引用本文： 梁燕坤, 呂軍, 宿凌. 莫諾拉韋治療COVID-19有效性和安全性的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2024, 24(1): 43-48. doi: 10.7507/1672-2531.202308092 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國循證醫學雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
新型冠狀病毒感染（corona virus disease 2019，COVID-19）是一種可在人與人之間快速傳播的新型呼吸道傳染病。其嚴重程度可從無癥狀或導致中度疾病到嚴重呼吸衰竭和多器官受累。接種疫苗是避免疾病進展為重癥或死亡的有效途徑，但由于疫苗接種猶豫和病毒變異引起的免疫逃逸，免疫效果仍不理想[1-2]。
目前COVID-19治療仍以抗病毒藥物為主[3]。莫諾拉韋（Molnupiravir，LAGEVRIO?）是由默沙東和Ridgeback聯合開發的b-D-N4-羥基胞苷（EIDD-1931，NHC）的生物活性前藥，靶向核糖核酸依賴性核糖核酸聚合酶（RNA-dependent RNA polymerase，RdRp）。莫諾拉韋經口服后可迅速在血漿中轉化為活性NHC，并分布到各個器官。隨后，宿主激酶將其轉化為NHC 5'-三磷酸，其可作為病毒RdRp的競爭性替代底物，整合到病毒RNA中，導致病毒基因組的突變積累，進而引發致命突變[4]。根據《新型冠狀病毒感染重癥病例診療方案（試行第四版）》的建議，莫諾拉韋膠囊適用于發病不超過5天、伴有進展為重癥高風險因素的輕、中型成年患者[5]。國內外多項研究比較了莫諾拉韋和安慰劑治療COVID-19的療效與安全性，但由于COVID-19病毒感染情況復雜，各研究角度和結果不同，所得結論仍有爭議。此外，也有一些研究對莫諾拉韋治療COVID-19的療效與安全性進行了系統評價，但其中大部分研究只針對疫苗接種情況和住院情況進行亞組分析，忽略了具有不同危險因素患者之間的差異。安全性方面，現有研究僅分析了總體不良事件和嚴重不良事件，缺乏對不同系統器官分類（system organ classes，SOC）不良事件的關注[6-12]。因此，本研究系統評價莫諾拉韋治療COVID-19的療效與安全性，并開展更深入的SOC亞組分析，以期為臨床實踐提供更全面的參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
18歲及以上，經聚合酶鏈式反應（polymerase chain reaction，PCR）確診，且在隨機分組前10天或更短時間內出現癥狀的COVID-19患者。
1.1.3 干預措施
試驗組：給予莫諾拉韋或在標準治療的基礎上加用莫諾拉韋治療；對照組：給予安慰劑或與試驗組相同的標準治療。標準治療主要包括退熱藥、抗炎藥或糖皮質激素、維生素等。
1.1.4 結局指標
① 給藥后28～29天死亡率；② 給藥后28～29天住院率；③ 給藥后14～15天PCR檢測結果轉陰率；④ 給藥后28～29天不良事件發生率；⑤ 各SOC不良事件發生率。各SOC不良事件是指將涉及的不良事件名稱根據《監管活動醫學詞典》中的“首選術語”進行SOC分類。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 無法提供結局指標的研究；③ 重復發表的文獻；④ 藥代動力學研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索CNKI、VIP、WanFang Data、PubMed、Web of Science、Cochrane Library和Epistemonikos COVID-19 L OVE數據庫[13-14]，搜集莫諾拉韋治療COVID-19的RCT，檢索時限均從建庫至2023年7月。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。中文檢索詞包括：莫諾拉韋、利卓瑞、新型冠狀病毒、隨機對照試驗等；英文檢索詞包括：molnupiravir、LAGEVRIO、randomized controlled trial、RCT、COVID-19、Sars-cov-2等。
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用Cochrane手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風險評價工具。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.4軟件進行統計分析。二分類變量采用比值比（odds ratio，OR）為效應分析統計量，各效應量均提供其95%可信區間（confidence interval，CI）。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的檢驗水準為α=0.05。對納入研究根據患者有無存在危險因素進行亞組分析[15-17]。75%及以上納入患者存在危險因素歸為有危險因素組，存在危險因素患者少于75%的研究歸為無危險因素組。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻307篇。包括CNKI（n=3）、VIP（n=0）、WanFang Data（n=0）、PubMed（n=44）、Web of Science（n=146）、Cochrane Library（n=68）、Epistemonikos COVID-19 L OVE（n=46）。經逐層篩選后，最終納入9個RCT[15-23]。
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta分析結果
2.3.1 28～29天住院率
6個RCT[15-17,20-22]報道了28～29天住院率。隨機效應模型Meta分析結果顯示，兩組患者28～29天住院率的差異無統計學意義［OR=0.65，95%CI（0.42，1.01），P=0.05］（表3）。
表3
莫諾拉韋治療COVID-19有效性及安全性的Meta分析結果
2.3.2 28～29天死亡率
7個RCT[15-17,20-23]報道了28～29天死亡率。隨機效應模型Meta分析結果顯示，兩組患者28～29天死亡率的差異無統計學意義［OR=0.44，95%CI（0.07，2.66），P=0.37］（表3）。
2.3.3 14～15天PCR檢測結果轉陰率
5個RCT[16,19,20,22,23]報道了14～15天PCR檢測結果轉陰率。隨機效應模型Meta分析結果顯示，兩組患者14～15天PCR檢測結果轉陰率的差異無統計學意義［OR=1.54，95%CI（0.78，3.03），P=0.21］（表2）。
2.3.4 不良事件發生率
8個RCT [15,17-23]報道了觀察期內的不良事件發生率。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組患者不良事件發生率的差異無統計學意義［OR=1.02，95%CI（0.83，1.25），P=0.84］（表3）。
2.3.5 亞組分析
7個RCT[15-17,20-23]報道了納入患者有無危險因素情況。亞組分析結果顯示，無危險因素亞組莫諾拉韋28～29天住院率更低、14～15天PCR檢測結果轉陰率更高，差異均有統計學意義（P<0.01）（表3）。
2.3.6 各SOC不良事件發生率
5個RCT[19-23]報道了不同SOC的不良事件發生率，具體涉及22項SOC。Meta分析結果顯示，莫諾拉韋組代謝及營養類疾病、血管與淋巴管類疾病、各類檢查、腎臟及泌尿系統疾病不良事件發生率高于對照組，差異有統計學意義；其他SOC不良事件發生率的差異無統計學意義（表4）。
表4
各系統器官分類不良事件發生率的Meta分析結果
2.3.7 敏感性分析
采用逐一排除單個研究的方法進行敏感性分析，結果顯示在排除Butler等[16]的研究后，療效結局指標Meta分析結果出現了較大差異，提示療效指標結果需要謹慎解釋，安全指標結果較為穩健。
3 討論
本研究納入9個較高質量RCT進行Meta分析。結果顯示，莫諾拉韋在降低28～29天住院率、死亡率和提高14～15天病毒轉陰率方面，與對照組的差異均無統計學意義。這可能是由于部分研究樣本量較小，未能檢測出真正存在的療效差異。但也提示莫諾拉韋在治療COVID-19的療效方面，尚無明確的證據證明其臨床優勢。
安全性方面，本研究結果顯示兩組總體不良事件發生率的差異無統計學意義。但莫諾拉韋組在代謝及營養類疾病、各類檢查、腎臟及泌尿系統疾病以及血管與淋巴管類疾病的不良事件發生率顯著高于對照組。代謝及營養類疾病常見的不良事件有食欲下降、高血糖；各類檢查常見的不良事件有丙氨酸氨基轉移酶升高、血乳酸脫氫酶升高；腎臟及泌尿系統疾病常見的不良事件有血尿、膀胱炎、色素尿、排尿困難、尿頻、急性腎損傷；血管與淋巴管類疾病的常見不良事件有高血壓。藥代動力學分析結果[24]表明，莫諾拉韋經腎臟和肝臟的藥物消除量極少，一項關于莫諾拉韋治療腎移植患者COVID-19的前瞻性研究[25]也并未發現該藥物在腎臟水平的毒性，我國現有用藥建議認為莫諾拉韋在肝、腎功能不全的患者中暫不需要調整用藥劑量。因此，我們認為各類檢查、腎臟及泌尿系統疾病不良事件發生率較高的原因可能是研究數量和樣本量較少，研究結果把握度較低；同時，該藥對腎功能不全或肝功能不全人群的研究幾乎沒有，莫諾拉韋的肝、腎毒性尚不能確定，仍需要進一步監測。
莫諾拉韋的適應癥是用于治療輕、中型且伴有進展為重癥高風險的COVID-19成年患者，但本研究亞組分析結果卻顯示，莫諾拉韋顯著改善無危險因素患者28～29天住院率和14～15天PCR檢測結果轉陰率，而有危險因素亞組的差異卻無統計意義。這與以往的系統評價[11]結果不一致，該研究發現有嚴重疾病風險的患者比例可能不影響莫諾拉韋治療效果。本研究存在較大的異質性，其主要原因是納入了一項大樣本研究[16]，該研究結果顯示，早期在標準治療的基礎上加用莫諾拉韋并沒有減少住院率或死亡人數，這與其他研究的結果相差較大。敏感性分析結果顯示，在排除此研究后，Meta分析結果發生了較大改變，這可能與受試者感染的病毒變體不同和病情嚴重程度不同有關。世界衛生組織建議，對于住院風險高的非重癥COVID-19患者，使用莫諾拉韋可能使其收益，但這項迄今為止最大規模的關于莫諾拉韋治療COVID-19的臨床試驗和本研究結果提示，隨著病毒變體增多、疫苗接種規模擴大、病情嚴重程度下降，莫諾拉韋的有效性有待進一步研究[26]。
本研究的局限性：① 由于納入研究的數量較小，在此基礎上進行亞組分析，結果可能缺乏效力；② 因為納入研究數量少，無法進行發表偏倚檢驗；③ 納入研究存在較大的異質性，盡管采用一些方法分析和探索了異質性來源，但仍無法確定異質性來源。
綜上所述，當前證據顯示，莫諾拉韋的安全性和對伴有進展為重癥高風險COVID-19患者的益處尚不明確。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
新型冠狀病毒感染（corona virus disease 2019，COVID-19）是一種可在人與人之間快速傳播的新型呼吸道傳染病。其嚴重程度可從無癥狀或導致中度疾病到嚴重呼吸衰竭和多器官受累。接種疫苗是避免疾病進展為重癥或死亡的有效途徑，但由于疫苗接種猶豫和病毒變異引起的免疫逃逸，免疫效果仍不理想[1-2]。
目前COVID-19治療仍以抗病毒藥物為主[3]。莫諾拉韋（Molnupiravir，LAGEVRIO?）是由默沙東和Ridgeback聯合開發的b-D-N4-羥基胞苷（EIDD-1931，NHC）的生物活性前藥，靶向核糖核酸依賴性核糖核酸聚合酶（RNA-dependent RNA polymerase，RdRp）。莫諾拉韋經口服后可迅速在血漿中轉化為活性NHC，并分布到各個器官。隨后，宿主激酶將其轉化為NHC 5'-三磷酸，其可作為病毒RdRp的競爭性替代底物，整合到病毒RNA中，導致病毒基因組的突變積累，進而引發致命突變[4]。根據《新型冠狀病毒感染重癥病例診療方案（試行第四版）》的建議，莫諾拉韋膠囊適用于發病不超過5天、伴有進展為重癥高風險因素的輕、中型成年患者[5]。國內外多項研究比較了莫諾拉韋和安慰劑治療COVID-19的療效與安全性，但由于COVID-19病毒感染情況復雜，各研究角度和結果不同，所得結論仍有爭議。此外，也有一些研究對莫諾拉韋治療COVID-19的療效與安全性進行了系統評價，但其中大部分研究只針對疫苗接種情況和住院情況進行亞組分析，忽略了具有不同危險因素患者之間的差異。安全性方面，現有研究僅分析了總體不良事件和嚴重不良事件，缺乏對不同系統器官分類（system organ classes，SOC）不良事件的關注[6-12]。因此，本研究系統評價莫諾拉韋治療COVID-19的療效與安全性，并開展更深入的SOC亞組分析，以期為臨床實踐提供更全面的參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
18歲及以上，經聚合酶鏈式反應（polymerase chain reaction，PCR）確診，且在隨機分組前10天或更短時間內出現癥狀的COVID-19患者。
1.1.3 干預措施
試驗組：給予莫諾拉韋或在標準治療的基礎上加用莫諾拉韋治療；對照組：給予安慰劑或與試驗組相同的標準治療。標準治療主要包括退熱藥、抗炎藥或糖皮質激素、維生素等。
1.1.4 結局指標
① 給藥后28～29天死亡率；② 給藥后28～29天住院率；③ 給藥后14～15天PCR檢測結果轉陰率；④ 給藥后28～29天不良事件發生率；⑤ 各SOC不良事件發生率。各SOC不良事件是指將涉及的不良事件名稱根據《監管活動醫學詞典》中的“首選術語”進行SOC分類。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 無法提供結局指標的研究；③ 重復發表的文獻；④ 藥代動力學研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索CNKI、VIP、WanFang Data、PubMed、Web of Science、Cochrane Library和Epistemonikos COVID-19 L OVE數據庫[13-14]，搜集莫諾拉韋治療COVID-19的RCT，檢索時限均從建庫至2023年7月。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。中文檢索詞包括：莫諾拉韋、利卓瑞、新型冠狀病毒、隨機對照試驗等；英文檢索詞包括：molnupiravir、LAGEVRIO、randomized controlled trial、RCT、COVID-19、Sars-cov-2等。
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用Cochrane手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風險評價工具。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.4軟件進行統計分析。二分類變量采用比值比（odds ratio，OR）為效應分析統計量，各效應量均提供其95%可信區間（confidence interval，CI）。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的檢驗水準為α=0.05。對納入研究根據患者有無存在危險因素進行亞組分析[15-17]。75%及以上納入患者存在危險因素歸為有危險因素組，存在危險因素患者少于75%的研究歸為無危險因素組。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻307篇。包括CNKI（n=3）、VIP（n=0）、WanFang Data（n=0）、PubMed（n=44）、Web of Science（n=146）、Cochrane Library（n=68）、Epistemonikos COVID-19 L OVE（n=46）。經逐層篩選后，最終納入9個RCT[15-23]。
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta分析結果
2.3.1 28～29天住院率
6個RCT[15-17,20-22]報道了28～29天住院率。隨機效應模型Meta分析結果顯示，兩組患者28～29天住院率的差異無統計學意義［OR=0.65，95%CI（0.42，1.01），P=0.05］（表3）。
表3
莫諾拉韋治療COVID-19有效性及安全性的Meta分析結果
2.3.2 28～29天死亡率
7個RCT[15-17,20-23]報道了28～29天死亡率。隨機效應模型Meta分析結果顯示，兩組患者28～29天死亡率的差異無統計學意義［OR=0.44，95%CI（0.07，2.66），P=0.37］（表3）。
2.3.3 14～15天PCR檢測結果轉陰率
5個RCT[16,19,20,22,23]報道了14～15天PCR檢測結果轉陰率。隨機效應模型Meta分析結果顯示，兩組患者14～15天PCR檢測結果轉陰率的差異無統計學意義［OR=1.54，95%CI（0.78，3.03），P=0.21］（表2）。
2.3.4 不良事件發生率
8個RCT [15,17-23]報道了觀察期內的不良事件發生率。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組患者不良事件發生率的差異無統計學意義［OR=1.02，95%CI（0.83，1.25），P=0.84］（表3）。
2.3.5 亞組分析
7個RCT[15-17,20-23]報道了納入患者有無危險因素情況。亞組分析結果顯示，無危險因素亞組莫諾拉韋28～29天住院率更低、14～15天PCR檢測結果轉陰率更高，差異均有統計學意義（P<0.01）（表3）。
2.3.6 各SOC不良事件發生率
5個RCT[19-23]報道了不同SOC的不良事件發生率，具體涉及22項SOC。Meta分析結果顯示，莫諾拉韋組代謝及營養類疾病、血管與淋巴管類疾病、各類檢查、腎臟及泌尿系統疾病不良事件發生率高于對照組，差異有統計學意義；其他SOC不良事件發生率的差異無統計學意義（表4）。
表4
各系統器官分類不良事件發生率的Meta分析結果
2.3.7 敏感性分析
采用逐一排除單個研究的方法進行敏感性分析，結果顯示在排除Butler等[16]的研究后，療效結局指標Meta分析結果出現了較大差異，提示療效指標結果需要謹慎解釋，安全指標結果較為穩健。
3 討論
本研究納入9個較高質量RCT進行Meta分析。結果顯示，莫諾拉韋在降低28～29天住院率、死亡率和提高14～15天病毒轉陰率方面，與對照組的差異均無統計學意義。這可能是由于部分研究樣本量較小，未能檢測出真正存在的療效差異。但也提示莫諾拉韋在治療COVID-19的療效方面，尚無明確的證據證明其臨床優勢。
安全性方面，本研究結果顯示兩組總體不良事件發生率的差異無統計學意義。但莫諾拉韋組在代謝及營養類疾病、各類檢查、腎臟及泌尿系統疾病以及血管與淋巴管類疾病的不良事件發生率顯著高于對照組。代謝及營養類疾病常見的不良事件有食欲下降、高血糖；各類檢查常見的不良事件有丙氨酸氨基轉移酶升高、血乳酸脫氫酶升高；腎臟及泌尿系統疾病常見的不良事件有血尿、膀胱炎、色素尿、排尿困難、尿頻、急性腎損傷；血管與淋巴管類疾病的常見不良事件有高血壓。藥代動力學分析結果[24]表明，莫諾拉韋經腎臟和肝臟的藥物消除量極少，一項關于莫諾拉韋治療腎移植患者COVID-19的前瞻性研究[25]也并未發現該藥物在腎臟水平的毒性，我國現有用藥建議認為莫諾拉韋在肝、腎功能不全的患者中暫不需要調整用藥劑量。因此，我們認為各類檢查、腎臟及泌尿系統疾病不良事件發生率較高的原因可能是研究數量和樣本量較少，研究結果把握度較低；同時，該藥對腎功能不全或肝功能不全人群的研究幾乎沒有，莫諾拉韋的肝、腎毒性尚不能確定，仍需要進一步監測。
莫諾拉韋的適應癥是用于治療輕、中型且伴有進展為重癥高風險的COVID-19成年患者，但本研究亞組分析結果卻顯示，莫諾拉韋顯著改善無危險因素患者28～29天住院率和14～15天PCR檢測結果轉陰率，而有危險因素亞組的差異卻無統計意義。這與以往的系統評價[11]結果不一致，該研究發現有嚴重疾病風險的患者比例可能不影響莫諾拉韋治療效果。本研究存在較大的異質性，其主要原因是納入了一項大樣本研究[16]，該研究結果顯示，早期在標準治療的基礎上加用莫諾拉韋并沒有減少住院率或死亡人數，這與其他研究的結果相差較大。敏感性分析結果顯示，在排除此研究后，Meta分析結果發生了較大改變，這可能與受試者感染的病毒變體不同和病情嚴重程度不同有關。世界衛生組織建議，對于住院風險高的非重癥COVID-19患者，使用莫諾拉韋可能使其收益，但這項迄今為止最大規模的關于莫諾拉韋治療COVID-19的臨床試驗和本研究結果提示，隨著病毒變體增多、疫苗接種規模擴大、病情嚴重程度下降，莫諾拉韋的有效性有待進一步研究[26]。
本研究的局限性：① 由于納入研究的數量較小，在此基礎上進行亞組分析，結果可能缺乏效力；② 因為納入研究數量少，無法進行發表偏倚檢驗；③ 納入研究存在較大的異質性，盡管采用一些方法分析和探索了異質性來源，但仍無法確定異質性來源。
綜上所述，當前證據顯示，莫諾拉韋的安全性和對伴有進展為重癥高風險COVID-19患者的益處尚不明確。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
