高質量的隨機對照試驗可平衡組間混雜因素，是提供獲益與危害綜合信息的重要來源。為進一步提高隨機對照試驗中干預措施危害相關信息的報告質量，試驗報告統一標準（consolidated standards of reporting trials，CONSORT）工作組更新發布了CONSORT Harms 2022聲明。中藥復方在運用中，有配伍禁忌、有毒中藥等獨特之處。CONSORT Harms 2022提示中藥復方危害需要規范報告，研究者應注意提升研究團隊專業素養、開發適宜中藥復方臨床隨機對照試驗危害報告規范、相關規范納入雜志發表要求等，為中醫藥走向世界的普及與推廣提供必要基礎。
引用本文： 鄭蕊, 王爽秋, 陳卓, 萬思琦, 邱瑞瑾, 商洪才. CONSORT Harms 2022對中藥復方報告的啟示. 中國循證醫學雜志, 2024, 24(5): 617-620. doi: 10.7507/1672-2531.202312023 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國循證醫學雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
2023年初，國家食品藥品監督管理局在《進一步加強中藥科學監管促進中藥傳承創新發展若干措施的通知》中提出“加大中藥安全監管力度及支持中藥開展國際注冊”等相關政策[1]。諺語“是藥三分毒”體現了藥物獲益與危害相伴而生的基本屬性。高質量的隨機對照試驗可盡量平衡組間混雜因素，是提供獲益與危害綜合信息的重要來源[2]。現有報告存在危害數據收集、報告和分析不一致，缺失或選擇性報告等諸多不足[3]，影響系統整合危害信息結果，最終影響對藥物的綜合評估[4]。試驗報告統一標準（consolidated standards of reporting trials，CONSORT）工作組曾發布CONSORT Harms 2004，來提升隨機對照試驗危害報告的整體研究質量[5]。但我們以主題詞“CONSORT Harms”檢索CNKI數據庫，20年內僅收錄了5篇相關文獻[6-10]。從一定程度上說明，國內對危害報告重要性的關注與認識十分欠缺。
2022年，CONSORT工作組更新發布了CONSORT Harms 2022[11]，本文通過分析CONSORT Harms 2022特點，挖掘中藥復方危害有毒性藥物、配伍禁忌等獨特之處，指出CONSORT Harms 2022未能完整展現和評估中藥復方隨機對照試驗中危害的報告，應建立適合中藥復方隨機對照試驗危害報告的規范，客觀呈現中藥復方獲益與危害綜合信息，促進開展中藥國際臨床研究，指導臨床做出最佳決策。
1 CONSORT Harms 2022聲明特點分析
1.1 制訂過程的特點
工作組按照EQUATOR（enhancing the quality and transparency of health research）策略制訂CONSORT Harms 2022聲明：邀請利益相關者，如方法學家、統計學家、流行病學家、臨床醫生、期刊編輯、患者代表、CONSORT系列研究者以及行業和衛生監管機構成員等，進行兩輪線上改良德爾菲調查和一次線下會議。兩輪線上調查分別得到211和92位受訪者反饋。線下會議使用名義群組法，共18名研究人員參與討論調查結果。涉及多方面專家，充分聽取行業意見，達成共識，具有一定的規范性及權威性。
1.2 危害相關術語特點
正確使用術語利于研究結果理解與應用。CONSORT Harms重點關注研究中的常見混淆術語，提示臨床研究者在指標選擇或表述上，規范使用術語。例如：
① 危害與安全：干預或治療產生的可能不良后果總和，稱為危害（harms）[5]。真實世界中受大量未知因素影響，干預獲益是否超過了危害，需要系統的研究。文獻報告常使用“安全（safe）”來描述安全性，如“某某藥物是一種安全有效的治療[12]……”。“安全”的表述相對溫和，傾向于暗示安全。為提升醫生或患者使用該藥物的危害風險意識，建議使用危害（harms）來代替。
② 不良事件、歸因事件、不良反應、預期事件：在治療或研究過程中患者經歷所有的不利或有害的醫學事件，稱為“不良事件（adverse events）”。文獻中也常提及歸因事件（attributed events），如果事件經歸因方法的驗證，構成了因果關系，該事件應稱為“不良反應（adverse drug reactions）”。預期事件（anticipated events）是指在前期是否有報告過的危害事件或根據藥物作用機制推測的危害。但預期事件不能明確說明因果關系，對整體試驗表現出的危害情況缺少評估能力。
1.3 CONSORT Harms 2022的特點分析
CONSORT Harms2022強調獲益與危害結果報告的完整性且與CONSORT 2010聲明主體一致，分為6大部分（題目和摘要、引言、方法、結果、討論、其他）。在內容上，CONSORT Harms 2022聲明擴展了原有CONSORT Harms 2004聲明至16個條目。在結局指標部分新增1個條目：描述是否以及如何定義非預先規定的利益和危害的結果。在結果報告部分新增2個條目：一是對于試驗報告中省略的結果（獲益和危害），提供不報告的理由，并指出在哪里可以訪問省略結果的數據；二是如果沒有觀察到危害，也需要報告說明[13]。
2 中藥復方危害需要規范報告
2.1 危害是中藥復方固有屬性，需要客觀評估
危害是藥物的固有屬性，藥物的化學結構和生物親和性是決定其藥效和不良反應的重要因素[14]。中藥復方可對特定的證候或器官系統產生一定的生理調節或藥理效應。但中藥復方成分多樣且復雜，在這種目標性的治療過程中，必然也伴隨著一定的非目標效應，即可能引起不良反應或副作用。客觀評估中藥復方獲益與危害的綜合信息，是支持科學用藥決策的基礎[15]，也是開展中藥國際合作研究的基礎。
2.2 報告規范是危害客觀評估的基礎
2019年，國家食品藥品監督管理局發布了《關于促進中藥傳承創新發展的實施意見》，要求加強中藥安全性研究：建立符合中藥特點的安全性評價方法和標準體系[16]。規范報告是確保研究過程的透明、可信和可復制性的關鍵步驟[17]，為試驗的設計、分析和結果解釋制定了標準，使結果科學呈現，有助于信息的共享和學習。建立符合中藥復方特點的危害報告規范有助于及時識別和解決中藥復方可能存在的問題，積累臨床研究經驗，為今后的研究和應用提供參考，也為患者和醫生提供更準確的中藥復方的獲益與危害綜合信息。
3 提升中藥復方隨機對照試驗危害報告策略
3.1 提升臨床研究隊伍專業素養
中醫藥臨床試驗存在的短板之一是中醫藥工作者科研水平的不平衡[18]。高素質的研究團隊、標準規范的試驗研究更有利于試驗的順利開展及獲得可靠的證據。以CONSORT 2010[19]聲明、CONSORT Harms 2022、PRISMA（preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses）[20]、PRISMA Harms清單[21]等質量評價工具/報告規范為基礎進行培訓，可幫助研究者形成相對完善的臨床研究與系統評價的設計、分析和結果解釋知識體系，從源頭提升我國中醫藥研究人員臨床研究的設計和實施水平。
3.2 開發適宜中藥復方臨床隨機對照試驗危害報告規范
現有隨機對照試驗中，中藥復方以整體形式出現并分析，缺少“有毒”中藥、配伍禁忌以及如何在聯用中避免風險等危害信息[22]，在真實世界應用中存在用藥風險。如何體現中醫藥特點在CONSORT聲明中已做了諸多成功嘗試，如CONSORT中藥復方聲明2017[23]，以及草藥[24]和針刺[25]的CONSORT擴展版的發表。這體現了理法方藥等中醫元素在CONSORT聲明體系中的重要性及二者的可融合性。隨著CONSORT Harms 2022的更新發表，如何搭建符合中藥復方特色、可以客觀報告中藥復方獲益與危害綜合信息的危害報告標準成為目前急需應對的挑戰。
3.3 相關規范納入雜志發表要求
臨床研究內容及結果多以文獻形式進行分享交流，中醫藥領域隨機對照試驗研究的方法學質量和報告質量普遍較低，導致很多研究無法為臨床實踐提供實際可用的高質量證據[26]。建議學術期刊將CONSORT系列聲明條目加入稿約要求，提供一套完整詳細的中醫藥隨機對照試驗審稿流程給審稿專家和編輯，有利于審稿、稿件處理工作的規范化，幫助研究者規范化報告危害信息的研究方案和研究結果，減少低水平、重復研究的數量。
4 展望
中藥有上千年的應用歷史，以安全有效著稱。隨著與世界交流的日益加深，中醫藥獲得世界范圍的認可。中藥已發布多項有影響力的隨機對照試驗研究，重視CONSORT Harms 2022條目要求，不僅能幫助相關研究者在研究設計階段制定完善的研究方案，也有助于提高研究的完整性、透明度。同時，中藥復方有其獨特的應用范圍與注意事項，建議借鑒國外相對完善的危害研究及報告方法，構建符合中醫特色的危害報告體系，為中醫藥走向世界的普及與推廣提供必要基礎。
致謝 感謝國家留學基金管理委員會（202206557005）對本研究的支持，感謝加拿大麥克馬斯特大學Mitchell Levine教授為完善本文提供的寶貴意見。
2023年初，國家食品藥品監督管理局在《進一步加強中藥科學監管促進中藥傳承創新發展若干措施的通知》中提出“加大中藥安全監管力度及支持中藥開展國際注冊”等相關政策[1]。諺語“是藥三分毒”體現了藥物獲益與危害相伴而生的基本屬性。高質量的隨機對照試驗可盡量平衡組間混雜因素，是提供獲益與危害綜合信息的重要來源[2]。現有報告存在危害數據收集、報告和分析不一致，缺失或選擇性報告等諸多不足[3]，影響系統整合危害信息結果，最終影響對藥物的綜合評估[4]。試驗報告統一標準（consolidated standards of reporting trials，CONSORT）工作組曾發布CONSORT Harms 2004，來提升隨機對照試驗危害報告的整體研究質量[5]。但我們以主題詞“CONSORT Harms”檢索CNKI數據庫，20年內僅收錄了5篇相關文獻[6-10]。從一定程度上說明，國內對危害報告重要性的關注與認識十分欠缺。
2022年，CONSORT工作組更新發布了CONSORT Harms 2022[11]，本文通過分析CONSORT Harms 2022特點，挖掘中藥復方危害有毒性藥物、配伍禁忌等獨特之處，指出CONSORT Harms 2022未能完整展現和評估中藥復方隨機對照試驗中危害的報告，應建立適合中藥復方隨機對照試驗危害報告的規范，客觀呈現中藥復方獲益與危害綜合信息，促進開展中藥國際臨床研究，指導臨床做出最佳決策。
1 CONSORT Harms 2022聲明特點分析
1.1 制訂過程的特點
工作組按照EQUATOR（enhancing the quality and transparency of health research）策略制訂CONSORT Harms 2022聲明：邀請利益相關者，如方法學家、統計學家、流行病學家、臨床醫生、期刊編輯、患者代表、CONSORT系列研究者以及行業和衛生監管機構成員等，進行兩輪線上改良德爾菲調查和一次線下會議。兩輪線上調查分別得到211和92位受訪者反饋。線下會議使用名義群組法，共18名研究人員參與討論調查結果。涉及多方面專家，充分聽取行業意見，達成共識，具有一定的規范性及權威性。
1.2 危害相關術語特點
正確使用術語利于研究結果理解與應用。CONSORT Harms重點關注研究中的常見混淆術語，提示臨床研究者在指標選擇或表述上，規范使用術語。例如：
① 危害與安全：干預或治療產生的可能不良后果總和，稱為危害（harms）[5]。真實世界中受大量未知因素影響，干預獲益是否超過了危害，需要系統的研究。文獻報告常使用“安全（safe）”來描述安全性，如“某某藥物是一種安全有效的治療[12]……”。“安全”的表述相對溫和，傾向于暗示安全。為提升醫生或患者使用該藥物的危害風險意識，建議使用危害（harms）來代替。
② 不良事件、歸因事件、不良反應、預期事件：在治療或研究過程中患者經歷所有的不利或有害的醫學事件，稱為“不良事件（adverse events）”。文獻中也常提及歸因事件（attributed events），如果事件經歸因方法的驗證，構成了因果關系，該事件應稱為“不良反應（adverse drug reactions）”。預期事件（anticipated events）是指在前期是否有報告過的危害事件或根據藥物作用機制推測的危害。但預期事件不能明確說明因果關系，對整體試驗表現出的危害情況缺少評估能力。
1.3 CONSORT Harms 2022的特點分析
CONSORT Harms2022強調獲益與危害結果報告的完整性且與CONSORT 2010聲明主體一致，分為6大部分（題目和摘要、引言、方法、結果、討論、其他）。在內容上，CONSORT Harms 2022聲明擴展了原有CONSORT Harms 2004聲明至16個條目。在結局指標部分新增1個條目：描述是否以及如何定義非預先規定的利益和危害的結果。在結果報告部分新增2個條目：一是對于試驗報告中省略的結果（獲益和危害），提供不報告的理由，并指出在哪里可以訪問省略結果的數據；二是如果沒有觀察到危害，也需要報告說明[13]。
2 中藥復方危害需要規范報告
2.1 危害是中藥復方固有屬性，需要客觀評估
危害是藥物的固有屬性，藥物的化學結構和生物親和性是決定其藥效和不良反應的重要因素[14]。中藥復方可對特定的證候或器官系統產生一定的生理調節或藥理效應。但中藥復方成分多樣且復雜，在這種目標性的治療過程中，必然也伴隨著一定的非目標效應，即可能引起不良反應或副作用。客觀評估中藥復方獲益與危害的綜合信息，是支持科學用藥決策的基礎[15]，也是開展中藥國際合作研究的基礎。
2.2 報告規范是危害客觀評估的基礎
2019年，國家食品藥品監督管理局發布了《關于促進中藥傳承創新發展的實施意見》，要求加強中藥安全性研究：建立符合中藥特點的安全性評價方法和標準體系[16]。規范報告是確保研究過程的透明、可信和可復制性的關鍵步驟[17]，為試驗的設計、分析和結果解釋制定了標準，使結果科學呈現，有助于信息的共享和學習。建立符合中藥復方特點的危害報告規范有助于及時識別和解決中藥復方可能存在的問題，積累臨床研究經驗，為今后的研究和應用提供參考，也為患者和醫生提供更準確的中藥復方的獲益與危害綜合信息。
3 提升中藥復方隨機對照試驗危害報告策略
3.1 提升臨床研究隊伍專業素養
中醫藥臨床試驗存在的短板之一是中醫藥工作者科研水平的不平衡[18]。高素質的研究團隊、標準規范的試驗研究更有利于試驗的順利開展及獲得可靠的證據。以CONSORT 2010[19]聲明、CONSORT Harms 2022、PRISMA（preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses）[20]、PRISMA Harms清單[21]等質量評價工具/報告規范為基礎進行培訓，可幫助研究者形成相對完善的臨床研究與系統評價的設計、分析和結果解釋知識體系，從源頭提升我國中醫藥研究人員臨床研究的設計和實施水平。
3.2 開發適宜中藥復方臨床隨機對照試驗危害報告規范
現有隨機對照試驗中，中藥復方以整體形式出現并分析，缺少“有毒”中藥、配伍禁忌以及如何在聯用中避免風險等危害信息[22]，在真實世界應用中存在用藥風險。如何體現中醫藥特點在CONSORT聲明中已做了諸多成功嘗試，如CONSORT中藥復方聲明2017[23]，以及草藥[24]和針刺[25]的CONSORT擴展版的發表。這體現了理法方藥等中醫元素在CONSORT聲明體系中的重要性及二者的可融合性。隨著CONSORT Harms 2022的更新發表，如何搭建符合中藥復方特色、可以客觀報告中藥復方獲益與危害綜合信息的危害報告標準成為目前急需應對的挑戰。
3.3 相關規范納入雜志發表要求
臨床研究內容及結果多以文獻形式進行分享交流，中醫藥領域隨機對照試驗研究的方法學質量和報告質量普遍較低，導致很多研究無法為臨床實踐提供實際可用的高質量證據[26]。建議學術期刊將CONSORT系列聲明條目加入稿約要求，提供一套完整詳細的中醫藥隨機對照試驗審稿流程給審稿專家和編輯，有利于審稿、稿件處理工作的規范化，幫助研究者規范化報告危害信息的研究方案和研究結果，減少低水平、重復研究的數量。
4 展望
中藥有上千年的應用歷史，以安全有效著稱。隨著與世界交流的日益加深，中醫藥獲得世界范圍的認可。中藥已發布多項有影響力的隨機對照試驗研究，重視CONSORT Harms 2022條目要求，不僅能幫助相關研究者在研究設計階段制定完善的研究方案，也有助于提高研究的完整性、透明度。同時，中藥復方有其獨特的應用范圍與注意事項，建議借鑒國外相對完善的危害研究及報告方法，構建符合中醫特色的危害報告體系，為中醫藥走向世界的普及與推廣提供必要基礎。
致謝 感謝國家留學基金管理委員會（202206557005）對本研究的支持，感謝加拿大麥克馬斯特大學Mitchell Levine教授為完善本文提供的寶貴意見。