類型、年齡及HRV檢測時間點上存在差異,可能影響結果的準確性;② 納入研究中只有5項研究采用雙盲,6項研究分配隱藏不明確,2項研究的結局數據缺失比例超過5%,可能存在實施、測量等偏倚;③ 僅納入中、英文發表的研究,可能存在發表偏倚。
綜上所述,當前證據表明,TEAS以及取穴內關的TEAS均可改善心率變異率。受納入研究數量和質量限制,上述結論尚需開展更多高質量研究予以驗證。