版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國循證醫學雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
隨著糖尿病患者數量的不斷增加，糖尿病足潰瘍的發生率也在持續上升，根據國際糖尿病基金會估計，全世界約有4 000到6 000萬人受到糖尿病足潰瘍的影響[1]，如果不及時治療，可能會引發軟組織感染、壞疽、截肢甚至死亡[2,3]。糖尿病足潰瘍通常由多種因素引起，包括長期高血糖、神經和血管病變[4]，治療過程復雜困難。氧氣治療作為一種新的糖尿病足潰瘍輔助治療手段逐漸受到關注，其中高壓氧[5]、局部氧[6]、臭氧[7]等治療方法在臨床實踐中的應用日益增多，并顯示出潛在的療效。研究表明，氧氣治療通過改善組織氧供應、控制感染、促進血管生成和組織修復等途徑，可能有助于糖尿病足潰瘍的愈合[8-10]。
糖尿病足國際工作組（IWGDF）在2023年5月較大幅度的更新了糖尿病足潰瘍的診療指南，推薦在標準治療無效且已有資源支持的情況下，可以考慮將高壓氧和局部氧治療作為糖尿病足潰瘍的輔助治療手段[11]。然而，不同氧氣治療的相對療效指南仍未有明確推薦。因此，我們通過系統評價現有的隨機對照試驗（RCT），評估不同氧氣治療對糖尿病足潰瘍相對療效，并探討其在臨床實踐中的應用前景和局限性。以期臨床醫生為糖尿病足潰瘍患者的治療選擇提供更多的依據，并有助于推動氧氣治療技術在糖尿病足潰瘍治療中的進一步發展和應用。
1 資料和方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
RCT。
1.1.2 研究對象
① 明確診斷的糖尿病的患者（包括1型、2型以及其他類型，不包括妊娠期糖尿病），診斷標準參照美國糖尿病協會標準[12]；② 按照IWGDF 2023標準診斷為糖尿病足潰瘍的患者[13]；③ 不受國籍、種族、病程限制。
1.1.3 干預措施
試驗組采用高壓氧、局部氧、臭氧等任意一種氧氣治療，對照組采用標準護理。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：① 愈合率；② 面積減少率；次要結局指標：① 愈合時間；② 截肢率；③ 不良事件；④ 生活質量；⑤ 治療花費。
1.1.5 排除標準
① 非RCT、交叉RCT；② 無相關結局指標或無法提取數據的文獻；③ 非中、英文文獻或非臨床研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、CNKI、WanFang Data和VIP數據庫，搜集有關不同氧氣治療對糖尿病足潰瘍療效的RCT，檢索時限均從建庫至2024年4月1日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。中文檢索詞包括：糖尿病足、足潰瘍、氧氣治療、高壓氧、局部氧、臭氧、隨機、對照、試驗、實驗等；英文檢索詞包括：diabetic foot ulcer、oxygen therapy、hyperbaric oxygen*、high pressure oxygen、high tension oxygen、topical oxygen、triplet oxygen、ozone、randomized controlled trial等。以PubMed為例，其具體檢索策略見附件框1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、疾病狀況等；③ 干預措施的具體細節、隨訪時間等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。如果在同一項研究中涉及不同的治療時長的結局指標，我們將選擇最長的治療時間的結局指標。對于結局指標包含符合遵循研究方案分析和意向性分析（ITT）的研究，均采用ITT的數據。為了確保一致性和可比性，對于有失訪數據的研究以最初的樣本量為基礎來計算各種比率數據。當結局指標僅以圖片形式呈現時，使用GetData Graph Digitizer 2.25測量和收集結果指標的數值數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
統計分析使用R 4.3.1軟件，使用“netmeta”“gemtc”“rjags”軟件包[14]，使用GraphPad Prism 9.4.1進行繪圖。首先，我們構建了一個網絡圖作為一個簡單的概述，以顯示每個干預措施的所有可用證據。其次，我們采用基于馬爾科夫鏈蒙特卡羅的貝葉斯網絡分析[14]，分析不同氧氣治療對糖尿病足潰瘍患者的主要結局指標和次要結局指標的療效。調優和模擬迭代的次數分別設置為5 000和20 000。采用I2值檢驗研究的異質性，當I2≤50%時，認為研究間的異質性較小或不存在，采用固定效應模型，反之采用隨機效應模型。生成聯賽表展示不同干預措施之間的比較結果，生成森林圖展示不同干預措施與標準護理的比較結果。連續性變量采用均數差（MD）和95%可信區間（CI），二分類變量采用風險比（RR）和95%CI為效應指標。然后，為了評估每種干預措施最有效的概率，計算累積排名曲線下面積（SUCRA）。SUCRA值越高，表明治療方法高效或具有最高有效性的可能性越大，從而最大化實現最佳結果指標的潛力[15]。最后，對所有納入研究的主要結局指標進行異質性分析，對有高度異質性的結果采用亞組分析探究異質性[16]。檢驗水準設為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢索出相關文獻946篇，經逐層篩選后，最終納入了61篇RCT[17-77]，包括4 306個糖尿病足潰瘍。文獻篩選流程及結果見附件圖1。
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表1，偏倚風險評價結果見附件圖2。
表1
納入研究的基本特征
2.3 主要結局指標
2.3.1 愈合率
有52項RCT探討了不同氧氣治療對糖尿病足潰瘍愈合率的影響，網狀圖如附件圖3所示。異質性檢驗提示I2=44%，故采用固定效應模型。結果顯示高壓氧、臭氧、局部氧均優于標準護理（圖1a），各項氧氣治療愈合率與標準護理的直接比較見附件森林圖4。SUCRA排序結果為：高壓氧>臭氧>局部氧>氧氣-臭氧>高壓空氣>標準護理（附件圖5）。
圖1
主要結果指標的平均差異和95%可信區間聯賽表
a：愈合率；b：面積減少率。
2.3.2 面積減少率
有22項RCT探討了不同氧氣治療對糖尿病足潰瘍面積減少率的影響，網絡圖如附件圖3所示。異質性檢驗提示I2=88%，故采用隨機效應模型。結果顯示高壓氧優于標準護理（圖1b），各項氧氣治療潰瘍面積減少率與標準護理的直接比較見附件森林圖4。SUCRA排序結果為：高壓氧>臭氧>局部氧>氧氣-臭氧>高壓空氣>標準護理>局部高壓氧（附件圖5）。
2.4 次要結局指標
2.4.1 愈合時間、截肢率和不良事件
有9項RCT探討了不同氧氣治療對糖尿病足潰瘍愈合時間的影響，異質性檢驗提示I2=70%，故采用隨機效應模型。SUCRA排序結果為：高壓氧>臭氧>局部氧>標準護理。有19項RCT探討了不同氧氣治療對糖尿病足潰瘍截肢率，異質性檢驗提示I2=50%，故采用固定效應模型。SUCRA排序結果為：標準護理>高壓氧>高壓空氣>臭氧>局部氧。有12項RCT探討了不同氧氣治療糖尿病足潰瘍不良事件發生率，異質性檢驗提示I2=33%，故采用固定效應模型。SUCRA排序結果為：高壓氧>氧氣-臭氧>臭氧>高壓空氣>標準護理>局部氧。
2.4.2 生活質量和治療花費
盡管有4項RCT報道了高壓氧和局部氧治療對糖尿病足潰瘍患者生活質量的影響，但由于均使用了不同的調查問卷，因此無法進行網狀Meta分析。具體而言，有兩項關于高壓氧治療的RCT得出不同結論，一項RCT[25]認為高壓氧組在所有時間點SF-36問卷中軀體健康總測量和心理健康總測量較標準護理組均取得顯著進展，但另一項RCT[19]卻認為高壓氧在SF-36問卷中并沒有比標準護理有明顯的改善。有兩項局部氧治療的RCT結論一致，一項研究[39]表明，局部氧組患者使用IVDP-QOL問卷的生活質量更好。另一項研究[35]也表明，局部氧組患者在CWIS-QOL問卷的幸福感組分上獲得了較大的改善。僅有一項RCT[19]探究了高壓氧治療與標準護理的治療花費，其認為高壓氧治療有顯著的潛在成本節約，每位接受治療的患者較標準護理平均可節省2 960英鎊。
2.5 異質性評估
在進行結局指標潰瘍面積減少率的網狀分析中發現I2=88%，認為具有高度異質性，因此對其進行異質性檢驗，結果發現高壓氧治療與標準護理的網狀比較的異質性為I2=96.8%，氧氣-臭氧治療與標準護理的網狀比較的異質性為I2=98.7%，局部氧治療與標準護理的網狀比較的異質性為I2=85.2%，其余干預措施的網狀比較異質性為I2<50%。
2.6 亞組分析
對結局指標潰瘍面積減少率進行了亞組分析。將所有RCT按照不同發表語言分為英文和中文兩個亞組，根據SUCRA分析發現英文和中文兩個亞組高壓氧治療在糖尿病足潰瘍愈合率上療效仍然最佳（SURCA分別為0.831和0.887）。將所有RCT按照治療持續時間分為不超過6周和超過6周兩個亞組，根據SUCRA分析仍發現不超過6周和超過6周的兩個亞組高壓氧治療在糖尿病足潰瘍愈合率上療效仍然最佳（SURCA分別為0.846和0.842）。
3 討論
糖尿病足潰瘍是糖尿病患者最嚴重的并發癥之一，其治療復雜且困難，氧氣治療糖尿病足潰瘍作為新的治療手段，近年來越來越受到關注。本研究所納入的氧氣治療包括高壓氧、局部氧、臭氧、氧氣-臭氧。本研究中發現高壓氧治療在潰瘍愈合率、潰瘍面積減少、潰瘍愈合時間上有著優勢，但與此同時，高壓氧治療卻有較高的截肢率和不良事件發生率。
高壓氧治療通過讓糖尿病足潰瘍患者在高氧氣壓環境下接受治療來促進傷口愈合和預防感染。這種治療通常通過將患者置于特殊的高壓氧氣艙內，讓其呼吸高濃度的純氧氣體，從而提高體內氧氣的含量[78]。高壓氧治療在治療糖尿病足潰瘍的機制仍未完全闡明，目前主要認為可能與以下途徑有關：① 增加組織供氧：高壓氧能夠提高氧氣輸送到受傷組織的能力，從而滿足低灌注組織的氧氣需求，促進傷口愈合[79]。② 促進血管新生：高壓氧能夠刺激內皮型一氧化氮合酶的活性產生一氧化氮，進而促進內皮祖細胞的活化和招募，從而促進血管新生及加速潰瘍愈合[80]。同時高壓氧可能通過激活HIF-1α信號通路促進了成纖維細胞產生SDF-1和VEGF，從而調節內皮細胞的血管新生活性，促進血管新生[81]。③ 調節炎癥反應：高壓氧能抑制多種致病菌的生長，特別是厭氧菌，在高壓氧條件下，厭氧菌無法進行有氧代謝，生長受到抑制。同時高壓氧增加氧自由基的水平，導致ROS升高，減少炎癥反應，加速傷口愈合[82]。并且高壓氧抑制炎癥因子干擾素γ、前列腺素、TNF-α及IL-6生成，促進感染部位中性粒細胞凋亡，有助于炎癥消退[83]。
雖然本研究發現高壓氧治療糖尿病足潰瘍在療效上較其他氧氣治療方式有優勢，但是不容忽視的是，高壓氧治療的截肢率和不良事件發生率同樣較高。高壓氧治療截肢率排名僅次于標準護理，這可能與患者的選擇、治療的時機、治療的頻次或潰瘍持續的時間等因素有關，因此可能存在高壓氧治療對于特定疾病狀態或患者群體的效果不佳的情況，需要未來重新評估高壓氧治療的使用范圍和條件。同時也發現高壓氧治療不良事件發生率排名最高，甚至高于標準護理。而其他氧氣治療的截肢率和不良事件發生率排名均低于高壓氧治療，且絕大部分認為與治療措施無關。高壓氧治療的不良反應主要由壓力和氧氣引起，納入的RCT報道的與高壓氧治療相關的不良事件最常見為無法平衡中耳壓力[22,24,26]，少數患者出現頭暈癥狀[22]、氣壓創傷性鼓膜穿孔[26]、氣壓創傷性中耳炎[18,22]以及氧氣誘發的癲癇發作[26]。在高氧氣壓環境下，可能導致中耳內的氣壓與外部環境的氣壓不平衡。這種壓力變化可能會導致中耳疼痛或不適感，尤其是當患者無法通過咽鼓管平衡氣壓時。但這種壓力損傷通常較輕，可以通過教授平衡耳壓技巧或插入鼓室造瘺管來預防或最小化[84]。同時氧氣也可誘發神經系統、呼吸系統和視覺系統損害同樣需要引起我們的重視。因此在選擇高壓氧治療糖尿病足潰瘍時需要謹慎考慮患者的基礎疾病情況，精準的把握適應癥，并嚴格控制治療操作，以最大程度地減少不良事件的發生。
除了高壓氧治療外，其他氧氣治療在糖尿病足潰瘍治療中可能也具有一定的潛力。尤其是局部氧治療，雖然治療糖尿病足潰瘍療效不如高壓氧，但是其截肢率和不良事件發生率是氧氣治療中排名最低的，因此安全性相對較高，且IWGDF 2023年指南也同樣推薦局部氧作為糖尿病足潰瘍的輔助治療手段[11]。局部氧可以通過直接向傷口床輸送氧氣來改善氧氣不足，而不依賴于血管系統或呼吸系統[85]，并可能通過抗菌機制，膠原蛋白產生和上皮細胞遷移等途徑來促進傷口愈合[86]。雖然指南不推薦臭氧作為糖尿病足潰瘍的輔助治療[11]，但不可否認臭氧治療依然具有它們獨自的特點，希望今后通過優化治療方案或更高質量的RCT來驗證臭氧對糖尿病足潰瘍的療效。
本研究納入的RCT存在的方法學限制可能影響了結果的可靠性，大多數所納入RCT都未采用雙盲設計，尤其是中文發表的RCT幾乎沒有對盲法的任何描述，且多存在高偏倚風險。盡管對異質性較高的結局指標采用了隨機效應模型進行分析，但這仍可能導致結果的偏差。在進行異質性評估時，我們發現主要結局指標在潰瘍面積減少中部分干預措施的網狀比較存在高度異質性。例如，高壓氧治療與標準護理的網狀比較的異質性為96.8%，氧氣-臭氧治療與標準護理的網狀比較的異質性為98.7%，局部氧治療與標準護理的網狀比較的異質性為85.2%。這些高異質性可能反映了研究間的差異，包括不同患者人群、治療方案、治療時長和評估方法等。因此，未來還需要更嚴謹的高質量、大樣本的RCT來驗證這些結果。為了探究研究結果異質性，進一步對高度異質性的結局指標潰瘍面積減少率進行了亞組分析，考慮了兩個主要因素，發表的語言（英文和中文）以及治療的持續時間（不超過6周和超過6周）。結果表明在上述各個亞組中高壓氧治療在潰瘍面積減少率上均排名最高，進一步支持了高壓氧治療在療效上的優勢。
盡管嘗試了提取氧氣治療在患者生活質量和治療花費上的數據，但是令人遺憾的是，只有4個RCT提供了的患者的生活質量，并且由于采用不同的生活質量評估問卷，未能進行網狀Meta分析以比較各種治療方法的對改善患者生活質量的有效性。但這些研究結果也獲得了有關氧氣治療對于患者生活質量潛在效益的初步見解。尤其是高壓氧[25]和局部氧[35,39]在一些研究中對患者生活質量顯示了積極的效果。盡管評估工具不一，但這些結果鼓勵臨床工作者繼續探索和比較各種治療方法，以促進患者的生活質量改善。而對于治療花費的研究更是寥寥無幾，僅有1篇文獻提供了高壓氧在治療花費上的數據，該RCT[19]表明高壓氧治療具有潛在的成本節約優勢，但未充分考慮建立高壓氧設施的初期成本。然而，在已經建有高壓氧設施并用于治療其他疾病的地方，如果高壓氧治療能夠有效改善糖尿病足潰瘍的傷口愈合，它可能具備成本效益[11]。
本系統評價存在一定的局限性：① 由于治療時長、治療頻次、缺血程度和愈合定義等的不同可能對結果產生影響。② 由于所納入文獻的數據限制，我們未能對患者的血糖控制、其他基礎性疾病以及結局的隨訪時長等因素進一步的亞組分析以探究治療差異。③ 所納入的文獻有超過一半以上未采用盲法設計或存在高偏倚風險，故得出的結果臨床中需謹慎對待。④ 納入的中文發表的RCT超過半數，其研究質量普遍較低，盡管對高度異質性的結局指標進行了不同發表語言的亞組分析，但仍可能對整體結果的準確性和可靠性產生潛在影響。
綜上所述，雖然高壓氧治療較其他氧氣治療在促進糖尿病足潰瘍愈合方面顯示出一定的優勢，但其較高的截肢率和不良事件發生率也不容忽視。因此，在已有資源支持的情況下考慮使用高壓氧治療時，臨床醫生需要綜合評估患者的具體情況，仔細權衡其利弊，并在臨床應用中保持謹慎。此外，未來的研究應進一步探索影響高壓氧療效的因素，以及如何優化治療方案以提高安全性和效益。
聲明 所有作者均聲明不存在利益沖突。
隨著糖尿病患者數量的不斷增加，糖尿病足潰瘍的發生率也在持續上升，根據國際糖尿病基金會估計，全世界約有4 000到6 000萬人受到糖尿病足潰瘍的影響[1]，如果不及時治療，可能會引發軟組織感染、壞疽、截肢甚至死亡[2,3]。糖尿病足潰瘍通常由多種因素引起，包括長期高血糖、神經和血管病變[4]，治療過程復雜困難。氧氣治療作為一種新的糖尿病足潰瘍輔助治療手段逐漸受到關注，其中高壓氧[5]、局部氧[6]、臭氧[7]等治療方法在臨床實踐中的應用日益增多，并顯示出潛在的療效。研究表明，氧氣治療通過改善組織氧供應、控制感染、促進血管生成和組織修復等途徑，可能有助于糖尿病足潰瘍的愈合[8-10]。
糖尿病足國際工作組（IWGDF）在2023年5月較大幅度的更新了糖尿病足潰瘍的診療指南，推薦在標準治療無效且已有資源支持的情況下，可以考慮將高壓氧和局部氧治療作為糖尿病足潰瘍的輔助治療手段[11]。然而，不同氧氣治療的相對療效指南仍未有明確推薦。因此，我們通過系統評價現有的隨機對照試驗（RCT），評估不同氧氣治療對糖尿病足潰瘍相對療效，并探討其在臨床實踐中的應用前景和局限性。以期臨床醫生為糖尿病足潰瘍患者的治療選擇提供更多的依據，并有助于推動氧氣治療技術在糖尿病足潰瘍治療中的進一步發展和應用。
1 資料和方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
RCT。
1.1.2 研究對象
① 明確診斷的糖尿病的患者（包括1型、2型以及其他類型，不包括妊娠期糖尿病），診斷標準參照美國糖尿病協會標準[12]；② 按照IWGDF 2023標準診斷為糖尿病足潰瘍的患者[13]；③ 不受國籍、種族、病程限制。
1.1.3 干預措施
試驗組采用高壓氧、局部氧、臭氧等任意一種氧氣治療，對照組采用標準護理。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：① 愈合率；② 面積減少率；次要結局指標：① 愈合時間；② 截肢率；③ 不良事件；④ 生活質量；⑤ 治療花費。
1.1.5 排除標準
① 非RCT、交叉RCT；② 無相關結局指標或無法提取數據的文獻；③ 非中、英文文獻或非臨床研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、CNKI、WanFang Data和VIP數據庫，搜集有關不同氧氣治療對糖尿病足潰瘍療效的RCT，檢索時限均從建庫至2024年4月1日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。中文檢索詞包括：糖尿病足、足潰瘍、氧氣治療、高壓氧、局部氧、臭氧、隨機、對照、試驗、實驗等；英文檢索詞包括：diabetic foot ulcer、oxygen therapy、hyperbaric oxygen*、high pressure oxygen、high tension oxygen、topical oxygen、triplet oxygen、ozone、randomized controlled trial等。以PubMed為例，其具體檢索策略見附件框1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、疾病狀況等；③ 干預措施的具體細節、隨訪時間等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。如果在同一項研究中涉及不同的治療時長的結局指標，我們將選擇最長的治療時間的結局指標。對于結局指標包含符合遵循研究方案分析和意向性分析（ITT）的研究，均采用ITT的數據。為了確保一致性和可比性，對于有失訪數據的研究以最初的樣本量為基礎來計算各種比率數據。當結局指標僅以圖片形式呈現時，使用GetData Graph Digitizer 2.25測量和收集結果指標的數值數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
統計分析使用R 4.3.1軟件，使用“netmeta”“gemtc”“rjags”軟件包[14]，使用GraphPad Prism 9.4.1進行繪圖。首先，我們構建了一個網絡圖作為一個簡單的概述，以顯示每個干預措施的所有可用證據。其次，我們采用基于馬爾科夫鏈蒙特卡羅的貝葉斯網絡分析[14]，分析不同氧氣治療對糖尿病足潰瘍患者的主要結局指標和次要結局指標的療效。調優和模擬迭代的次數分別設置為5 000和20 000。采用I2值檢驗研究的異質性，當I2≤50%時，認為研究間的異質性較小或不存在，采用固定效應模型，反之采用隨機效應模型。生成聯賽表展示不同干預措施之間的比較結果，生成森林圖展示不同干預措施與標準護理的比較結果。連續性變量采用均數差（MD）和95%可信區間（CI），二分類變量采用風險比（RR）和95%CI為效應指標。然后，為了評估每種干預措施最有效的概率，計算累積排名曲線下面積（SUCRA）。SUCRA值越高，表明治療方法高效或具有最高有效性的可能性越大，從而最大化實現最佳結果指標的潛力[15]。最后，對所有納入研究的主要結局指標進行異質性分析，對有高度異質性的結果采用亞組分析探究異質性[16]。檢驗水準設為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢索出相關文獻946篇，經逐層篩選后，最終納入了61篇RCT[17-77]，包括4 306個糖尿病足潰瘍。文獻篩選流程及結果見附件圖1。
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表1，偏倚風險評價結果見附件圖2。
表1
納入研究的基本特征
2.3 主要結局指標
2.3.1 愈合率
有52項RCT探討了不同氧氣治療對糖尿病足潰瘍愈合率的影響，網狀圖如附件圖3所示。異質性檢驗提示I2=44%，故采用固定效應模型。結果顯示高壓氧、臭氧、局部氧均優于標準護理（圖1a），各項氧氣治療愈合率與標準護理的直接比較見附件森林圖4。SUCRA排序結果為：高壓氧>臭氧>局部氧>氧氣-臭氧>高壓空氣>標準護理（附件圖5）。
圖1
主要結果指標的平均差異和95%可信區間聯賽表
a：愈合率；b：面積減少率。
2.3.2 面積減少率
有22項RCT探討了不同氧氣治療對糖尿病足潰瘍面積減少率的影響，網絡圖如附件圖3所示。異質性檢驗提示I2=88%，故采用隨機效應模型。結果顯示高壓氧優于標準護理（圖1b），各項氧氣治療潰瘍面積減少率與標準護理的直接比較見附件森林圖4。SUCRA排序結果為：高壓氧>臭氧>局部氧>氧氣-臭氧>高壓空氣>標準護理>局部高壓氧（附件圖5）。
2.4 次要結局指標
2.4.1 愈合時間、截肢率和不良事件
有9項RCT探討了不同氧氣治療對糖尿病足潰瘍愈合時間的影響，異質性檢驗提示I2=70%，故采用隨機效應模型。SUCRA排序結果為：高壓氧>臭氧>局部氧>標準護理。有19項RCT探討了不同氧氣治療對糖尿病足潰瘍截肢率，異質性檢驗提示I2=50%，故采用固定效應模型。SUCRA排序結果為：標準護理>高壓氧>高壓空氣>臭氧>局部氧。有12項RCT探討了不同氧氣治療糖尿病足潰瘍不良事件發生率，異質性檢驗提示I2=33%，故采用固定效應模型。SUCRA排序結果為：高壓氧>氧氣-臭氧>臭氧>高壓空氣>標準護理>局部氧。
2.4.2 生活質量和治療花費
盡管有4項RCT報道了高壓氧和局部氧治療對糖尿病足潰瘍患者生活質量的影響，但由于均使用了不同的調查問卷，因此無法進行網狀Meta分析。具體而言，有兩項關于高壓氧治療的RCT得出不同結論，一項RCT[25]認為高壓氧組在所有時間點SF-36問卷中軀體健康總測量和心理健康總測量較標準護理組均取得顯著進展，但另一項RCT[19]卻認為高壓氧在SF-36問卷中并沒有比標準護理有明顯的改善。有兩項局部氧治療的RCT結論一致，一項研究[39]表明，局部氧組患者使用IVDP-QOL問卷的生活質量更好。另一項研究[35]也表明，局部氧組患者在CWIS-QOL問卷的幸福感組分上獲得了較大的改善。僅有一項RCT[19]探究了高壓氧治療與標準護理的治療花費，其認為高壓氧治療有顯著的潛在成本節約，每位接受治療的患者較標準護理平均可節省2 960英鎊。
2.5 異質性評估
在進行結局指標潰瘍面積減少率的網狀分析中發現I2=88%，認為具有高度異質性，因此對其進行異質性檢驗，結果發現高壓氧治療與標準護理的網狀比較的異質性為I2=96.8%，氧氣-臭氧治療與標準護理的網狀比較的異質性為I2=98.7%，局部氧治療與標準護理的網狀比較的異質性為I2=85.2%，其余干預措施的網狀比較異質性為I2<50%。
2.6 亞組分析
對結局指標潰瘍面積減少率進行了亞組分析。將所有RCT按照不同發表語言分為英文和中文兩個亞組，根據SUCRA分析發現英文和中文兩個亞組高壓氧治療在糖尿病足潰瘍愈合率上療效仍然最佳（SURCA分別為0.831和0.887）。將所有RCT按照治療持續時間分為不超過6周和超過6周兩個亞組，根據SUCRA分析仍發現不超過6周和超過6周的兩個亞組高壓氧治療在糖尿病足潰瘍愈合率上療效仍然最佳（SURCA分別為0.846和0.842）。
3 討論
糖尿病足潰瘍是糖尿病患者最嚴重的并發癥之一，其治療復雜且困難，氧氣治療糖尿病足潰瘍作為新的治療手段，近年來越來越受到關注。本研究所納入的氧氣治療包括高壓氧、局部氧、臭氧、氧氣-臭氧。本研究中發現高壓氧治療在潰瘍愈合率、潰瘍面積減少、潰瘍愈合時間上有著優勢，但與此同時，高壓氧治療卻有較高的截肢率和不良事件發生率。
高壓氧治療通過讓糖尿病足潰瘍患者在高氧氣壓環境下接受治療來促進傷口愈合和預防感染。這種治療通常通過將患者置于特殊的高壓氧氣艙內，讓其呼吸高濃度的純氧氣體，從而提高體內氧氣的含量[78]。高壓氧治療在治療糖尿病足潰瘍的機制仍未完全闡明，目前主要認為可能與以下途徑有關：① 增加組織供氧：高壓氧能夠提高氧氣輸送到受傷組織的能力，從而滿足低灌注組織的氧氣需求，促進傷口愈合[79]。② 促進血管新生：高壓氧能夠刺激內皮型一氧化氮合酶的活性產生一氧化氮，進而促進內皮祖細胞的活化和招募，從而促進血管新生及加速潰瘍愈合[80]。同時高壓氧可能通過激活HIF-1α信號通路促進了成纖維細胞產生SDF-1和VEGF，從而調節內皮細胞的血管新生活性，促進血管新生[81]。③ 調節炎癥反應：高壓氧能抑制多種致病菌的生長，特別是厭氧菌，在高壓氧條件下，厭氧菌無法進行有氧代謝，生長受到抑制。同時高壓氧增加氧自由基的水平，導致ROS升高，減少炎癥反應，加速傷口愈合[82]。并且高壓氧抑制炎癥因子干擾素γ、前列腺素、TNF-α及IL-6生成，促進感染部位中性粒細胞凋亡，有助于炎癥消退[83]。
雖然本研究發現高壓氧治療糖尿病足潰瘍在療效上較其他氧氣治療方式有優勢，但是不容忽視的是，高壓氧治療的截肢率和不良事件發生率同樣較高。高壓氧治療截肢率排名僅次于標準護理，這可能與患者的選擇、治療的時機、治療的頻次或潰瘍持續的時間等因素有關，因此可能存在高壓氧治療對于特定疾病狀態或患者群體的效果不佳的情況，需要未來重新評估高壓氧治療的使用范圍和條件。同時也發現高壓氧治療不良事件發生率排名最高，甚至高于標準護理。而其他氧氣治療的截肢率和不良事件發生率排名均低于高壓氧治療，且絕大部分認為與治療措施無關。高壓氧治療的不良反應主要由壓力和氧氣引起，納入的RCT報道的與高壓氧治療相關的不良事件最常見為無法平衡中耳壓力[22,24,26]，少數患者出現頭暈癥狀[22]、氣壓創傷性鼓膜穿孔[26]、氣壓創傷性中耳炎[18,22]以及氧氣誘發的癲癇發作[26]。在高氧氣壓環境下，可能導致中耳內的氣壓與外部環境的氣壓不平衡。這種壓力變化可能會導致中耳疼痛或不適感，尤其是當患者無法通過咽鼓管平衡氣壓時。但這種壓力損傷通常較輕，可以通過教授平衡耳壓技巧或插入鼓室造瘺管來預防或最小化[84]。同時氧氣也可誘發神經系統、呼吸系統和視覺系統損害同樣需要引起我們的重視。因此在選擇高壓氧治療糖尿病足潰瘍時需要謹慎考慮患者的基礎疾病情況，精準的把握適應癥，并嚴格控制治療操作，以最大程度地減少不良事件的發生。
除了高壓氧治療外，其他氧氣治療在糖尿病足潰瘍治療中可能也具有一定的潛力。尤其是局部氧治療，雖然治療糖尿病足潰瘍療效不如高壓氧，但是其截肢率和不良事件發生率是氧氣治療中排名最低的，因此安全性相對較高，且IWGDF 2023年指南也同樣推薦局部氧作為糖尿病足潰瘍的輔助治療手段[11]。局部氧可以通過直接向傷口床輸送氧氣來改善氧氣不足，而不依賴于血管系統或呼吸系統[85]，并可能通過抗菌機制，膠原蛋白產生和上皮細胞遷移等途徑來促進傷口愈合[86]。雖然指南不推薦臭氧作為糖尿病足潰瘍的輔助治療[11]，但不可否認臭氧治療依然具有它們獨自的特點，希望今后通過優化治療方案或更高質量的RCT來驗證臭氧對糖尿病足潰瘍的療效。
本研究納入的RCT存在的方法學限制可能影響了結果的可靠性，大多數所納入RCT都未采用雙盲設計，尤其是中文發表的RCT幾乎沒有對盲法的任何描述，且多存在高偏倚風險。盡管對異質性較高的結局指標采用了隨機效應模型進行分析，但這仍可能導致結果的偏差。在進行異質性評估時，我們發現主要結局指標在潰瘍面積減少中部分干預措施的網狀比較存在高度異質性。例如，高壓氧治療與標準護理的網狀比較的異質性為96.8%，氧氣-臭氧治療與標準護理的網狀比較的異質性為98.7%，局部氧治療與標準護理的網狀比較的異質性為85.2%。這些高異質性可能反映了研究間的差異，包括不同患者人群、治療方案、治療時長和評估方法等。因此，未來還需要更嚴謹的高質量、大樣本的RCT來驗證這些結果。為了探究研究結果異質性，進一步對高度異質性的結局指標潰瘍面積減少率進行了亞組分析，考慮了兩個主要因素，發表的語言（英文和中文）以及治療的持續時間（不超過6周和超過6周）。結果表明在上述各個亞組中高壓氧治療在潰瘍面積減少率上均排名最高，進一步支持了高壓氧治療在療效上的優勢。
盡管嘗試了提取氧氣治療在患者生活質量和治療花費上的數據，但是令人遺憾的是，只有4個RCT提供了的患者的生活質量，并且由于采用不同的生活質量評估問卷，未能進行網狀Meta分析以比較各種治療方法的對改善患者生活質量的有效性。但這些研究結果也獲得了有關氧氣治療對于患者生活質量潛在效益的初步見解。尤其是高壓氧[25]和局部氧[35,39]在一些研究中對患者生活質量顯示了積極的效果。盡管評估工具不一，但這些結果鼓勵臨床工作者繼續探索和比較各種治療方法，以促進患者的生活質量改善。而對于治療花費的研究更是寥寥無幾，僅有1篇文獻提供了高壓氧在治療花費上的數據，該RCT[19]表明高壓氧治療具有潛在的成本節約優勢，但未充分考慮建立高壓氧設施的初期成本。然而，在已經建有高壓氧設施并用于治療其他疾病的地方，如果高壓氧治療能夠有效改善糖尿病足潰瘍的傷口愈合，它可能具備成本效益[11]。
本系統評價存在一定的局限性：① 由于治療時長、治療頻次、缺血程度和愈合定義等的不同可能對結果產生影響。② 由于所納入文獻的數據限制，我們未能對患者的血糖控制、其他基礎性疾病以及結局的隨訪時長等因素進一步的亞組分析以探究治療差異。③ 所納入的文獻有超過一半以上未采用盲法設計或存在高偏倚風險，故得出的結果臨床中需謹慎對待。④ 納入的中文發表的RCT超過半數，其研究質量普遍較低，盡管對高度異質性的結局指標進行了不同發表語言的亞組分析，但仍可能對整體結果的準確性和可靠性產生潛在影響。
綜上所述，雖然高壓氧治療較其他氧氣治療在促進糖尿病足潰瘍愈合方面顯示出一定的優勢，但其較高的截肢率和不良事件發生率也不容忽視。因此，在已有資源支持的情況下考慮使用高壓氧治療時，臨床醫生需要綜合評估患者的具體情況，仔細權衡其利弊，并在臨床應用中保持謹慎。此外，未來的研究應進一步探索影響高壓氧療效的因素，以及如何優化治療方案以提高安全性和效益。
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