版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國循證醫學雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
青光眼是一組威脅及損害視神經及視覺通路，與病理性眼壓升高有關的臨床證候群，是全球僅次于白內障的致盲性眼病[1]。根據病因及發病機制，青光眼分為原發性、繼發性和先天性3類，其中原發性青光眼是最為常見的類型[2]。原發性開角型青光眼（POAG）作為一種慢性、進展性視神經病變，約占全球青光眼病例的70%[3]。由于早期癥狀不易被察覺，POAG的早期診斷對預防視力損傷尤為重要。診斷試驗為疾病的準確診斷和有效鑒別提供依據，通過開展診斷準確性研究可系統地評估診斷試驗在臨床實踐中的診斷價值[4]。近年來，光學相干斷層掃描血管成像（OCTA）作為一種新興非侵入性成像技術，因其能夠對視網膜和視盤的微血管提供高分辨率圖像，例如觀察到與視網膜神經纖維損傷相關的微血管變化或黃斑區血管密度改變等，解釋青光眼的血管學說機制而備受關注，并且隨著技術的不斷發展和完善，其在臨床應用中顯現出巨大潛力[5]。盡管目前有關OCTA在POAG診斷中的應用已有多項臨床研究，但不同診斷試驗研究結果存在差異。因此，本文系統評價OCTA診斷POAG的準確性，以期為臨床實踐提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
診斷準確性研究。
1.1.2 研究對象
POAG患者。
1.1.3 診斷標準
待評價診斷方法為OCTA。采用公認的臨床診斷標準為金標準，包括眼壓檢查（即眼壓大于21mmHg）、眼底檢查（即青光眼性視乳頭損害或視網膜神經纖維層缺損）和（或）視野檢查（即青光眼性視野缺損）和前房角檢查（即前房角開放）[6]。
1.1.4 結局指標
可直接或間接獲得診斷試驗四格表數據，包括真陽性數（TP）、假陽性數（FP）、假陰性數（FN）、真陰性數（TN）。
1.1.5 排除標準
① 小樣本研究，POAG患者和/或對照組樣本量小于10例；② 應用深度學習、人工神經網絡或支持向量機算法等在內的計算機算法進行圖像分析的研究；③ 重復發表的研究；④ 非中、英文文獻；⑤ 無法獲取原文或無法獲取相關數據的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索CBM、WanFang Data、VIP、CNKI、PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane Library數據庫，搜集OCTA對POAG診斷價值的研究，檢索時限均為建庫至2024年2月。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。英文檢索詞包括：optical coherence tomography angiography、glaucoma、sensitivity、specificity、diagnose、OCTA等；中文檢索詞包括：光學相干斷層掃描血管成像、青光眼、診斷、靈敏度、特異度等。以PubMed為例，其具體檢索策略見附件框1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息；② 診斷標準；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標信息。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用診斷準確性研究的質量評價工具（QUADAS-2）[7,8]。
1.5 統計分析
采用Stata 15.0軟件進行Meta分析。計算合并的靈敏度、特異度，繪制匯總受試者工作特征曲線（SROC）并計算曲線下面積（AUC）。采用Cochran’s Q檢驗評估各研究間的異質性，結合I2判斷異質性大小。通過Meta回歸探討異質性來源。采用Deek’s漏斗圖檢驗納入研究的發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
檢索共獲得相關文獻3 552篇。經過逐層篩選，納入11篇研究[9-19]共12項診斷試驗，包括993例樣本量。文獻篩選流程及結果見附件圖1。
2.2 納入研究的基本特征
見表1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價結果
見表2。
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.4 Meta分析結果
2.4.1 患者乳頭周圍血管密度
共納入8個研究[9-12,14-16,18]。Meta分析結果顯示，OCTA診斷POAG患者乳頭周圍血管密度的合并靈敏度和特異度分別為0.77［95%CI（0.53，0.91）］和0.92［95%CI（0.89，0.95）］，SROC曲線AUC為0.94［95%CI（0.91，0.95）］（圖1）。根據研究特征分別對研究地點、研究設計、發表時間、樣本量、檢測方式及納入研究對象年齡和女性占比7個協變量進行Meta回歸，結果顯示，以上7個協變量均不是影響合并后的靈敏度和特異度的因素（附件表1）。
圖1
OCTA診斷POAG患者乳頭周圍血管密度SROC曲線圖
2.4.2 患者視網膜血管密度
共納入4個研究[10,12,17,19]。Meta分析結果顯示，OCTA診斷POAG患者視網膜血管密度的合并靈敏度和特異度分別為0.56［95%CI（0.39，0.72）］和0.92［95%CI（0.89，0.94）］，SROC曲線AUC為0.92［95%CI（0.90，0.94）］（圖2）。Meta回歸結果顯示，以上7個協變量均不影響合并后的靈敏度和特異度（附件表1）。
圖2
OCTA診斷POAG患者視網膜血管密度SROC曲線圖
2.4.3 患者視神經纖維變化
共納入4個研究[11,13,15,16]。Meta分析結果顯示，OCTA診斷POAG患者視神經纖維變化的合并靈敏度和特異度分別為0.85［95%CI（0.39，0.98）］和0.91［95%CI（0.76，0.97）］，SROC曲線AUC為0.95［95%CI（0.92，0.96）］（圖3）。Meta回歸結果顯示，除檢測方式是影響合并后特異度的因素外，其他均不是影響合并后的靈敏度和特異度的因素（附件表1）。
圖3
OCTA診斷POAG患者視神經纖維變化SROC曲線圖
2.5 發表偏倚
因納入研究數少于10項，本研究未采用Deek’s 漏斗圖評價其發表偏倚。
3 討論
POAG是一種起病隱匿的視神經退行性疾病，在發病過程中，患者眼壓升高且房角保持開放狀態。疾病的進展往往伴隨著視神經的逐步損傷，視野逐漸縮小，最終可能導致不可逆性視力喪失[20]。因此，早期診斷和及時干預對于預防POAG患者的視力損害具有至關重要的意義。既往研究所揭示的青光眼發病與進展機制中，眼部血流不足是重要影響因素之一，然而，受限于檢測手段，臨床診斷中僅能對視神經相關的大血管進行評估[21]。近年來，第四代光學光桿斷層掃描技術OCTA的出現，為青光眼微血管變化研究提供了重要工具[22]。OCTA作為一種新型的、活體眼部血管成像技術，測量范圍包括視盤、視網膜、脈絡膜的血管系統，具有成像速度快、分辨率高且無需靜脈注射造影劑、無創等特點，適合POAG人群的廣泛篩查[23]。
本研究采用國際認可的QUADAS-2工具評價納入診斷性試驗的偏倚風險，結果表明多個研究偏倚風險較低，臨床適用性較高，文獻總體質量相對較高。其中，張恒麗[9]和Akil等[18]采用病例-對照設計方法開展研究，在病例選擇方面存在高偏倚風險，可能夸大待評價診斷試驗的準確性[8]。Meta分析結果顯示，OCTA診斷POAG患者乳頭周圍血管密度、視網膜血管密度和視神經纖維變化的特異度均大于0.90，表明OCTA在正確識別健康個體方面具有較高的區分度；同時，SROC曲線AUC值均接近于1，表明診斷效能良好，能夠有效地區分疾病和健康狀態[24]。然而，OCTA診斷視網膜血管密度的靈敏度較低，意味著可能有較高的漏診風險，因此，在POAG的早期診斷中可聯合其他檢測方法提高診斷靈敏度，減少漏診[4]。鑒于納入研究間具有顯著的異質性，故采用Meta回歸方法探索研究地點、研究設計、發表時間、樣本量、檢測方式以及納入研究對象年齡和女性占比等協變量對匯總靈敏度和特異度的潛在影響。結果顯示，除檢測方式可能是影響OCTA診斷視神經纖維變化特異度的因素外，其他因素均不影響。此外，納入研究大多為橫斷面研究設計，缺乏大樣本、多中心前瞻性研究，可能是影響研究結果穩健性的因素之一。同時，納入研究中受試者POAG分期、疾病嚴重程度和進展、檢測設備的技術規格、執行檢測醫師的操作經驗以及報告解讀醫師的經驗等因素也可能在不同程度上影響著結果的可靠性[25,26]。因此，在未來研究中應當致力于設計嚴謹、大樣本、多中心參與的前瞻性研究以驗證OCTA對POAG患者的診斷準確性并全面評估更多影響因素對診斷準確性的潛在影響。
本研究的局限性：① 僅納入中、英文文獻，且未獲取灰色文獻，發表偏倚難以避免；② 納入研究僅涉及中國、美國、印度和埃及4個國家，結果可推廣性在一定程度上受到限制；③ 盡管根據研究地點、研究設計以及納入研究對象特征進行Meta回歸，但未能發現異質性來源，仍需進一步探索。
綜上所述，當前證據表明，OCTA診斷POAG具有較高的診斷準確性。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
青光眼是一組威脅及損害視神經及視覺通路，與病理性眼壓升高有關的臨床證候群，是全球僅次于白內障的致盲性眼病[1]。根據病因及發病機制，青光眼分為原發性、繼發性和先天性3類，其中原發性青光眼是最為常見的類型[2]。原發性開角型青光眼（POAG）作為一種慢性、進展性視神經病變，約占全球青光眼病例的70%[3]。由于早期癥狀不易被察覺，POAG的早期診斷對預防視力損傷尤為重要。診斷試驗為疾病的準確診斷和有效鑒別提供依據，通過開展診斷準確性研究可系統地評估診斷試驗在臨床實踐中的診斷價值[4]。近年來，光學相干斷層掃描血管成像（OCTA）作為一種新興非侵入性成像技術，因其能夠對視網膜和視盤的微血管提供高分辨率圖像，例如觀察到與視網膜神經纖維損傷相關的微血管變化或黃斑區血管密度改變等，解釋青光眼的血管學說機制而備受關注，并且隨著技術的不斷發展和完善，其在臨床應用中顯現出巨大潛力[5]。盡管目前有關OCTA在POAG診斷中的應用已有多項臨床研究，但不同診斷試驗研究結果存在差異。因此，本文系統評價OCTA診斷POAG的準確性，以期為臨床實踐提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
診斷準確性研究。
1.1.2 研究對象
POAG患者。
1.1.3 診斷標準
待評價診斷方法為OCTA。采用公認的臨床診斷標準為金標準，包括眼壓檢查（即眼壓大于21mmHg）、眼底檢查（即青光眼性視乳頭損害或視網膜神經纖維層缺損）和（或）視野檢查（即青光眼性視野缺損）和前房角檢查（即前房角開放）[6]。
1.1.4 結局指標
可直接或間接獲得診斷試驗四格表數據，包括真陽性數（TP）、假陽性數（FP）、假陰性數（FN）、真陰性數（TN）。
1.1.5 排除標準
① 小樣本研究，POAG患者和/或對照組樣本量小于10例；② 應用深度學習、人工神經網絡或支持向量機算法等在內的計算機算法進行圖像分析的研究；③ 重復發表的研究；④ 非中、英文文獻；⑤ 無法獲取原文或無法獲取相關數據的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索CBM、WanFang Data、VIP、CNKI、PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane Library數據庫，搜集OCTA對POAG診斷價值的研究，檢索時限均為建庫至2024年2月。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。英文檢索詞包括：optical coherence tomography angiography、glaucoma、sensitivity、specificity、diagnose、OCTA等；中文檢索詞包括：光學相干斷層掃描血管成像、青光眼、診斷、靈敏度、特異度等。以PubMed為例，其具體檢索策略見附件框1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息；② 診斷標準；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標信息。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用診斷準確性研究的質量評價工具（QUADAS-2）[7,8]。
1.5 統計分析
采用Stata 15.0軟件進行Meta分析。計算合并的靈敏度、特異度，繪制匯總受試者工作特征曲線（SROC）并計算曲線下面積（AUC）。采用Cochran’s Q檢驗評估各研究間的異質性，結合I2判斷異質性大小。通過Meta回歸探討異質性來源。采用Deek’s漏斗圖檢驗納入研究的發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
檢索共獲得相關文獻3 552篇。經過逐層篩選，納入11篇研究[9-19]共12項診斷試驗，包括993例樣本量。文獻篩選流程及結果見附件圖1。
2.2 納入研究的基本特征
見表1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價結果
見表2。
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.4 Meta分析結果
2.4.1 患者乳頭周圍血管密度
共納入8個研究[9-12,14-16,18]。Meta分析結果顯示，OCTA診斷POAG患者乳頭周圍血管密度的合并靈敏度和特異度分別為0.77［95%CI（0.53，0.91）］和0.92［95%CI（0.89，0.95）］，SROC曲線AUC為0.94［95%CI（0.91，0.95）］（圖1）。根據研究特征分別對研究地點、研究設計、發表時間、樣本量、檢測方式及納入研究對象年齡和女性占比7個協變量進行Meta回歸，結果顯示，以上7個協變量均不是影響合并后的靈敏度和特異度的因素（附件表1）。
圖1
OCTA診斷POAG患者乳頭周圍血管密度SROC曲線圖
2.4.2 患者視網膜血管密度
共納入4個研究[10,12,17,19]。Meta分析結果顯示，OCTA診斷POAG患者視網膜血管密度的合并靈敏度和特異度分別為0.56［95%CI（0.39，0.72）］和0.92［95%CI（0.89，0.94）］，SROC曲線AUC為0.92［95%CI（0.90，0.94）］（圖2）。Meta回歸結果顯示，以上7個協變量均不影響合并后的靈敏度和特異度（附件表1）。
圖2
OCTA診斷POAG患者視網膜血管密度SROC曲線圖
2.4.3 患者視神經纖維變化
共納入4個研究[11,13,15,16]。Meta分析結果顯示，OCTA診斷POAG患者視神經纖維變化的合并靈敏度和特異度分別為0.85［95%CI（0.39，0.98）］和0.91［95%CI（0.76，0.97）］，SROC曲線AUC為0.95［95%CI（0.92，0.96）］（圖3）。Meta回歸結果顯示，除檢測方式是影響合并后特異度的因素外，其他均不是影響合并后的靈敏度和特異度的因素（附件表1）。
圖3
OCTA診斷POAG患者視神經纖維變化SROC曲線圖
2.5 發表偏倚
因納入研究數少于10項，本研究未采用Deek’s 漏斗圖評價其發表偏倚。
3 討論
POAG是一種起病隱匿的視神經退行性疾病，在發病過程中，患者眼壓升高且房角保持開放狀態。疾病的進展往往伴隨著視神經的逐步損傷，視野逐漸縮小，最終可能導致不可逆性視力喪失[20]。因此，早期診斷和及時干預對于預防POAG患者的視力損害具有至關重要的意義。既往研究所揭示的青光眼發病與進展機制中，眼部血流不足是重要影響因素之一，然而，受限于檢測手段，臨床診斷中僅能對視神經相關的大血管進行評估[21]。近年來，第四代光學光桿斷層掃描技術OCTA的出現，為青光眼微血管變化研究提供了重要工具[22]。OCTA作為一種新型的、活體眼部血管成像技術，測量范圍包括視盤、視網膜、脈絡膜的血管系統，具有成像速度快、分辨率高且無需靜脈注射造影劑、無創等特點，適合POAG人群的廣泛篩查[23]。
本研究采用國際認可的QUADAS-2工具評價納入診斷性試驗的偏倚風險，結果表明多個研究偏倚風險較低，臨床適用性較高，文獻總體質量相對較高。其中，張恒麗[9]和Akil等[18]采用病例-對照設計方法開展研究，在病例選擇方面存在高偏倚風險，可能夸大待評價診斷試驗的準確性[8]。Meta分析結果顯示，OCTA診斷POAG患者乳頭周圍血管密度、視網膜血管密度和視神經纖維變化的特異度均大于0.90，表明OCTA在正確識別健康個體方面具有較高的區分度；同時，SROC曲線AUC值均接近于1，表明診斷效能良好，能夠有效地區分疾病和健康狀態[24]。然而，OCTA診斷視網膜血管密度的靈敏度較低，意味著可能有較高的漏診風險，因此，在POAG的早期診斷中可聯合其他檢測方法提高診斷靈敏度，減少漏診[4]。鑒于納入研究間具有顯著的異質性，故采用Meta回歸方法探索研究地點、研究設計、發表時間、樣本量、檢測方式以及納入研究對象年齡和女性占比等協變量對匯總靈敏度和特異度的潛在影響。結果顯示，除檢測方式可能是影響OCTA診斷視神經纖維變化特異度的因素外，其他因素均不影響。此外，納入研究大多為橫斷面研究設計，缺乏大樣本、多中心前瞻性研究，可能是影響研究結果穩健性的因素之一。同時，納入研究中受試者POAG分期、疾病嚴重程度和進展、檢測設備的技術規格、執行檢測醫師的操作經驗以及報告解讀醫師的經驗等因素也可能在不同程度上影響著結果的可靠性[25,26]。因此，在未來研究中應當致力于設計嚴謹、大樣本、多中心參與的前瞻性研究以驗證OCTA對POAG患者的診斷準確性并全面評估更多影響因素對診斷準確性的潛在影響。
本研究的局限性：① 僅納入中、英文文獻，且未獲取灰色文獻，發表偏倚難以避免；② 納入研究僅涉及中國、美國、印度和埃及4個國家，結果可推廣性在一定程度上受到限制；③ 盡管根據研究地點、研究設計以及納入研究對象特征進行Meta回歸，但未能發現異質性來源，仍需進一步探索。
綜上所述，當前證據表明，OCTA診斷POAG具有較高的診斷準確性。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
