版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國循證醫學雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
哮喘是一種以慢性氣道炎癥和氣道高反應性為特征的實質性疾病，以反復發作的喘息咳嗽、氣促、胸悶為主要臨床表現，常在夜間和（或）凌晨發作或加劇[1]。研究表明，我國0～14歲兒童哮喘的累計患病率不斷升高[2]，且6%～19%的兒童期嚴重哮喘可遷延至成年[3,4]。吸入性糖皮質激素（ICS）、短效（SABA）及長效β2-腎上腺素受體激動劑（LABA）、白三烯拮抗劑（LTRA）是臨床常用治療哮喘藥物[5]。但部分患者在接受全球哮喘防治倡議（GINA）指南所推薦的第四級療法后，病情仍未得到充分控制，對于上述患者，若合并血清總IgE水平增加，GINA指南推薦接受第五級治療中的抗IgE單克隆抗體治療（證據級別A）[6]。其他國內外指南與GINA推薦意見基本一致[1,7-10]。
血清總免疫球蛋白E和特異性免疫球蛋白E水平增高是過敏性哮喘發生、發展的主要病理性因素之一。注射用奧馬珠單抗通過靶向抗IgE減少炎性細胞的募集、氣道組織的重塑及其功能改變[11-13]，是全球首個被批準用于治療中至重度哮喘的靶向治療藥物。國外可用于中重度過敏性哮喘、慢性自發性蕁麻疹、過敏性鼻炎等疾病的治療[7]。奧馬珠單抗2017年在我國獲得上市許可，2019年進入國家醫保目錄，適用于ICS和吸入型LABA治療后，仍不能有效控制癥狀的中至重度持續性過敏性哮喘患者（6歲以上）。
衛生技術評估（HTA）是指對衛生技術的技術特性、臨床安全性、有效性、經濟學特性和社會適應性進行全面系統的評價，為各層次的決策者提供合理選擇衛生技術的科學信息和決策依據[14]，從而合理配置衛生資源，提高有限衛生資源的利用質量和效率。雖奧馬珠單抗已進入我國醫保目錄，但由于其價格較高、用藥周期較長，臨床應用仍相對較少，需進一步合理用藥研究結果支持。因此，本研究旨對奧馬珠單抗治療兒童中重度過敏性哮喘的有效性、安全性、經濟性，以及臨床接受情況開展相關快速HTA，從而為臨床決策提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
納入奧馬珠單抗治療兒童哮喘的HTA報告、系統評價/Meta分析及藥物經濟學（PE）研究。
1.1.2 研究對象
① 年齡小于18歲的兒童或青少年；② 符合兒童及青少年哮喘的診斷標準，疾病嚴重程度不限。
1.1.3 干預措施
觀察組/試驗組接受奧馬珠單抗治療，是否聯合其他均可；對照組使用安慰劑、常規治療或陽性藥物治療。
1.1.4 結局指標
① 哮喘惡化率；② 哮喘全球療效評估（GETE）優良率；③ 兒童控制哮喘測試（C-ACT）評分；④ 第1秒用力呼氣容積占預計值百分比（FEV1%）；⑤ 第1秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比（FEV1/FVC）；⑥ 缺課時間（按天計算）；⑦ 兒科哮喘生命質量調查問卷（PAQLQ）評分；⑧ 嚴重不良事件（SAE）發生率；⑨ 衛生經濟學指標：成本、成本-效果、成本-效用、成本-效益。
1.1.5 排除標準
① 體外實驗或藥代動力學研究等；② 兒童數據無法提取或無結局指標的文獻；③ 會議論文；④ 重復發表或同一人群的研究，僅納入最近發表版本；⑤ 無全文的論文；⑥ 非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索INAHTA網站及PubMed、Embase、Cochrane Library、SinoMed、CNKI、VIP和WanFang Data數據庫，檢索時限均為建庫至2024年8月。中文檢索詞包括：兒童、嬰幼兒、嬰兒、幼兒、學齡前、青少年、青年、奧馬珠單抗、哮喘等；英文檢索詞包括：children、infants、young children、preschool、teenagers、youth、Xolair、omalizumab、asthma等，同時通過閱讀參考文獻等方式獲取灰色文獻。文獻檢索策略以PubMed為例，詳見附件表1。
1.3 文獻篩選與數據提取
兩名研究者背對背進行文獻篩選與數據提取，若有分歧，協商解決。數據提取內容包括納入文獻基本信息以及有效性、安全性和經濟性結局指標。
1.4 質量評價
兩名研究者背對背進行文獻質量評價，若有分歧協商解決。采用國際衛生技術評估組織協會制定的HTA檢查清單、系統評價的偏倚風險評價工具（AMSTAR-2）、綜合衛生經濟學評價報告規范（CHEERS）分別對納入的HTA報告、系統評價/Meta分析、PE研究進行質量評價。
1.5 半結構化訪談
對四川大學華西第二醫院的醫生、藥師及相關患者開展面對面或電話訪談。采用探索性定性研究設計，設計訪談提綱，訪談內容主要包括奧馬珠單抗的有效性、安全性、經濟性、依從性等。
1.6 統計分析
采用描述性分析方法，總結國內外HTA報告及系統檢索中的有效性、安全性、經濟性結論，并對醫生/患者意見進行描述。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
共檢索到文獻1 483篇，灰色文獻1篇，經文獻篩選后共納入文獻28篇[15-42]。文獻篩選流程及結果見附件圖1。
2.2 納入研究的基本特征
共納入4篇HTA，18篇SR/Meta分析，6篇PE研究，其基本特征分別見表1、表2、表3。
表1
納入衛生技術評估的基本特征
表2
納入系統評價/Meta分析的基本特征
表3
納入藥物經濟學研究的基本特征
2.3 質量評價結果
質量評價結果表明，納入HTA報告質量欠佳；PE研究質量一般；納入系統評價/Meta分析中1篇為低質量，其余17篇為極低，詳細評價結果見附件表2～附件表4。
2.4 有效性評價結果
對臨床癥狀的影響：2篇HTA和9篇系統評價/Meta分析報告了奧馬珠單抗對兒童哮喘惡化率的影響，提示奧馬珠單抗可降低24周哮喘總加重率［0.42 vs. 0.63，RR=0.662，95%CI（0.441，0.995）］[16]，在GETE評分為良好/優秀的亞組中更明顯［RR=0.38，95%CI（0.15，0.91）］[17]；能夠減少哮喘臨床加重率及哮喘惡化率，但哮喘癥狀及病情加重存在季節節律性[23]（表4）。
表4
奧馬珠單抗對臨床癥狀的影響（奧馬珠單抗+標準治療 vs. 標準治療）
對哮喘發作的影響：2篇HTA和3篇系統評價報告了對哮喘發作次數的影響，提示奧馬珠單抗可減少哮喘發作次數[31]；可減少出現哮喘癥狀的天數[17,30]；在疾病穩定期，可降低顯著哮喘發作和需住院治療的哮喘發作的比例[32]；在糖皮質激素減量階段可減少平均發作次數［MD=0.44，95%CI（0.17，0.72）］[18]，減少至少有一次顯著發作的患者數量［RR=0.48，95%CI（0.38，0.61）］[32]。3篇HTA和1篇系統評價提示奧馬珠單抗可減少患者急性發作次數[16,18]；在糖皮質激素減量階段，可減少急性發作患者的數量[15]；在至少經歷過一次急性發作的亞組中[20]，奧馬珠單抗組急性發作率更低。
對哮喘控制水平的影響：2篇HTA和6篇系統評價報告了GETE評分。奧馬珠單抗可改善兒童哮喘的治療效果［RR=1.24，95%CI（1.09，1.41）］[19]，增加GETE被評為良好/優秀的比例［RR=1.39，95%CI（1.23，1.58）[26]；OR=2.75，95%CI（2.45，3.09[27]）］，但兩項HTA[16,17]認為該改善無統計學意義。在穩定期和激素減量期，奧馬珠單抗組GETE優良率高于對照組[25,35]。
奧馬珠單抗可改善患者C-ACT評分[22,26,28]，但部分研究顯示差異無統計學意義[29]。此外，奧馬珠單抗可改善哮喘癥狀[23]、增加日本兒童哮喘控制計劃（JPAC）評分[21]、但未顯著改善Wasserfallen癥狀評分[16]。亦有研究[33]認為有中等質量的證據表明，奧馬珠單抗未改善6～12歲中重度過敏性哮喘兒童的哮喘評分。
對肺功能改善的影響：2篇HTA報告和10篇系統評價報告了對肺功能改善的影響。奧馬珠單抗可改善ppFEV1%[24,35]，且在癥狀惡化的亞組差異更明顯[24]；可改善患者的FEV1、FEV1%、FEV1/FVC、FEF25%～75%[23,24,35]，但部分研究認為差異無統計學意義[16,17,20-22,26,28,30,31]。
對藥物用量的影響：2篇HTA和11篇系統評價報告了對藥物用量的影響。奧馬珠單抗可減少糖皮質激素用量[16,17,20-23,27,28,30,31,33,36]，但部分研究顯示差異無統計學意義[20,28]；可顯著降低糖皮質激素沖擊次數［RR=0.47，95%CI（0.22，0.99）］[35]、減少患者搶救用藥需求[30,32]；未減少SABA劑量[33]。
對生活質量的影響：2篇HTA和8篇系統評價評估了對生活質量的影響。奧馬珠單抗可改善迷你生活質量評分[16]、日本哮喘特異性生活質量量表和德國生活質量量表評分[31]，但有研究認為對生活質量的改善差異無統計學意義[17,22,33]。奧馬珠單抗可能改善患者的PAQLQ評分[29]，但多數研究顯示差異無統計學意義[21,26,28,30,31]。
其他：奧馬珠單抗可減少睡眠紊亂天數[17]、缺課時間[26,28,30,35]、哮喘急性發作次數[21]、計劃外就診次數[30]、搶救次數[36]、因急性哮喘入院次數[35]，降低住院率[16,17]和住院治療的風險[18]；對夜間覺醒次數[17]、夜間癥狀評分[30,31]的影響無統計學意義；未減少門、急診就診率[16-18]。
2.5 安全性評價
4項HTA及13項系統評價報告了安全性結果。在不良事件方面，奧馬珠單抗組與對照組差異很小[17-20,27,30-32,35]，應考慮的關鍵不良事件是全身性過敏反應和動脈血栓形成事件。奧馬珠單抗使用者中雖有癌癥報告，但無明確證據表明與使用奧馬珠單抗有關[15,16,31,35]；過敏反應較為罕見[15]，且沒有證據表明過敏反應風險增加[31,34]。
7篇系統評價[19,23,25-29]認為奧馬珠單抗組的總不良事件發生率更低，尤其是與哮喘惡化相關的不良事件發生率[25]，且不良事件的發生率未隨奧馬珠單抗治療時間的延長而上升[23]。
1項系統評價[36]納入的研究中隨訪4年的兒童中未出現腫瘤或免疫反應的病例。有研究報告了1例疑似與奧馬珠單抗有關的中度抽動障礙[34]，對照組報告了1例惡性腫瘤（阿米巴母細胞瘤）[32]。
2.6 經濟性評價
2項HTA和6項PE研究評估了奧馬珠單抗的經濟性。
NICE[16]和NIHR[17]的評估小組認為奧馬珠單抗的ICER分別為78 009英鎊及44 142英鎊，均高于預先設定為30 000英鎊的閾值。
納入的6篇PE研究中，Yoshikawa等[41]研究認為奧馬珠單抗在日本ICER為20 868日元，具有成本-效果；Faria等[42]認為奧馬珠單抗在6～11歲住院兒童的ICER為30 109英鎊，接近閾值（30 000英鎊），具有較好的性價比。Nieto等[37]研究表明在西班牙，隨著治療時間的延長，奧馬珠單抗的ICER從2 107歐元降低至第六年的657歐元，該研究未設定具體的閾值，但認為對于嚴重過敏性哮喘患兒，奧馬珠單抗是具有成本-效益的選擇。Pamuk等[39]研究發現在法國，奧馬珠單抗治療的費用遠高于其他患者（6 716歐元 vs. 1 669歐元，P<0.01）。Rodriguez-Martinez等[38]研究認為奧馬珠單抗在哥倫比亞的ICER為82 748.1美元，高于閾值（20 618.7美元），不具備成本-效益。Zhou等[40]研究發現ICER為211 217美元/QALY，遠高于預先設定的27 351美元/QALY（2017年人均GDP的3倍）閾值，認為奧馬珠單抗具有成本-效果的概率為0%。
2.7 醫生及患者意見
共收集到2名醫生、2名藥師和5名患者的反饋。其中醫生及藥師均有奧馬珠單抗臨床經驗，曾就診于本院的患者中僅2名曾接受奧馬珠單抗治療，均納入訪談。
醫生及藥師認為，目前尚缺乏奧馬珠單抗直接用于中國人群的安全性及有效性證據，但在使用過程中僅發生皮疹和注射部位疼痛等輕微不良反應。用藥的短期依從性高，但由于該藥物存在起效時間慢、持續治療時間長、價格較高等問題，患者長期依從性不高。此外，該藥品價格偏高，經醫保報銷后，患者角度價格尚可接受，但醫保角度的價格偏高，社會經濟負擔重。
受訪患者認為，擔心哮喘癥狀控制的有效性及頭痛、發熱、上腹痛等不良反應；在依從性方面，由于注射、時間沖突等原因，易出現依從性不佳的情況。此外，患者認為，奧馬珠單抗價格高，經濟負擔重，期待更便捷的治療方式、降低用藥周期和用藥次數、降低藥品價格。
3 討論
現有研究結果顯示，對于中重度哮喘患兒，奧馬珠單抗可降低哮喘惡化率、減少哮喘癥狀、改善癥狀評分；部分研究顯示奧馬珠單抗可改善患者生活質量和肺功能，并減少激素用量。與對照組相比，奧馬珠單抗未增加總不良事件發生率，同時可減少SAE發生率，尤其是與哮喘惡化相關的不良事件。由此可見，奧馬珠單抗用于治療中重度哮喘患兒具有一定的臨床獲益。
目前，已經有多項指南將奧馬珠單抗納入推薦意見。GINA指南推薦將奧馬珠單抗作為哮喘的第五級治療藥物之一（證據級別A），并認為用藥人群為兒童是奧馬珠單抗反應良好的預測因素之一。歐洲呼吸學會/美國胸科學會（ERS/ATS）發表指南認為，血嗜酸性粒細胞截止值≥260cells/μL和FENO臨界值≥19.5ppb的嚴重過敏性哮喘的青少年（>12歲）更有可能從抗IgE治療中受益（有條件推薦，低質量證據）[10]。日本兒童過敏及免疫學會（JSPACI）在制訂兒童哮喘治療方案的指南中包括了4個步驟的治療方案，將其按照年齡、基礎治療/其他治療進行劃分，共得到16種治療方案組合，認為奧馬珠單抗可作為6～15歲兒童長期治療步驟4中的附加治療，僅于特殊情況下推薦奧馬珠單抗治療，并提供相應的醫療費用支持[9]。我國相關指南及專家共識與GINA指南推薦意見基本一致。現有指南均認為僅在其他治療方案無效的情況下可加用奧馬珠單抗，可見奧馬珠單抗是中重度哮喘患兒的最后選擇。
盡管奧馬珠單抗的治療效果已經得到肯定，但其臨床應用仍受到一定限制。首先，在使用方面，奧馬珠單抗在我國僅可用于6歲及以上的中重度過敏性哮喘患兒，不適用于處于哮喘急性發作期和急性感染期的患兒；若治療16周后總體哮喘控制效果無顯著改善，則不應繼續使用[8]。在安全性方面，雖然其短期安全性明確，但長期安全性證據有限。患者的訪談發現，由于需要到醫院注射、價格過高等問題，導致用藥時依從性不佳。在經濟性方面，多數PE研究（6/8）認為奧馬珠單抗在當地不具備成本-效果/成本-效益。我國關于奧馬珠單抗的PE認為奧馬珠單抗在我國不具備成本-效果[18]，該研究開展于2018年，2019年奧馬珠單抗原研藥通過國家醫保藥品目錄準入談判進入我國醫保，價格有所降低。但該藥品為醫保乙類，且為醫保限制性用藥，對于哮喘患兒，僅限經ICS和吸入型LABA治療后，仍不能有效控制癥狀的中至重度持續性過敏性哮喘患兒，并需IgE介導確診證據[43]，具有嚴格的臨床指征。因此，臨床醫生在開具奧馬珠單抗處方時，需要進行綜合權衡及考量。
本研究發現，部分研究納入的RCT及RWS存在有效性結果不一致的情況，目前長期安全性證據有限。訪談過程中，醫生和藥師認為，雖然已經有國外相關研究證據，但奧馬珠單抗于我國應用的臨床有效性及安全性證據仍有限。因此，有必要在我國開展相關臨床研究及長期真實世界研究，從而為奧馬珠單抗的臨床應用提供基于我國人群的高質量證據。本研究納入的PE研究僅一篇為我國國內開展，且在該研究發表后，注射用奧馬珠單抗（凍干粉）經過國家醫保藥品目錄談判進入我國醫保，藥品價格降低；2023年，奧馬珠單抗注射液（預充式）進入我國醫保目錄[44]，該劑型可由患者自行注射，可能會改善患者的用藥依從性；且2023年奧馬珠單抗生物類似物在我國獲批上市。奧馬珠單抗在我國的PE情況可能有所改變，因此，有必要重新開展PE研究評價奧馬珠單抗在我國的衛生經濟性。
本研究的局限性：首先，由于是快速HTA，僅納入了已發表的HTA報告和系統評價/Meta分析，且納入的系統評價/Meta分析多為極低質量，尚缺乏高質量、原始研究證據。但目前納入的各研究安全性及有效性結果較為一致，上述影響可能較小。此外，本文僅進行定性描述，未進行定量分析，且納入的系統評價/Meta分析可能納入了同樣的原始研究，因此其結果是否受到某些原始研究的重疊影響尚不確定。最后，納入的國內外PE研究可能不適于我國現階段使用狀況，為補充現階段經濟學現狀，本研究對有奧馬珠單抗使用經驗的醫生及藥師進行了相關訪談，針對患者的訪談涵蓋了有、無奧馬珠單抗用藥經歷的患者，具有一定的代表性，可提供部分觀點，但由于受訪者僅招募于本機構，不同地區及醫療機構是否有差距尚不明確。因此，后續可進一步基于高質量的RCT、RWS等原始研究，結合奧馬珠單抗進入我國醫保現狀，進一步評估奧馬珠單抗在我國的經濟性。
聲明 本研究不存在任何利益沖突。
哮喘是一種以慢性氣道炎癥和氣道高反應性為特征的實質性疾病，以反復發作的喘息咳嗽、氣促、胸悶為主要臨床表現，常在夜間和（或）凌晨發作或加劇[1]。研究表明，我國0～14歲兒童哮喘的累計患病率不斷升高[2]，且6%～19%的兒童期嚴重哮喘可遷延至成年[3,4]。吸入性糖皮質激素（ICS）、短效（SABA）及長效β2-腎上腺素受體激動劑（LABA）、白三烯拮抗劑（LTRA）是臨床常用治療哮喘藥物[5]。但部分患者在接受全球哮喘防治倡議（GINA）指南所推薦的第四級療法后，病情仍未得到充分控制，對于上述患者，若合并血清總IgE水平增加，GINA指南推薦接受第五級治療中的抗IgE單克隆抗體治療（證據級別A）[6]。其他國內外指南與GINA推薦意見基本一致[1,7-10]。
血清總免疫球蛋白E和特異性免疫球蛋白E水平增高是過敏性哮喘發生、發展的主要病理性因素之一。注射用奧馬珠單抗通過靶向抗IgE減少炎性細胞的募集、氣道組織的重塑及其功能改變[11-13]，是全球首個被批準用于治療中至重度哮喘的靶向治療藥物。國外可用于中重度過敏性哮喘、慢性自發性蕁麻疹、過敏性鼻炎等疾病的治療[7]。奧馬珠單抗2017年在我國獲得上市許可，2019年進入國家醫保目錄，適用于ICS和吸入型LABA治療后，仍不能有效控制癥狀的中至重度持續性過敏性哮喘患者（6歲以上）。
衛生技術評估（HTA）是指對衛生技術的技術特性、臨床安全性、有效性、經濟學特性和社會適應性進行全面系統的評價，為各層次的決策者提供合理選擇衛生技術的科學信息和決策依據[14]，從而合理配置衛生資源，提高有限衛生資源的利用質量和效率。雖奧馬珠單抗已進入我國醫保目錄，但由于其價格較高、用藥周期較長，臨床應用仍相對較少，需進一步合理用藥研究結果支持。因此，本研究旨對奧馬珠單抗治療兒童中重度過敏性哮喘的有效性、安全性、經濟性，以及臨床接受情況開展相關快速HTA，從而為臨床決策提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
納入奧馬珠單抗治療兒童哮喘的HTA報告、系統評價/Meta分析及藥物經濟學（PE）研究。
1.1.2 研究對象
① 年齡小于18歲的兒童或青少年；② 符合兒童及青少年哮喘的診斷標準，疾病嚴重程度不限。
1.1.3 干預措施
觀察組/試驗組接受奧馬珠單抗治療，是否聯合其他均可；對照組使用安慰劑、常規治療或陽性藥物治療。
1.1.4 結局指標
① 哮喘惡化率；② 哮喘全球療效評估（GETE）優良率；③ 兒童控制哮喘測試（C-ACT）評分；④ 第1秒用力呼氣容積占預計值百分比（FEV1%）；⑤ 第1秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比（FEV1/FVC）；⑥ 缺課時間（按天計算）；⑦ 兒科哮喘生命質量調查問卷（PAQLQ）評分；⑧ 嚴重不良事件（SAE）發生率；⑨ 衛生經濟學指標：成本、成本-效果、成本-效用、成本-效益。
1.1.5 排除標準
① 體外實驗或藥代動力學研究等；② 兒童數據無法提取或無結局指標的文獻；③ 會議論文；④ 重復發表或同一人群的研究，僅納入最近發表版本；⑤ 無全文的論文；⑥ 非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索INAHTA網站及PubMed、Embase、Cochrane Library、SinoMed、CNKI、VIP和WanFang Data數據庫，檢索時限均為建庫至2024年8月。中文檢索詞包括：兒童、嬰幼兒、嬰兒、幼兒、學齡前、青少年、青年、奧馬珠單抗、哮喘等；英文檢索詞包括：children、infants、young children、preschool、teenagers、youth、Xolair、omalizumab、asthma等，同時通過閱讀參考文獻等方式獲取灰色文獻。文獻檢索策略以PubMed為例，詳見附件表1。
1.3 文獻篩選與數據提取
兩名研究者背對背進行文獻篩選與數據提取，若有分歧，協商解決。數據提取內容包括納入文獻基本信息以及有效性、安全性和經濟性結局指標。
1.4 質量評價
兩名研究者背對背進行文獻質量評價，若有分歧協商解決。采用國際衛生技術評估組織協會制定的HTA檢查清單、系統評價的偏倚風險評價工具（AMSTAR-2）、綜合衛生經濟學評價報告規范（CHEERS）分別對納入的HTA報告、系統評價/Meta分析、PE研究進行質量評價。
1.5 半結構化訪談
對四川大學華西第二醫院的醫生、藥師及相關患者開展面對面或電話訪談。采用探索性定性研究設計，設計訪談提綱，訪談內容主要包括奧馬珠單抗的有效性、安全性、經濟性、依從性等。
1.6 統計分析
采用描述性分析方法，總結國內外HTA報告及系統檢索中的有效性、安全性、經濟性結論，并對醫生/患者意見進行描述。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
共檢索到文獻1 483篇，灰色文獻1篇，經文獻篩選后共納入文獻28篇[15-42]。文獻篩選流程及結果見附件圖1。
2.2 納入研究的基本特征
共納入4篇HTA，18篇SR/Meta分析，6篇PE研究，其基本特征分別見表1、表2、表3。
表1
納入衛生技術評估的基本特征
表2
納入系統評價/Meta分析的基本特征
表3
納入藥物經濟學研究的基本特征
2.3 質量評價結果
質量評價結果表明，納入HTA報告質量欠佳；PE研究質量一般；納入系統評價/Meta分析中1篇為低質量，其余17篇為極低，詳細評價結果見附件表2～附件表4。
2.4 有效性評價結果
對臨床癥狀的影響：2篇HTA和9篇系統評價/Meta分析報告了奧馬珠單抗對兒童哮喘惡化率的影響，提示奧馬珠單抗可降低24周哮喘總加重率［0.42 vs. 0.63，RR=0.662，95%CI（0.441，0.995）］[16]，在GETE評分為良好/優秀的亞組中更明顯［RR=0.38，95%CI（0.15，0.91）］[17]；能夠減少哮喘臨床加重率及哮喘惡化率，但哮喘癥狀及病情加重存在季節節律性[23]（表4）。
表4
奧馬珠單抗對臨床癥狀的影響（奧馬珠單抗+標準治療 vs. 標準治療）
對哮喘發作的影響：2篇HTA和3篇系統評價報告了對哮喘發作次數的影響，提示奧馬珠單抗可減少哮喘發作次數[31]；可減少出現哮喘癥狀的天數[17,30]；在疾病穩定期，可降低顯著哮喘發作和需住院治療的哮喘發作的比例[32]；在糖皮質激素減量階段可減少平均發作次數［MD=0.44，95%CI（0.17，0.72）］[18]，減少至少有一次顯著發作的患者數量［RR=0.48，95%CI（0.38，0.61）］[32]。3篇HTA和1篇系統評價提示奧馬珠單抗可減少患者急性發作次數[16,18]；在糖皮質激素減量階段，可減少急性發作患者的數量[15]；在至少經歷過一次急性發作的亞組中[20]，奧馬珠單抗組急性發作率更低。
對哮喘控制水平的影響：2篇HTA和6篇系統評價報告了GETE評分。奧馬珠單抗可改善兒童哮喘的治療效果［RR=1.24，95%CI（1.09，1.41）］[19]，增加GETE被評為良好/優秀的比例［RR=1.39，95%CI（1.23，1.58）[26]；OR=2.75，95%CI（2.45，3.09[27]）］，但兩項HTA[16,17]認為該改善無統計學意義。在穩定期和激素減量期，奧馬珠單抗組GETE優良率高于對照組[25,35]。
奧馬珠單抗可改善患者C-ACT評分[22,26,28]，但部分研究顯示差異無統計學意義[29]。此外，奧馬珠單抗可改善哮喘癥狀[23]、增加日本兒童哮喘控制計劃（JPAC）評分[21]、但未顯著改善Wasserfallen癥狀評分[16]。亦有研究[33]認為有中等質量的證據表明，奧馬珠單抗未改善6～12歲中重度過敏性哮喘兒童的哮喘評分。
對肺功能改善的影響：2篇HTA報告和10篇系統評價報告了對肺功能改善的影響。奧馬珠單抗可改善ppFEV1%[24,35]，且在癥狀惡化的亞組差異更明顯[24]；可改善患者的FEV1、FEV1%、FEV1/FVC、FEF25%～75%[23,24,35]，但部分研究認為差異無統計學意義[16,17,20-22,26,28,30,31]。
對藥物用量的影響：2篇HTA和11篇系統評價報告了對藥物用量的影響。奧馬珠單抗可減少糖皮質激素用量[16,17,20-23,27,28,30,31,33,36]，但部分研究顯示差異無統計學意義[20,28]；可顯著降低糖皮質激素沖擊次數［RR=0.47，95%CI（0.22，0.99）］[35]、減少患者搶救用藥需求[30,32]；未減少SABA劑量[33]。
對生活質量的影響：2篇HTA和8篇系統評價評估了對生活質量的影響。奧馬珠單抗可改善迷你生活質量評分[16]、日本哮喘特異性生活質量量表和德國生活質量量表評分[31]，但有研究認為對生活質量的改善差異無統計學意義[17,22,33]。奧馬珠單抗可能改善患者的PAQLQ評分[29]，但多數研究顯示差異無統計學意義[21,26,28,30,31]。
其他：奧馬珠單抗可減少睡眠紊亂天數[17]、缺課時間[26,28,30,35]、哮喘急性發作次數[21]、計劃外就診次數[30]、搶救次數[36]、因急性哮喘入院次數[35]，降低住院率[16,17]和住院治療的風險[18]；對夜間覺醒次數[17]、夜間癥狀評分[30,31]的影響無統計學意義；未減少門、急診就診率[16-18]。
2.5 安全性評價
4項HTA及13項系統評價報告了安全性結果。在不良事件方面，奧馬珠單抗組與對照組差異很小[17-20,27,30-32,35]，應考慮的關鍵不良事件是全身性過敏反應和動脈血栓形成事件。奧馬珠單抗使用者中雖有癌癥報告，但無明確證據表明與使用奧馬珠單抗有關[15,16,31,35]；過敏反應較為罕見[15]，且沒有證據表明過敏反應風險增加[31,34]。
7篇系統評價[19,23,25-29]認為奧馬珠單抗組的總不良事件發生率更低，尤其是與哮喘惡化相關的不良事件發生率[25]，且不良事件的發生率未隨奧馬珠單抗治療時間的延長而上升[23]。
1項系統評價[36]納入的研究中隨訪4年的兒童中未出現腫瘤或免疫反應的病例。有研究報告了1例疑似與奧馬珠單抗有關的中度抽動障礙[34]，對照組報告了1例惡性腫瘤（阿米巴母細胞瘤）[32]。
2.6 經濟性評價
2項HTA和6項PE研究評估了奧馬珠單抗的經濟性。
NICE[16]和NIHR[17]的評估小組認為奧馬珠單抗的ICER分別為78 009英鎊及44 142英鎊，均高于預先設定為30 000英鎊的閾值。
納入的6篇PE研究中，Yoshikawa等[41]研究認為奧馬珠單抗在日本ICER為20 868日元，具有成本-效果；Faria等[42]認為奧馬珠單抗在6～11歲住院兒童的ICER為30 109英鎊，接近閾值（30 000英鎊），具有較好的性價比。Nieto等[37]研究表明在西班牙，隨著治療時間的延長，奧馬珠單抗的ICER從2 107歐元降低至第六年的657歐元，該研究未設定具體的閾值，但認為對于嚴重過敏性哮喘患兒，奧馬珠單抗是具有成本-效益的選擇。Pamuk等[39]研究發現在法國，奧馬珠單抗治療的費用遠高于其他患者（6 716歐元 vs. 1 669歐元，P<0.01）。Rodriguez-Martinez等[38]研究認為奧馬珠單抗在哥倫比亞的ICER為82 748.1美元，高于閾值（20 618.7美元），不具備成本-效益。Zhou等[40]研究發現ICER為211 217美元/QALY，遠高于預先設定的27 351美元/QALY（2017年人均GDP的3倍）閾值，認為奧馬珠單抗具有成本-效果的概率為0%。
2.7 醫生及患者意見
共收集到2名醫生、2名藥師和5名患者的反饋。其中醫生及藥師均有奧馬珠單抗臨床經驗，曾就診于本院的患者中僅2名曾接受奧馬珠單抗治療，均納入訪談。
醫生及藥師認為，目前尚缺乏奧馬珠單抗直接用于中國人群的安全性及有效性證據，但在使用過程中僅發生皮疹和注射部位疼痛等輕微不良反應。用藥的短期依從性高，但由于該藥物存在起效時間慢、持續治療時間長、價格較高等問題，患者長期依從性不高。此外，該藥品價格偏高，經醫保報銷后，患者角度價格尚可接受，但醫保角度的價格偏高，社會經濟負擔重。
受訪患者認為，擔心哮喘癥狀控制的有效性及頭痛、發熱、上腹痛等不良反應；在依從性方面，由于注射、時間沖突等原因，易出現依從性不佳的情況。此外，患者認為，奧馬珠單抗價格高，經濟負擔重，期待更便捷的治療方式、降低用藥周期和用藥次數、降低藥品價格。
3 討論
現有研究結果顯示，對于中重度哮喘患兒，奧馬珠單抗可降低哮喘惡化率、減少哮喘癥狀、改善癥狀評分；部分研究顯示奧馬珠單抗可改善患者生活質量和肺功能，并減少激素用量。與對照組相比，奧馬珠單抗未增加總不良事件發生率，同時可減少SAE發生率，尤其是與哮喘惡化相關的不良事件。由此可見，奧馬珠單抗用于治療中重度哮喘患兒具有一定的臨床獲益。
目前，已經有多項指南將奧馬珠單抗納入推薦意見。GINA指南推薦將奧馬珠單抗作為哮喘的第五級治療藥物之一（證據級別A），并認為用藥人群為兒童是奧馬珠單抗反應良好的預測因素之一。歐洲呼吸學會/美國胸科學會（ERS/ATS）發表指南認為，血嗜酸性粒細胞截止值≥260cells/μL和FENO臨界值≥19.5ppb的嚴重過敏性哮喘的青少年（>12歲）更有可能從抗IgE治療中受益（有條件推薦，低質量證據）[10]。日本兒童過敏及免疫學會（JSPACI）在制訂兒童哮喘治療方案的指南中包括了4個步驟的治療方案，將其按照年齡、基礎治療/其他治療進行劃分，共得到16種治療方案組合，認為奧馬珠單抗可作為6～15歲兒童長期治療步驟4中的附加治療，僅于特殊情況下推薦奧馬珠單抗治療，并提供相應的醫療費用支持[9]。我國相關指南及專家共識與GINA指南推薦意見基本一致。現有指南均認為僅在其他治療方案無效的情況下可加用奧馬珠單抗，可見奧馬珠單抗是中重度哮喘患兒的最后選擇。
盡管奧馬珠單抗的治療效果已經得到肯定，但其臨床應用仍受到一定限制。首先，在使用方面，奧馬珠單抗在我國僅可用于6歲及以上的中重度過敏性哮喘患兒，不適用于處于哮喘急性發作期和急性感染期的患兒；若治療16周后總體哮喘控制效果無顯著改善，則不應繼續使用[8]。在安全性方面，雖然其短期安全性明確，但長期安全性證據有限。患者的訪談發現，由于需要到醫院注射、價格過高等問題，導致用藥時依從性不佳。在經濟性方面，多數PE研究（6/8）認為奧馬珠單抗在當地不具備成本-效果/成本-效益。我國關于奧馬珠單抗的PE認為奧馬珠單抗在我國不具備成本-效果[18]，該研究開展于2018年，2019年奧馬珠單抗原研藥通過國家醫保藥品目錄準入談判進入我國醫保，價格有所降低。但該藥品為醫保乙類，且為醫保限制性用藥，對于哮喘患兒，僅限經ICS和吸入型LABA治療后，仍不能有效控制癥狀的中至重度持續性過敏性哮喘患兒，并需IgE介導確診證據[43]，具有嚴格的臨床指征。因此，臨床醫生在開具奧馬珠單抗處方時，需要進行綜合權衡及考量。
本研究發現，部分研究納入的RCT及RWS存在有效性結果不一致的情況，目前長期安全性證據有限。訪談過程中，醫生和藥師認為，雖然已經有國外相關研究證據，但奧馬珠單抗于我國應用的臨床有效性及安全性證據仍有限。因此，有必要在我國開展相關臨床研究及長期真實世界研究，從而為奧馬珠單抗的臨床應用提供基于我國人群的高質量證據。本研究納入的PE研究僅一篇為我國國內開展，且在該研究發表后，注射用奧馬珠單抗（凍干粉）經過國家醫保藥品目錄談判進入我國醫保，藥品價格降低；2023年，奧馬珠單抗注射液（預充式）進入我國醫保目錄[44]，該劑型可由患者自行注射，可能會改善患者的用藥依從性；且2023年奧馬珠單抗生物類似物在我國獲批上市。奧馬珠單抗在我國的PE情況可能有所改變，因此，有必要重新開展PE研究評價奧馬珠單抗在我國的衛生經濟性。
本研究的局限性：首先，由于是快速HTA，僅納入了已發表的HTA報告和系統評價/Meta分析，且納入的系統評價/Meta分析多為極低質量，尚缺乏高質量、原始研究證據。但目前納入的各研究安全性及有效性結果較為一致，上述影響可能較小。此外，本文僅進行定性描述，未進行定量分析，且納入的系統評價/Meta分析可能納入了同樣的原始研究，因此其結果是否受到某些原始研究的重疊影響尚不確定。最后，納入的國內外PE研究可能不適于我國現階段使用狀況，為補充現階段經濟學現狀，本研究對有奧馬珠單抗使用經驗的醫生及藥師進行了相關訪談，針對患者的訪談涵蓋了有、無奧馬珠單抗用藥經歷的患者，具有一定的代表性，可提供部分觀點，但由于受訪者僅招募于本機構，不同地區及醫療機構是否有差距尚不明確。因此，后續可進一步基于高質量的RCT、RWS等原始研究，結合奧馬珠單抗進入我國醫保現狀，進一步評估奧馬珠單抗在我國的經濟性。
聲明 本研究不存在任何利益沖突。
