引用本文： 王銳, 何華, 劉鳳琪, 楊智榮, 夏琳, 劉東陽, 李戈, 孫鳳. 基于模型的Meta分析概況：文獻計量學分析. 中國循證醫學雜志, 2023, 23(11): 1290-1298. doi: 10.7507/1672-2531.202305090 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國循證醫學雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
通常，藥物開發時間漫長且成本高昂，效率非常低[1-2]。據統計，單個新藥成功上市平均耗時超過13年，成本從數十萬美元到超過 10 億美元不等[3]。利用數學建模和模擬可以大幅降低其中的時間成本與經濟成本[4-5]。
基于模型的薈萃分析（model based Meta-analysis，MBMA）是一種定量方法，基于藥理學概念（如劑量-反應關系）對縱向疾病數據統計從而建立模型[6, 7]，相比于經典Meta分析只能對開展了頭對頭研究的藥物進行直接比較[8]，MBMA可以整合多個維度（例如，靶點/機制、分子/藥物、劑量/方案、疾病/適應癥、人群、終點和臨床試驗設計）的外部臨床試驗和已發表的文獻數據[9, 10]，形成豐富的數據集來比較受試藥物與上市藥物的安全性和有效性，幫助解決目前藥物開發遇到的挑戰，同時也為臨床治療方案的優化提供建議。
文獻計量學是對已發表的學術論文進行定量和定性分析[11]，對納入文獻的作者，國家，機構等數據關系進行可視化，用于探索特定學科領域研究者、機構和國家的生產力，學科研究趨勢和重點，以指導決策[12]。
目前，MBMA在藥物開發和臨床干預研究發揮愈發重要的作用。然而MBMA應用領域和趨勢尚不清楚。本研究旨在對已發表的MBMA文獻進行文獻計量分析，探索研究現狀和熱點，為研究者和決策者提供概況和啟示。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
MBMA分析或建立了定量藥理學模型的Meta分析。
1.1.2 研究對象
所有藥物開發領域及臨床干預相關的MBMA分析/Meta分析。
1.1.3 排除標準
① 描述性研究；② 建模方法研究；③ 無法獲取全文或僅為會議摘要、圖書章節；④ 未采用定量藥理學模型的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索Embase、MEDLINE、Cochrane Library、Web of Science、CNKI、VIP、WanFang Data和Sino Med，檢索時限均建庫至2023年2月28日，英文主題詞包括：Model-based Meta-analysis、MBMA、Meta-analysis、Clinical research、pharmaceutical development、investigational new drugs、Pharmacokinetic、Pharmacodynamics、clinical trials。中文主題詞包括：基于模型的薈萃分析、薈萃分析、基于模型、劑量反應、藥物開發、臨床試驗、劑量效應關系、時間效應關系、藥代動力學、藥效動力學。以Embase為例，具體檢索策略見附件框1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究人員（王銳、何華）按照納排標準獨立檢索并篩選文獻、收集數據并交叉核對。如有分歧則與第三名研究人員（李戈）協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，排除明顯不相關文獻，再進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：作者、標題、引用的參考文獻、來源期刊、出版年份、關鍵詞、總引文量、影響因子等，使用2022年CWTS （Centrum voor Wetenschap en Technologische Studies）萊頓排名（https://www.leidenranking.com/）合并大學隸屬醫院和機構。
1.4 統計分析
Biblioshiny[13]利用R-bibliometrix[14] （v4.1.3, R Foundation, Vienna, Austria）進行科學圖譜分析，從而達到數據挖掘作用。但目前Biblioshiny僅支持Web of Science、Scopus、PubMed、Cochrane Library數據庫以及Excel和R軟件格式數據的分析。因此，我們將Web of Science和Cochrane Library設為原始數據庫，PubMed設為補充檢索庫；將篩選后的文獻從各個庫導出并保存為相應格式，使用R Studio[15]將不同數據庫的文獻進行合并，隨后將中文文獻翻譯后手動填入，最終將合并所有信息后的Excel導入Biblioshiny中進行分析。
關鍵詞提供了研究趨勢、前沿信息及研究領域[16-18]；根據作者的關鍵詞繪制出詞云圖來反映其出現的頻率，詞云的大小代表關鍵詞出現頻率大小；專題地圖則可以揭示主題發展，根據象限分類，熱點主題位于右上象限，基本主題位于右下象限，新興或消失的主題位于左下象限，極其專業/小眾的主題位于左上象限[13]。作者關鍵詞共現分析探索文獻中作者關鍵詞之間關聯性，通過作者關鍵詞共現情況揭示領域內研究熱點、主題演化以及研究者之間的合作模式。
通過分析作者及期刊了解領域內核心研究力量、學術網絡及權威學者及期刊，我們重點關注第一作者發文情況，利用Price’s Law[19]確定核心作者，同時列出被引用最高的10篇文獻來反映國家、機構和學者的學術水平，揭示領域內研究基礎[20]；通過網狀圖和地圖反應作者合作及國家間合作。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初步檢索獲得有關文獻930篇，逐層篩選后，最終納入129篇文獻，其中中文5篇，英文124篇。文獻篩選流程及結果見附件圖1。
2.2 發文國家及時間分布
我們按照第一作者所在國家來分析文章來源，其中排名前五的分別為：中國48篇、美國47篇、英國7篇、日本6篇、法國5篇。總體來說，MBMA發表量呈雙峰增加，2005年開始穩步增加，在2015―2017年形成第一次發表高峰；2016―2018年發表量遞減，2019年之后迅速增長，2022年形成第二次發表高峰，為25篇。美國科學家Mandema JW等[21]最早提出MBMA概念，早期研究均有美國研究者參與發表。中國研究者Zhang S等2013年[22]首次發表相關研究，中國于2015年發文量首次超過美國，自2019年發文量持續增加，對整體趨勢貢獻最大，見附件圖2。
2.3 發文核心作者
本次檢索的MBMA文獻的作者共531名（第一作者129名）。同一第一作者發文最多的為4篇，根據Price’s Law，m=0.749*
[19]=1.50，將發文量≥2篇的第一作者定義為領域內核心作者。分析結果顯示，共12名核心作者，發表了32篇研究，占總量的24.8%；其中中國6名（50.0%）、美國5名（41.7%）、英國1名（8.3%）。美國的Mandema JW和中國的Li L分別發表4篇研究，被引最多的研究者為Mandema JW，見表1。
表1
核心作者的基本情況
2.4 高被引文獻
前十位高被引文獻中，影響因子最高的發表期刊是BMJ。前十位高被引文獻中，有3篇來自Clin Pharmacol Ther，被引最多（164次）的是Wang Y等[23]于2009年在Clin Pharmacol Ther發表的研究。年均被引最多的是Cai T等[24]于2021年在BMJ發表的文章（年均14.33次）。Mandema JW是3篇前十位高被引文獻的作者，是最重要的核心作者。見表2。
表2
前十位高被引文獻情況
2.5 高發文期刊
目前已有67個期刊發表過MBMA研究，5個期刊的發文量超過5篇，11個期刊發文量為2～5篇，51個期刊的發文量僅為1篇，見表3。發文前三的期刊為Clin Pharmacol Ther、CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol和Br J Clin Pharmacol。其中Clin Pharmacol Ther也是被引用次數最多的期刊，JCR分區為Q1和Q2的期刊數都為3個，Q3和Q4都為2個，9個JCR分類為藥理學和藥學，1個為免疫學。
表3
前十位高發文期刊情況
2.6 研究熱點和研究特點
納入文獻涉及402個關鍵詞，其中出現頻率最多為薈萃分析、基于模型的薈萃分析、藥代動力學和基于模型，詞云圖見附件圖3。使用Walktrap算法對出現頻次≥5的關鍵詞制作專題地圖，可知當前研究熱點為人體研究、藥物的劑量反應關系、生物模型，MBMA，藥代動力學、藥效學研究；新興或逐漸消失研究方向為潮熱、更年期、安慰劑以及不良事件。小眾的主題有度他雄胺、坦索羅辛以及利福平研究，見圖1。
圖1
關鍵詞專題地圖
關鍵詞頻次≥2的網絡關系圖結果顯示，現有文獻大致分為10個聚類，主要的三個聚類為：① 聚類1中關鍵詞涉及藥物開發、藥效學、藥代動力學、種群藥動學等，體現了MBMA主要用在整合不同研究數據，以便理解和預測藥物的藥效、藥代動力學、種群變異等因素，評估藥物療效和安全性，從而比較和優化藥物治療方案。② 聚類2關鍵詞涉及骨密度、HbA1c、二甲雙胍、建模、肥胖癥、骨質疏松癥和2型糖尿病等，體現了MBMA主要用于評估糖尿病、骨骼肌肉系統或結締組織疾病等慢性病的干預措施。③ 聚類3關鍵詞涉及ADAS-Cog（阿爾茨海默病評定量表）、不良事件、阿爾茨海默病、疾病進展、NONMEM等，表明了MBMA常用建模軟件為NONMEM，可以綜合多個研究數據，構建模型預測阿爾茨海默病進展預測，也可綜合不良事件數據，評估藥物安全性（見圖2）。
圖2
關鍵詞網絡圖
2.7 MBMA研究領域涉及的疾病分類
我們根據國際疾病分類第11次修訂標準（International Classification of Diseases 11，ICD-11），總結129篇研究涉及的疾病領域并列出研究數量前十位的疾病分類，見圖3。其中研究量居前三的目標疾病為：腫瘤（n=16篇）、神經系統疾病（n=14篇）、肌肉骨骼系統或結締組織的疾病（n=13篇）。時間分布結果顯示，腫瘤相關研究從12年前開始發表，內分泌、營養或代謝疾病涵蓋9年，神經系統疾病涵蓋8年；MBMA研究領域在2022年達到峰值，拓展到11個疾病領域。
圖3
MBMA研究領域涉及的疾病分類及時間
1：腫瘤；2：神經系統疾病；3：肌肉骨骼系統或結締組織疾病；4：內分泌、營養或代謝疾病；5：某些感染性或寄生蟲性疾病；6：泌尿生殖系統疾病；7：循環系統疾病；8：視覺系統疾病；9：皮膚疾病；10：精神、行為或神經發育障礙。
此外，還有18項研究并非以疾病為主題，而是探究藥物的藥動學及藥效學（14項）、最佳模型（2項）、胃排空的影響因素（1項）及藥物依從性的影響因素（1項）。
2.8 研究合作分析
根據文獻合作分析結果，可將作者合作網絡分為11個簇。在合作次數前十位作者中，7位作者來自同一簇。整個合作網絡中合作次數前三位的作者為Li L、Zheng QS和Xu L，同為上海中醫藥大學一個研究團隊。但不同簇間合作最多的作者是Li HQ、Mandema JW和Li L。另外，Ollier E、Delavenne X、Della PO、D’Agate S與其他簇的作者之間沒有合作，其中D'Agate S為核心作者，見附件圖4。
此外，國家合作網絡結果顯示，國際合作項目最多為美國（19項）、英國（13項）和西班牙（11項）；國際間合作次數最多為美國與英國（n=7）、美國與德國（n=5）、美國與西班牙（n=5）。
3 討論
本研究對自MBMA出現至2023年納入的相關文獻從發文量、國家/地區、作者、期刊、關鍵詞、疾病領域等方面進行了可視化分析，結果發現，美國和中國研究者已關注到MBMA意義與價值，貢獻了約3/4研究數量，但其他國家研究者貢獻尚不足；并且美國與其他國家研究者合作緊密，而中國研究者大多局限于國內合作，國際合作較為薄弱，可見中國研究者科研合作的距離效應仍未消除。但當研究者處于職業生涯早期、工作機構排名不高、合作者較少，可從本地合作中獲取最大研究效益[32]。
MBMA核心作者發文量占總量的24.8%，低于Price’s Law描述的標準（核心作者擁有的論文數量應大于論文總數的50%），表明當前高產團隊凝聚力尚缺，仍需增加核心作者，并提升高水平文章產出[19]。通過核心作者所屬機構的分析發現，美國研究者多隸屬于生物醫藥公司，能夠充分將MBMA優勢轉化為盈利機會。例如，Mandema JW所屬的Certara公司積極推進模型引導的藥物開發服務，成果顯著。而中國研究者集中在高校，成果轉化能力較弱，為此需要積極加強與科技公司的合作。
我們還發現，發表MBMA的期刊較為分散，但其作為定量藥理學工具包的重要組成部分[9]，仍集中發表在JCR分類為藥理學和藥學的期刊。并且隨著定量藥理學發展以及藥物開發成本的提升，MBMA的影響力逐漸增強，這一點通過發表期刊的整體水平可以體現。
Mandema JW等[21]首次通過隨機效應logistic回歸模型分析了19項隨機對照臨床試驗數據，用來比較單個時間節點內兩種藥物的劑量反應關系，將這種基于模型匯總分析過程稱為MBMA。但此時僅被用來比較單個時間節點內兩種藥物的劑量反應關系，隨著MBMA進一步發展，其應用更加廣泛。例如被引次數最多的文獻使用MBMA建立參數模型和腫瘤模型將生存期與危險因素和治療期間腫瘤大小變化聯系起來幫助候選藥物的早期篩選、模擬試驗和優化試驗設計[23]。年均被引次數最多的文獻將網狀Meta分析的劑量特異性影響擬合到Emax劑量反應模型，以檢查單個他汀類藥物不良反應的劑量反應關系[24]。
3.1 MBMA研究發展分析
盡管MBMA可以為藥物開發提供重要價值，但MBMA在模型引導的藥物研發（Model-Informed Drug Development，MIDD）中的作用和貢獻尚未得到認可[6]，此后10年間文獻發表數量較少。但2019年后文獻量快速增長，原因可能歸結于幾點：① 藥物研發的失敗概率極高，每12種候選藥物中只有1種藥物能夠真正進入市場[33]。對于進入Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗的藥物應同時具有活性和安全性，但由于副作用或療效不足[34, 35]，仍有超過90%的失敗概率，MBMA可定量準確地描述藥物療效或者副反應的時間關聯，并確定臨床試驗中影響因素降低失敗概率[36-38]。② MBMA當前主要使用公開可用的摘要級數據，因此數據報告不完整或無法使用個體數據可能會導致潛在的協變量影響被忽略[6, 9, 10]，但隨著創新的數據共享和眾包（crowdsourcing）策略[39]被提出，共享臨床試驗數據使得這一障礙減少。③ 實施難度大，保護商業機密[40]，以及缺少培訓[6]也是限制MBMA發表的主要原因之一，但隨著培訓網站的建立[41]和研究者間交流增多，問題將逐漸改善。
3.2 MBMA研究熱點分析
MBMA研究目前已經覆蓋了ICD-11大分類的66.7%。具體來說，各種類型的腫瘤、神經系統疾病中的阿爾茲海默癥、肌肉骨骼系統或結締組織疾病中的二型糖尿病是MBMA研究的熱點。
研究熱點與疾病和MBMA的特點密切相關。對于以總生存期（overall survival，OS）或無進展生存期（progression-free survival，PFS）為主要終點[42]的腫瘤，需要隨訪和樣本量，容易出現實驗結果的誤差是目前難以解決的問題；但MBMA通過整合來自外部臨床試驗的療效和安全性數據，建立疾病進展模型或協變量模型以幫助預測未來的結果[9, 37]是解決此問題的有效手段。另外，通過描述疾病軌跡和潛在的安慰劑效應為阿爾茲海默癥的試驗設計提供信息[25, 43]。結合劑量反應等關鍵要素和/或時間過程數據，從公開數據中評估多種干預方案[44]，找到最合適的干預方案并形成推薦是MBMA在二型糖尿病研究中最常使用的方法。
本研究局限性：本研究是對系統評價的文獻計量學分析，對納入文獻有嚴格標準和篩選流程，因此最終納入分析的文獻量較少；同時我們只檢索了部分中文和英文數據庫，可能會導致其他語種發表的關于MBMA的研究納入不全。其次，數據來自多個不同數據庫，格式不統一，我們使用Cochrane Library和Web of Science作為原始文獻庫，并在其他數據庫中尋找補充文獻并使用R studio進行合并。對于部分數據的缺失，語言的差別或者重復機構，我們進行了手動加入或修改，在此過程中我們抽取了5%驗證數據的準確性，但我們不能完全保證結果準確。最后，文章中提供的通訊作者的隸屬關系地址并不一定反映進行研究的國家，這可能會對這些結果產生影響[45]。
根據本研究結果，我們推測2023年以及更往后的年份，MBMA發表量會繼續增加，甚至會成為火熱的話題，原因可能歸結于幾點：① COVID-19、H1N1流感以及非典型肺炎等大流行在全世界造成了極高的發病率和死亡率，全球接種有效疫苗以減少傳播、住院、重癥和死亡，是加速大流行終結的有效手段[46, 47]。MBMA通過整合不同物種、疫苗機制、劑量水平、方案、終點、測定方法和研究設計的先驗信息，量化免疫原性（“免疫原性”僅指免疫原性滴度）與保護之間的關系[48]來幫助疫苗開發。② 建模和模擬（modeling and simulation，M&S）是MBMA關鍵步驟，也是困難所在，隨著機器學習（Machine learning，ML）在整個生物醫藥領域的進展，將ML納入M&S被給予關注，有潛力將兩種方法結合[49]，充分利用各自優點。③ 隨著從臨床試驗和真實世界獲取個體數據的機會增多，個體數據（individual patient data，IPD）與匯總數據（aggregate data，AD）結合進行MBMA的分析將更為普遍[8]。并且隨著MBMA以及其他方法學的不斷完善，MBMA與其它方法結合將成為趨勢，例如網狀Meta分析方法學的興起，促進了基于模型的網狀薈萃分析（model based network meta-analysis，MBNMA） 的方法學發展[31, 50-51]；MBMA與藥物經濟學結合在早期成本效益評估和試驗設計中都有實用價值[52]。
總之，MBMA研究近三年顯著增加，涉及多種疾病類型，并且在大疫情背景下和學科交叉的發展，MBMA產量會進一步增加。然而，此領域還屬于新型定量方法，還未引起大部分國家的重視，并且實施難度較大，因此應鼓勵國際合作，挖掘MBMA在藥物開發以及臨床干預的價值。
通常，藥物開發時間漫長且成本高昂，效率非常低[1-2]。據統計，單個新藥成功上市平均耗時超過13年，成本從數十萬美元到超過 10 億美元不等[3]。利用數學建模和模擬可以大幅降低其中的時間成本與經濟成本[4-5]。
基于模型的薈萃分析（model based Meta-analysis，MBMA）是一種定量方法，基于藥理學概念（如劑量-反應關系）對縱向疾病數據統計從而建立模型[6, 7]，相比于經典Meta分析只能對開展了頭對頭研究的藥物進行直接比較[8]，MBMA可以整合多個維度（例如，靶點/機制、分子/藥物、劑量/方案、疾病/適應癥、人群、終點和臨床試驗設計）的外部臨床試驗和已發表的文獻數據[9, 10]，形成豐富的數據集來比較受試藥物與上市藥物的安全性和有效性，幫助解決目前藥物開發遇到的挑戰，同時也為臨床治療方案的優化提供建議。
文獻計量學是對已發表的學術論文進行定量和定性分析[11]，對納入文獻的作者，國家，機構等數據關系進行可視化，用于探索特定學科領域研究者、機構和國家的生產力，學科研究趨勢和重點，以指導決策[12]。
目前，MBMA在藥物開發和臨床干預研究發揮愈發重要的作用。然而MBMA應用領域和趨勢尚不清楚。本研究旨在對已發表的MBMA文獻進行文獻計量分析，探索研究現狀和熱點，為研究者和決策者提供概況和啟示。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
MBMA分析或建立了定量藥理學模型的Meta分析。
1.1.2 研究對象
所有藥物開發領域及臨床干預相關的MBMA分析/Meta分析。
1.1.3 排除標準
① 描述性研究；② 建模方法研究；③ 無法獲取全文或僅為會議摘要、圖書章節；④ 未采用定量藥理學模型的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索Embase、MEDLINE、Cochrane Library、Web of Science、CNKI、VIP、WanFang Data和Sino Med，檢索時限均建庫至2023年2月28日，英文主題詞包括：Model-based Meta-analysis、MBMA、Meta-analysis、Clinical research、pharmaceutical development、investigational new drugs、Pharmacokinetic、Pharmacodynamics、clinical trials。中文主題詞包括：基于模型的薈萃分析、薈萃分析、基于模型、劑量反應、藥物開發、臨床試驗、劑量效應關系、時間效應關系、藥代動力學、藥效動力學。以Embase為例，具體檢索策略見附件框1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究人員（王銳、何華）按照納排標準獨立檢索并篩選文獻、收集數據并交叉核對。如有分歧則與第三名研究人員（李戈）協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，排除明顯不相關文獻，再進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：作者、標題、引用的參考文獻、來源期刊、出版年份、關鍵詞、總引文量、影響因子等，使用2022年CWTS （Centrum voor Wetenschap en Technologische Studies）萊頓排名（https://www.leidenranking.com/）合并大學隸屬醫院和機構。
1.4 統計分析
Biblioshiny[13]利用R-bibliometrix[14] （v4.1.3, R Foundation, Vienna, Austria）進行科學圖譜分析，從而達到數據挖掘作用。但目前Biblioshiny僅支持Web of Science、Scopus、PubMed、Cochrane Library數據庫以及Excel和R軟件格式數據的分析。因此，我們將Web of Science和Cochrane Library設為原始數據庫，PubMed設為補充檢索庫；將篩選后的文獻從各個庫導出并保存為相應格式，使用R Studio[15]將不同數據庫的文獻進行合并，隨后將中文文獻翻譯后手動填入，最終將合并所有信息后的Excel導入Biblioshiny中進行分析。
關鍵詞提供了研究趨勢、前沿信息及研究領域[16-18]；根據作者的關鍵詞繪制出詞云圖來反映其出現的頻率，詞云的大小代表關鍵詞出現頻率大小；專題地圖則可以揭示主題發展，根據象限分類，熱點主題位于右上象限，基本主題位于右下象限，新興或消失的主題位于左下象限，極其專業/小眾的主題位于左上象限[13]。作者關鍵詞共現分析探索文獻中作者關鍵詞之間關聯性，通過作者關鍵詞共現情況揭示領域內研究熱點、主題演化以及研究者之間的合作模式。
通過分析作者及期刊了解領域內核心研究力量、學術網絡及權威學者及期刊，我們重點關注第一作者發文情況，利用Price’s Law[19]確定核心作者，同時列出被引用最高的10篇文獻來反映國家、機構和學者的學術水平，揭示領域內研究基礎[20]；通過網狀圖和地圖反應作者合作及國家間合作。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初步檢索獲得有關文獻930篇，逐層篩選后，最終納入129篇文獻，其中中文5篇，英文124篇。文獻篩選流程及結果見附件圖1。
2.2 發文國家及時間分布
我們按照第一作者所在國家來分析文章來源，其中排名前五的分別為：中國48篇、美國47篇、英國7篇、日本6篇、法國5篇。總體來說，MBMA發表量呈雙峰增加，2005年開始穩步增加，在2015―2017年形成第一次發表高峰；2016―2018年發表量遞減，2019年之后迅速增長，2022年形成第二次發表高峰，為25篇。美國科學家Mandema JW等[21]最早提出MBMA概念，早期研究均有美國研究者參與發表。中國研究者Zhang S等2013年[22]首次發表相關研究，中國于2015年發文量首次超過美國，自2019年發文量持續增加，對整體趨勢貢獻最大，見附件圖2。
2.3 發文核心作者
本次檢索的MBMA文獻的作者共531名（第一作者129名）。同一第一作者發文最多的為4篇，根據Price’s Law，m=0.749*[19]=1.50，將發文量≥2篇的第一作者定義為領域內核心作者。分析結果顯示，共12名核心作者，發表了32篇研究，占總量的24.8%；其中中國6名（50.0%）、美國5名（41.7%）、英國1名（8.3%）。美國的Mandema JW和中國的Li L分別發表4篇研究，被引最多的研究者為Mandema JW，見表1。
表1
核心作者的基本情況
2.4 高被引文獻
前十位高被引文獻中，影響因子最高的發表期刊是BMJ。前十位高被引文獻中，有3篇來自Clin Pharmacol Ther，被引最多（164次）的是Wang Y等[23]于2009年在Clin Pharmacol Ther發表的研究。年均被引最多的是Cai T等[24]于2021年在BMJ發表的文章（年均14.33次）。Mandema JW是3篇前十位高被引文獻的作者，是最重要的核心作者。見表2。
表2
前十位高被引文獻情況
2.5 高發文期刊
目前已有67個期刊發表過MBMA研究，5個期刊的發文量超過5篇，11個期刊發文量為2～5篇，51個期刊的發文量僅為1篇，見表3。發文前三的期刊為Clin Pharmacol Ther、CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol和Br J Clin Pharmacol。其中Clin Pharmacol Ther也是被引用次數最多的期刊，JCR分區為Q1和Q2的期刊數都為3個，Q3和Q4都為2個，9個JCR分類為藥理學和藥學，1個為免疫學。
表3
前十位高發文期刊情況
2.6 研究熱點和研究特點
納入文獻涉及402個關鍵詞，其中出現頻率最多為薈萃分析、基于模型的薈萃分析、藥代動力學和基于模型，詞云圖見附件圖3。使用Walktrap算法對出現頻次≥5的關鍵詞制作專題地圖，可知當前研究熱點為人體研究、藥物的劑量反應關系、生物模型，MBMA，藥代動力學、藥效學研究；新興或逐漸消失研究方向為潮熱、更年期、安慰劑以及不良事件。小眾的主題有度他雄胺、坦索羅辛以及利福平研究，見圖1。
圖1
關鍵詞專題地圖
關鍵詞頻次≥2的網絡關系圖結果顯示，現有文獻大致分為10個聚類，主要的三個聚類為：① 聚類1中關鍵詞涉及藥物開發、藥效學、藥代動力學、種群藥動學等，體現了MBMA主要用在整合不同研究數據，以便理解和預測藥物的藥效、藥代動力學、種群變異等因素，評估藥物療效和安全性，從而比較和優化藥物治療方案。② 聚類2關鍵詞涉及骨密度、HbA1c、二甲雙胍、建模、肥胖癥、骨質疏松癥和2型糖尿病等，體現了MBMA主要用于評估糖尿病、骨骼肌肉系統或結締組織疾病等慢性病的干預措施。③ 聚類3關鍵詞涉及ADAS-Cog（阿爾茨海默病評定量表）、不良事件、阿爾茨海默病、疾病進展、NONMEM等，表明了MBMA常用建模軟件為NONMEM，可以綜合多個研究數據，構建模型預測阿爾茨海默病進展預測，也可綜合不良事件數據，評估藥物安全性（見圖2）。
圖2
關鍵詞網絡圖
2.7 MBMA研究領域涉及的疾病分類
我們根據國際疾病分類第11次修訂標準（International Classification of Diseases 11，ICD-11），總結129篇研究涉及的疾病領域并列出研究數量前十位的疾病分類，見圖3。其中研究量居前三的目標疾病為：腫瘤（n=16篇）、神經系統疾病（n=14篇）、肌肉骨骼系統或結締組織的疾病（n=13篇）。時間分布結果顯示，腫瘤相關研究從12年前開始發表，內分泌、營養或代謝疾病涵蓋9年，神經系統疾病涵蓋8年；MBMA研究領域在2022年達到峰值，拓展到11個疾病領域。
圖3
MBMA研究領域涉及的疾病分類及時間
1：腫瘤；2：神經系統疾病；3：肌肉骨骼系統或結締組織疾病；4：內分泌、營養或代謝疾病；5：某些感染性或寄生蟲性疾病；6：泌尿生殖系統疾病；7：循環系統疾病；8：視覺系統疾病；9：皮膚疾病；10：精神、行為或神經發育障礙。
此外，還有18項研究并非以疾病為主題，而是探究藥物的藥動學及藥效學（14項）、最佳模型（2項）、胃排空的影響因素（1項）及藥物依從性的影響因素（1項）。
2.8 研究合作分析
根據文獻合作分析結果，可將作者合作網絡分為11個簇。在合作次數前十位作者中，7位作者來自同一簇。整個合作網絡中合作次數前三位的作者為Li L、Zheng QS和Xu L，同為上海中醫藥大學一個研究團隊。但不同簇間合作最多的作者是Li HQ、Mandema JW和Li L。另外，Ollier E、Delavenne X、Della PO、D’Agate S與其他簇的作者之間沒有合作，其中D'Agate S為核心作者，見附件圖4。
此外，國家合作網絡結果顯示，國際合作項目最多為美國（19項）、英國（13項）和西班牙（11項）；國際間合作次數最多為美國與英國（n=7）、美國與德國（n=5）、美國與西班牙（n=5）。
3 討論
本研究對自MBMA出現至2023年納入的相關文獻從發文量、國家/地區、作者、期刊、關鍵詞、疾病領域等方面進行了可視化分析，結果發現，美國和中國研究者已關注到MBMA意義與價值，貢獻了約3/4研究數量，但其他國家研究者貢獻尚不足；并且美國與其他國家研究者合作緊密，而中國研究者大多局限于國內合作，國際合作較為薄弱，可見中國研究者科研合作的距離效應仍未消除。但當研究者處于職業生涯早期、工作機構排名不高、合作者較少，可從本地合作中獲取最大研究效益[32]。
MBMA核心作者發文量占總量的24.8%，低于Price’s Law描述的標準（核心作者擁有的論文數量應大于論文總數的50%），表明當前高產團隊凝聚力尚缺，仍需增加核心作者，并提升高水平文章產出[19]。通過核心作者所屬機構的分析發現，美國研究者多隸屬于生物醫藥公司，能夠充分將MBMA優勢轉化為盈利機會。例如，Mandema JW所屬的Certara公司積極推進模型引導的藥物開發服務，成果顯著。而中國研究者集中在高校，成果轉化能力較弱，為此需要積極加強與科技公司的合作。
我們還發現，發表MBMA的期刊較為分散，但其作為定量藥理學工具包的重要組成部分[9]，仍集中發表在JCR分類為藥理學和藥學的期刊。并且隨著定量藥理學發展以及藥物開發成本的提升，MBMA的影響力逐漸增強，這一點通過發表期刊的整體水平可以體現。
Mandema JW等[21]首次通過隨機效應logistic回歸模型分析了19項隨機對照臨床試驗數據，用來比較單個時間節點內兩種藥物的劑量反應關系，將這種基于模型匯總分析過程稱為MBMA。但此時僅被用來比較單個時間節點內兩種藥物的劑量反應關系，隨著MBMA進一步發展，其應用更加廣泛。例如被引次數最多的文獻使用MBMA建立參數模型和腫瘤模型將生存期與危險因素和治療期間腫瘤大小變化聯系起來幫助候選藥物的早期篩選、模擬試驗和優化試驗設計[23]。年均被引次數最多的文獻將網狀Meta分析的劑量特異性影響擬合到Emax劑量反應模型，以檢查單個他汀類藥物不良反應的劑量反應關系[24]。
3.1 MBMA研究發展分析
盡管MBMA可以為藥物開發提供重要價值，但MBMA在模型引導的藥物研發（Model-Informed Drug Development，MIDD）中的作用和貢獻尚未得到認可[6]，此后10年間文獻發表數量較少。但2019年后文獻量快速增長，原因可能歸結于幾點：① 藥物研發的失敗概率極高，每12種候選藥物中只有1種藥物能夠真正進入市場[33]。對于進入Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗的藥物應同時具有活性和安全性，但由于副作用或療效不足[34, 35]，仍有超過90%的失敗概率，MBMA可定量準確地描述藥物療效或者副反應的時間關聯，并確定臨床試驗中影響因素降低失敗概率[36-38]。② MBMA當前主要使用公開可用的摘要級數據，因此數據報告不完整或無法使用個體數據可能會導致潛在的協變量影響被忽略[6, 9, 10]，但隨著創新的數據共享和眾包（crowdsourcing）策略[39]被提出，共享臨床試驗數據使得這一障礙減少。③ 實施難度大，保護商業機密[40]，以及缺少培訓[6]也是限制MBMA發表的主要原因之一，但隨著培訓網站的建立[41]和研究者間交流增多，問題將逐漸改善。
3.2 MBMA研究熱點分析
MBMA研究目前已經覆蓋了ICD-11大分類的66.7%。具體來說，各種類型的腫瘤、神經系統疾病中的阿爾茲海默癥、肌肉骨骼系統或結締組織疾病中的二型糖尿病是MBMA研究的熱點。
研究熱點與疾病和MBMA的特點密切相關。對于以總生存期（overall survival，OS）或無進展生存期（progression-free survival，PFS）為主要終點[42]的腫瘤，需要隨訪和樣本量，容易出現實驗結果的誤差是目前難以解決的問題；但MBMA通過整合來自外部臨床試驗的療效和安全性數據，建立疾病進展模型或協變量模型以幫助預測未來的結果[9, 37]是解決此問題的有效手段。另外，通過描述疾病軌跡和潛在的安慰劑效應為阿爾茲海默癥的試驗設計提供信息[25, 43]。結合劑量反應等關鍵要素和/或時間過程數據，從公開數據中評估多種干預方案[44]，找到最合適的干預方案并形成推薦是MBMA在二型糖尿病研究中最常使用的方法。
本研究局限性：本研究是對系統評價的文獻計量學分析，對納入文獻有嚴格標準和篩選流程，因此最終納入分析的文獻量較少；同時我們只檢索了部分中文和英文數據庫，可能會導致其他語種發表的關于MBMA的研究納入不全。其次，數據來自多個不同數據庫，格式不統一，我們使用Cochrane Library和Web of Science作為原始文獻庫，并在其他數據庫中尋找補充文獻并使用R studio進行合并。對于部分數據的缺失，語言的差別或者重復機構，我們進行了手動加入或修改，在此過程中我們抽取了5%驗證數據的準確性，但我們不能完全保證結果準確。最后，文章中提供的通訊作者的隸屬關系地址并不一定反映進行研究的國家，這可能會對這些結果產生影響[45]。
根據本研究結果，我們推測2023年以及更往后的年份，MBMA發表量會繼續增加，甚至會成為火熱的話題，原因可能歸結于幾點：① COVID-19、H1N1流感以及非典型肺炎等大流行在全世界造成了極高的發病率和死亡率，全球接種有效疫苗以減少傳播、住院、重癥和死亡，是加速大流行終結的有效手段[46, 47]。MBMA通過整合不同物種、疫苗機制、劑量水平、方案、終點、測定方法和研究設計的先驗信息，量化免疫原性（“免疫原性”僅指免疫原性滴度）與保護之間的關系[48]來幫助疫苗開發。② 建模和模擬（modeling and simulation，M&S）是MBMA關鍵步驟，也是困難所在，隨著機器學習（Machine learning，ML）在整個生物醫藥領域的進展，將ML納入M&S被給予關注，有潛力將兩種方法結合[49]，充分利用各自優點。③ 隨著從臨床試驗和真實世界獲取個體數據的機會增多，個體數據（individual patient data，IPD）與匯總數據（aggregate data，AD）結合進行MBMA的分析將更為普遍[8]。并且隨著MBMA以及其他方法學的不斷完善，MBMA與其它方法結合將成為趨勢，例如網狀Meta分析方法學的興起，促進了基于模型的網狀薈萃分析（model based network meta-analysis，MBNMA） 的方法學發展[31, 50-51]；MBMA與藥物經濟學結合在早期成本效益評估和試驗設計中都有實用價值[52]。
總之，MBMA研究近三年顯著增加，涉及多種疾病類型，并且在大疫情背景下和學科交叉的發展，MBMA產量會進一步增加。然而，此領域還屬于新型定量方法，還未引起大部分國家的重視，并且實施難度較大，因此應鼓勵國際合作，挖掘MBMA在藥物開發以及臨床干預的價值。
