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下呼吸道感染（LRI）是指由細菌、真菌或病毒感染引起的下呼吸道感染性疾病，是全球主要死亡原因之一[1]。LRI在2021年全球疾病負擔研究（GBD 2021）的定義中為肺炎或細支氣管炎，不包括COVID-19、百日咳與結核病。LRI是2021年全球主要的傳染性死亡原因，也是全球年齡標準化死亡第七大原因[2]。LRI是5歲以下兒童與70歲以上老年人群死亡的主要原因，在COVID-19大流行前，2019年全球約有67萬名5歲以下兒童和122萬名70歲以上成人死于LRI[3]。在1990—2019年，針對5歲以下兒童LRI的管理取得了極大的進展，然而對于成年人LRI的管理，特別是在老年群體中，由于人口增長和老齡化，取得的結果不甚理想[4]。
自2019年中國武漢首次暴發嚴重急性呼吸系統綜合癥冠狀病毒2（SARS-CoV-2）以后，COVID-19逐漸成為全球主要死亡原因[2,5]。然而針對SARS-CoV-2的有效抗病毒藥物仍然有限[6]。因此為遏制SARS-CoV-2的傳播，世界各地包括中國在COVID-19大流行期間實施了各種嚴格的非藥物干預措施（NPI），包括居家隔離、口罩普及與社區關閉等[7,8]。這些措施在有效抑制了SARS-CoV-2病毒傳播的同時，也降低了其他病原體的傳播[9]。在NPI實施后，LIR發病率下降，病原學分布也出現了較大改變。與此同時，SARS-CoV-2的持續流行也給LRI的管理帶來了新的挑戰，包括醫療資源匱乏與醫院獲得性肺炎等[10,11]。為明確COVID-19大流行在中國為LRI帶來的影響，本研究基于GBD 2021數據庫提供的數據分析1990—2021年中國LRI疾病負擔趨勢、病原學和危險因素，以提供一個較為全面的結果，從而為制定有針對性的LRI管理策略提供參考。
1 資料與方法
1.1 數據來源
本研究的數據與一般方法基于GBD 2021數據庫。該數據庫是由全球疾病負擔協作組織創建和維護，包含了1980—2021年全球204個國家或地區，共計371種疾病的疾病負擔數據。本研究通過對2021年全球疾病負擔研究數據資源GHDx網站的檢索提取有關中國LRI的疾病負擔數據，包括13種LRI可歸因的危險因素與18種病原學數據。采用發病率、傷殘調整生命年（DALY）率和死亡率作為衡量疾病負擔的具體指標。為確保這些數據在不同地區、國家、時間段和人群之間的可比性，使用標化率（ASR）進行調整。標化率包括年齡標準化發病率（ASIR）、年齡標準化死亡率（ASMR）和年齡標準化傷殘調整生命年率（ASDR）。這種方法確保了不同地區和人群之間的疾病負擔數據具有可比性，為公共衛生決策和資源分配提供了科學依據。標化率的計算公式如下：
 |
其中ri是第i個年齡組的觀察率（如發病率、死亡率或DALY率），Pi是第i個年齡組的標準人口數，n代表年齡組數量。
總百分比變化是GBD數據庫提供用于評價兩個制定年份之間疾病負擔數值變化的指標。計算公式為：
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GBD數據庫歸因危險因素的計算采用了比較風險評估（CRA）框架。通過系統評價和Meta分析確定風險因素與疾病結果之間的關聯，獲得相對風險（RR）函數，以估算不同暴露水平的相對風險。隨后，利用DisMod-MR 2.1和空間時間高斯過程回歸等貝葉斯統計模型，估算各國家和地區的暴露水平，并確定理論最小風險暴露水平（TMREL）。接著，通過計算人口歸因分數（PAF），來估算各風險因素導致的歸因死亡、壽命損失年（YLL）和DALY。PAF的計算公式為：
 |
其中Pi表示暴露組中第i個暴露水平的人群比例，RRi表示第i個暴露水平的相對風險。
1.2 統計分析
在此項研究中，我們使用Joinpoint回歸模型描述1990—2021年中國LRI疾病負擔變化趨勢。Joinpoint回歸模型通過網格搜索法（GSM）擬合多條直線或曲線來識別時間序列數據中存在的連接點，并估計這些變化的趨勢，并識別數據中關鍵趨勢變化。該方法常用于研究疾病發病率、死亡率等在時間上的變化趨勢，并確定這些趨勢變化點的位置和趨勢方向。Joinpoint回歸模型有線性模型（y=xb）和對數線性模型（ln y=xb）兩種，本研究中數據服從泊松分布，故我們選用對數線性模型。使用年度變化百分比（APC）展示獨立區間內部結果，計算公式如下：
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其中b代表該時間段內的回歸系數，由對時間序列數據進行對數線性回歸進行估計得到。
使用平均年度變化百分比（AAPC）展現整體區間結果，計算公式如下：
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其中wi為每個分段函數的區間跨度寬度（即區間所包括的年度數），βi是第i年的回歸系數，n是時間序列的總年數。
拐點（或稱“節點”“轉折點”）是指時間序列數據中發生顯著變化的位置。這些變化通常表現在數據趨勢的斜率上，即數據增長或下降速率的變化。而APC和AAPC的正負值分別表示特定時間段和整個研究期內變化趨勢的增加（正值）或減少（負值）。當APC與AAPC值為小于0時，代表在此時間區間內疾病負擔呈下降趨勢，反之則為上升趨勢。
2 結果
2.1 1990—2021年中國LRI疾病負擔及趨勢變化
2021年，中國人群LRI的發病率約為每10萬人3 142.13例［95%CI（2 936.63，
圖1
1990—2021年中國非COVID-19下呼吸道感染疾病負擔變化圖
a：年齡標化發病率；b：年齡標化DALY率；c：年齡標化死亡率；d：不同年齡組發病率；e：不同年齡組DLAY率；f：不同年齡組死亡率。
2021年，在中國所有年齡組中，疾病負擔最重的年齡組為≥70年齡組，其次為<5歲年齡組。相較于1990年，<5歲年齡組人群的LRI疾病負擔下降幅度最大（表1）。在1990—2021年間，中國LIR發病率、死亡率與DALY率的下降主要歸因于5歲以下兒童疾病負擔的降低（圖1d、圖1e、圖1f），而≥70年齡組在數量值上并未表現出明顯下降趨勢。COVID-19大流行期間，各個年齡組發病率均有所下降。代入Joinpoint模型中，各年齡組發病率均在2019年出現拐點，在2019—2021年間呈下降趨勢。其中<5歲年齡組在2019—2021時間段APC為?12.67%，5～14歲年齡組為?4.42%；15～49歲年齡組為?5.45%；50～69歲年齡組為?6.20%；≥70歲年齡組為?10.42%。而對于死亡率與DALY率，在2019—2021年間，除<5歲年齡組，其余年齡組均呈現先下降后上升趨勢。
表1
1990—2021年中國各年齡組非COVID-19下呼吸道感染發病率、變化率及AAPC
2.2 1990—2021年中國不同病原體LRI的疾病負擔趨勢變化
2021年，在中國導致LRI ASMR的病原微生物首位是肺炎鏈球菌［ASMR=3.57/10萬，95%CI（2.99，4.28）］，其次是金黃色葡萄球菌［ASMR=2.99/10萬，95%CI（2.44，3.66）］，這與1990年及2019年COVID-19大流行前觀察到的排名一致。排名第三位的則為綠膿桿菌，而在1990年及2019年排名第三位的流感則在2021年下降到第9位。此外呼吸道合胞病毒由2019年第10位下降到2021年第17位（圖2）。按ASDR高低進行排序時，流感與呼吸道合胞病毒名次變化與ASMR相似，排名均有大幅度下降。
圖2
中國不同年份非COVID-19下呼吸道感染病原體致死率排名變化圖
對于疾病負擔較重的兩個年齡組人群，2021年導致5歲以下兒童群體LRI死亡率由高到低排名前5位分別是肺炎鏈球菌、LRI的其他病毒病因、金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌和綠膿桿菌。在≥70歲的老年人群體中，導致LRI死亡率由高到低排名前5位病原體是金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、綠膿桿菌、其他細菌病原體和肺炎克雷伯菌（圖3a）。在小于5歲的兒童群體中，對DALY率貢獻排名前五的病原體與死亡率居前五位的病原體相同，在≥70歲的老年人群體中，肺炎鏈球菌是導致LRI DALY率最高的病原體（圖3b）。
圖3
2021年中國各年齡組非COVID-19下呼吸道感染病原體分布
a：死亡率；b：傷殘調整生命年率。
1990—2021年所有病原微生物所導致的LRI疾病負擔均出現下降趨勢，其中流感與呼吸道合胞病毒所導致的LRI疾病負擔下降幅度最大（表2）。自2019年SARS-CoV-2首次暴發后至2021年，除流感（APC=?55.21%）與呼吸道合胞病毒（APC=?53.35%）所導致的ASMR出現下降趨勢外，其余病原體均為上升趨勢，其中LRI的其他病毒原因（APC=7.26%）與流感嗜血桿菌（APC=6.43）上升幅度最大。對于ASDR，同樣是只有流感（APC=?52.50）與呼吸道合胞病毒（APC=?53.84）為下降趨勢，其余均出現上升趨勢，其中上升幅度最大的為LRI的其他病毒病因（APC=11.09%）與肺炎鏈球菌（APC=10.08%）。
表2
中國非COVID-19下呼吸道感染可歸因于不同病原體的年齡標化DALY率及變化率
2.3 1990—2021年中國LRI危險因素分析
在1990年，中國LRI導致的死亡中，首要的可歸因危險因素是固體燃料造成的家庭空氣污染［ASMR=21.20/10萬，95%CI（4.24，33.82）］，其次是兒童體重不足［ASMR=11.85/10萬，95%CI（0.39，20.64）］和兒童發育遲緩［ASMR=10.00/10萬，95%CI（6.47，13.48）］。至2021年死亡占比前3位轉變為環境顆粒物污染［ASMR=3.14/10萬，95%CI（0.43，5.60）］，吸煙［ASMR=2.09/10萬，95%CI（1.54，2.72）］與低溫［ASMR=1.61/10萬，95%CI（1.33，2.04）］。按照DALY占比計算，LRI的可歸因危險因素前三位從1990年的固體燃料造成的家庭空氣污染［ASDR=1 126.25/10萬，95%CI（243.90，1 838.06）］、兒童體重不足［ASDR=1 054.34/10萬，95%CI（34.35，1 836.86）］與兒童發育遲緩［ASDR=888.08/10萬，95%CI（572.24，1 197.67）］轉變為2021年的環境顆粒物污染［ASDR=76.28/10萬，95%CI（12.35，137.56）］、二手煙［ASDR=46.85/10萬，95%CI（16.30，77.77）］及低溫［ASDR=41.13/10萬，95%CI（34.54，49.35）］。2021年在疾病負擔最重的兩個年齡組人群中，5歲以下的兒童群體，兒童體重不足是導致LRI死亡和DALY的首要危險因素。其次是環境顆粒物污染與二手煙。對于70歲以上老年人群，風險因素導致的LRI死亡率與DALY率排名相同，首要危險因素是環境顆粒物污染，其次為吸煙，低溫。見表3。
表3
中國非COVID-19下呼吸道感染可歸因危險因素年齡標化DALY率及變化率
1990—2021年間所有類型危險因素所導致的LRI疾病負擔整體均呈下降趨勢，其中ASDR下降幅度最大的是固體燃料對家庭空氣的污染，AAPC為?12.12%，ASMR下降幅度最大的是兒童發育遲緩，AAPC為?11.01%。而在COVID-19大流行期間，中國LRI可歸因于兒童體重不足、兒童消瘦、高溫及非純母乳喂養的年齡標化死亡率均有不同程度的上升（圖4）。其中非純母乳喂養漲幅最大，變化百分比為26.67%。
圖4
中國1990—2021年下呼吸道感染死亡率危險因素排名變化圖
ASMR：年齡標準化死亡率。
3 討論
本研究在國家層面描述了中國非COVID-19 LRI的疾病負擔及長期趨勢，包括LRI的病原學及危險因素分析。結果顯示，盡管在2019—2021年COVID-19大流行期間LRI死亡率與DALY率有所上升，但中國仍在過去幾十年對LRI的管理中取得了實質性進展。
在1990—2019年期間，中國LRI的ASIR、ASMR、ASDR均呈現逐年下降趨勢。在2019—2021年COVID-19大流行期間，ASIR大幅下降，而ASMR、ASDR則呈現出先下降后上升趨勢。COVID-19大流行給全世界衛生健康帶來持續的負面影響[12]。為了應對這一嚴峻的挑戰，除針對COVID-19藥物制劑和疫苗的研發與使用外，中國政府還實施了一系列NPI。這些干預措施的實施不僅有效阻斷了COVID-19的傳播，也對預防LRI其他病原體的感染起到了重大作用[13-15]。這使得在NPI實施初期，中國LRI的發病率大幅下降。但不可避免的是，COVID-19大流行對醫療系統帶來沖擊，例如醫療及預防資源的短缺甚至各級醫療保健系統的中斷，以及抗生素使用不當后抗微生物藥物耐藥性的進一步發展[16]。這些原因加上COVID-19，可能是導致大流行期間中國LRI疾病負擔上升的原因之一。但整體上看，在過去的32年間，中國LRI的疾病負擔呈降低趨勢，這主要得益于5歲以下年齡組在降低發病率、死亡率與DALY率方面取得的實質性進展。這與基于GBD 2019數據庫對中國LRI的研究基本一致[17]。
在1990—2019年間，中國LRI所有的病原學微生物所導致的疾病負擔均出現下降趨勢，但在2019—2021年間，流感與呼吸道合胞病毒造成的LRI疾病負擔大幅下降，其余病原微生物導致的疾病負擔均呈上升趨勢。在NPI實施后，流感發病率大幅下降，即使在2021—2022年流感季節，流感診斷的數量也沒有達到大流行前的水平[18]。而對于呼吸道合胞病毒，同樣在NPI的實施后，發現其感染率明顯低于大流行前時期，但在之后的一些國家病毒檢出率超過了大流行前幾年的季節性高峰[19,20]。因此，我們可以推測，NPI是大幅減輕流感與呼吸道合胞病毒疾病負擔的重要原因。對于其他病原體，大多數病原體的傳播在COVID-19大流行第一年得到控制，多項研究證實它們的發病率在NPI實施初期出現下降[21-23]，而根據GBD 2021數據庫提供的數據，部分病原微生物導致的LRI疾病負擔呈上升趨勢。如肺炎鏈球菌，有研究指出其發病率增加的原因似乎與免疫債務有關[24]。此外COVID-19大流行初期大量使用某些廣譜抗生素造成的耐藥菌增多也是疾病負擔增加的重要因素之一[25,26]。同時LRI各病原微生物包括SARS-CoV-2之間的干擾可能也起了作用。COVID-19大流行帶來諸多不良影響，這些因素交織復雜，難以量化任何單一成分對LRI病原學的作用。
1990年，中國LRI的死亡率與DALY率主要受到固體燃料造成的家庭空氣污染、兒童體重不足與兒童發育不良的影響。在過去的幾十年中，中國經濟的快速發展大大推動了中國家庭向清潔能源的轉型[27]，此外各項政策的實施也推動了清潔能源的使用[28]。這些干預措施有效降低了中國固體燃料造成的家庭空氣污染導致的LRI的死亡率與DALY率。經濟的快速發展也帶來了醫療保健、營養、受教育水平的提高。這也是兒童消瘦、兒童體重不足、兒童發育遲緩與無法使用洗手設施等危險因素得到良好控制的主要原因[29]。至2021年，中國LRI的主要危險因素已變為環境顆粒物污染、吸煙與二手煙。總體來說，在1990—2021年間煙草導致的LRI死亡占比增加，而固體燃料導致的室內空氣污染導致的LRI死亡占比顯著降低，環境顆粒物污染的影響也有所減弱。同時，兒童營養狀況的改善在降低<5歲兒童群體的疾病負擔扮演了至關重要的角色，相關危險因素導致的疾病負擔均有較大幅度下降。空氣污染與煙草對呼吸系統的危害已得到證實[30-32]，環境顆粒物污染更是各個年齡組人群主要的危險因素。空氣污染治理和煙草控制應成為未來公共衛生預防政策制定的優先重點。
本研究的局限性：GBD數據庫受到數據收集方法、可用數據來源和地區覆蓋范圍的限制，可能導致在一些地區或特定人群中的數據不足或不完整，比如偏遠地區的數據，同時也會影響數據的準確性。此外，GBD數據庫未包含不同病原學發病率的數據而只有死亡與DALY的數據，導致難以準確描述COVID-19大流行對LRI不同病原微生物產生的影響。
綜上所述，在1990—2019年中國LRI的疾病負擔總體呈下降趨勢，但在COVID-19大流行期間死亡率與DALY率呈現先下降后上升的趨勢，而發病率則表現為大幅度下降。在過去的幾十年中5歲以下的兒童群體LRI疾病負擔下降幅度要遠大于70歲以上的老年人群體。當前中國LRI的主要危險因素為環境顆粒物污染、吸煙與二手煙，針對這些危險因素制定的管理政策可能是降低成年人的LRI疾病負擔的方法。在COVID-19大流行期間，LRI的病原學發生較大改變，這主要表現在流感與呼吸道合胞病毒造成的LRI疾病負擔的大幅下降。在未來GBD數據庫的更新中，或許我們可以量化COVID-19大流行對中國LRI疾病負擔更深遠的影響。
下呼吸道感染（LRI）是指由細菌、真菌或病毒感染引起的下呼吸道感染性疾病，是全球主要死亡原因之一[1]。LRI在2021年全球疾病負擔研究（GBD 2021）的定義中為肺炎或細支氣管炎，不包括COVID-19、百日咳與結核病。LRI是2021年全球主要的傳染性死亡原因，也是全球年齡標準化死亡第七大原因[2]。LRI是5歲以下兒童與70歲以上老年人群死亡的主要原因，在COVID-19大流行前，2019年全球約有67萬名5歲以下兒童和122萬名70歲以上成人死于LRI[3]。在1990—2019年，針對5歲以下兒童LRI的管理取得了極大的進展，然而對于成年人LRI的管理，特別是在老年群體中，由于人口增長和老齡化，取得的結果不甚理想[4]。
自2019年中國武漢首次暴發嚴重急性呼吸系統綜合癥冠狀病毒2（SARS-CoV-2）以后，COVID-19逐漸成為全球主要死亡原因[2,5]。然而針對SARS-CoV-2的有效抗病毒藥物仍然有限[6]。因此為遏制SARS-CoV-2的傳播，世界各地包括中國在COVID-19大流行期間實施了各種嚴格的非藥物干預措施（NPI），包括居家隔離、口罩普及與社區關閉等[7,8]。這些措施在有效抑制了SARS-CoV-2病毒傳播的同時，也降低了其他病原體的傳播[9]。在NPI實施后，LIR發病率下降，病原學分布也出現了較大改變。與此同時，SARS-CoV-2的持續流行也給LRI的管理帶來了新的挑戰，包括醫療資源匱乏與醫院獲得性肺炎等[10,11]。為明確COVID-19大流行在中國為LRI帶來的影響，本研究基于GBD 2021數據庫提供的數據分析1990—2021年中國LRI疾病負擔趨勢、病原學和危險因素，以提供一個較為全面的結果，從而為制定有針對性的LRI管理策略提供參考。
1 資料與方法
1.1 數據來源
本研究的數據與一般方法基于GBD 2021數據庫。該數據庫是由全球疾病負擔協作組織創建和維護，包含了1980—2021年全球204個國家或地區，共計371種疾病的疾病負擔數據。本研究通過對2021年全球疾病負擔研究數據資源GHDx網站的檢索提取有關中國LRI的疾病負擔數據，包括13種LRI可歸因的危險因素與18種病原學數據。采用發病率、傷殘調整生命年（DALY）率和死亡率作為衡量疾病負擔的具體指標。為確保這些數據在不同地區、國家、時間段和人群之間的可比性，使用標化率（ASR）進行調整。標化率包括年齡標準化發病率（ASIR）、年齡標準化死亡率（ASMR）和年齡標準化傷殘調整生命年率（ASDR）。這種方法確保了不同地區和人群之間的疾病負擔數據具有可比性，為公共衛生決策和資源分配提供了科學依據。標化率的計算公式如下：
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其中ri是第i個年齡組的觀察率（如發病率、死亡率或DALY率），Pi是第i個年齡組的標準人口數，n代表年齡組數量。
總百分比變化是GBD數據庫提供用于評價兩個制定年份之間疾病負擔數值變化的指標。計算公式為：
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GBD數據庫歸因危險因素的計算采用了比較風險評估（CRA）框架。通過系統評價和Meta分析確定風險因素與疾病結果之間的關聯，獲得相對風險（RR）函數，以估算不同暴露水平的相對風險。隨后，利用DisMod-MR 2.1和空間時間高斯過程回歸等貝葉斯統計模型，估算各國家和地區的暴露水平，并確定理論最小風險暴露水平（TMREL）。接著，通過計算人口歸因分數（PAF），來估算各風險因素導致的歸因死亡、壽命損失年（YLL）和DALY。PAF的計算公式為：
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其中Pi表示暴露組中第i個暴露水平的人群比例，RRi表示第i個暴露水平的相對風險。
1.2 統計分析
在此項研究中，我們使用Joinpoint回歸模型描述1990—2021年中國LRI疾病負擔變化趨勢。Joinpoint回歸模型通過網格搜索法（GSM）擬合多條直線或曲線來識別時間序列數據中存在的連接點，并估計這些變化的趨勢，并識別數據中關鍵趨勢變化。該方法常用于研究疾病發病率、死亡率等在時間上的變化趨勢，并確定這些趨勢變化點的位置和趨勢方向。Joinpoint回歸模型有線性模型（y=xb）和對數線性模型（ln y=xb）兩種，本研究中數據服從泊松分布，故我們選用對數線性模型。使用年度變化百分比（APC）展示獨立區間內部結果，計算公式如下：
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其中b代表該時間段內的回歸系數，由對時間序列數據進行對數線性回歸進行估計得到。
使用平均年度變化百分比（AAPC）展現整體區間結果，計算公式如下：
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其中wi為每個分段函數的區間跨度寬度（即區間所包括的年度數），βi是第i年的回歸系數，n是時間序列的總年數。
拐點（或稱“節點”“轉折點”）是指時間序列數據中發生顯著變化的位置。這些變化通常表現在數據趨勢的斜率上，即數據增長或下降速率的變化。而APC和AAPC的正負值分別表示特定時間段和整個研究期內變化趨勢的增加（正值）或減少（負值）。當APC與AAPC值為小于0時，代表在此時間區間內疾病負擔呈下降趨勢，反之則為上升趨勢。
2 結果
2.1 1990—2021年中國LRI疾病負擔及趨勢變化
2021年，中國人群LRI的發病率約為每10萬人3 142.13例［95%CI（2 936.63，
圖1
1990—2021年中國非COVID-19下呼吸道感染疾病負擔變化圖
a：年齡標化發病率；b：年齡標化DALY率；c：年齡標化死亡率；d：不同年齡組發病率；e：不同年齡組DLAY率；f：不同年齡組死亡率。
2021年，在中國所有年齡組中，疾病負擔最重的年齡組為≥70年齡組，其次為<5歲年齡組。相較于1990年，<5歲年齡組人群的LRI疾病負擔下降幅度最大（表1）。在1990—2021年間，中國LIR發病率、死亡率與DALY率的下降主要歸因于5歲以下兒童疾病負擔的降低（圖1d、圖1e、圖1f），而≥70年齡組在數量值上并未表現出明顯下降趨勢。COVID-19大流行期間，各個年齡組發病率均有所下降。代入Joinpoint模型中，各年齡組發病率均在2019年出現拐點，在2019—2021年間呈下降趨勢。其中<5歲年齡組在2019—2021時間段APC為?12.67%，5～14歲年齡組為?4.42%；15～49歲年齡組為?5.45%；50～69歲年齡組為?6.20%；≥70歲年齡組為?10.42%。而對于死亡率與DALY率，在2019—2021年間，除<5歲年齡組，其余年齡組均呈現先下降后上升趨勢。
表1
1990—2021年中國各年齡組非COVID-19下呼吸道感染發病率、變化率及AAPC
2.2 1990—2021年中國不同病原體LRI的疾病負擔趨勢變化
2021年，在中國導致LRI ASMR的病原微生物首位是肺炎鏈球菌［ASMR=3.57/10萬，95%CI（2.99，4.28）］，其次是金黃色葡萄球菌［ASMR=2.99/10萬，95%CI（2.44，3.66）］，這與1990年及2019年COVID-19大流行前觀察到的排名一致。排名第三位的則為綠膿桿菌，而在1990年及2019年排名第三位的流感則在2021年下降到第9位。此外呼吸道合胞病毒由2019年第10位下降到2021年第17位（圖2）。按ASDR高低進行排序時，流感與呼吸道合胞病毒名次變化與ASMR相似，排名均有大幅度下降。
圖2
中國不同年份非COVID-19下呼吸道感染病原體致死率排名變化圖
對于疾病負擔較重的兩個年齡組人群，2021年導致5歲以下兒童群體LRI死亡率由高到低排名前5位分別是肺炎鏈球菌、LRI的其他病毒病因、金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌和綠膿桿菌。在≥70歲的老年人群體中，導致LRI死亡率由高到低排名前5位病原體是金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、綠膿桿菌、其他細菌病原體和肺炎克雷伯菌（圖3a）。在小于5歲的兒童群體中，對DALY率貢獻排名前五的病原體與死亡率居前五位的病原體相同，在≥70歲的老年人群體中，肺炎鏈球菌是導致LRI DALY率最高的病原體（圖3b）。
圖3
2021年中國各年齡組非COVID-19下呼吸道感染病原體分布
a：死亡率；b：傷殘調整生命年率。
1990—2021年所有病原微生物所導致的LRI疾病負擔均出現下降趨勢，其中流感與呼吸道合胞病毒所導致的LRI疾病負擔下降幅度最大（表2）。自2019年SARS-CoV-2首次暴發后至2021年，除流感（APC=?55.21%）與呼吸道合胞病毒（APC=?53.35%）所導致的ASMR出現下降趨勢外，其余病原體均為上升趨勢，其中LRI的其他病毒原因（APC=7.26%）與流感嗜血桿菌（APC=6.43）上升幅度最大。對于ASDR，同樣是只有流感（APC=?52.50）與呼吸道合胞病毒（APC=?53.84）為下降趨勢，其余均出現上升趨勢，其中上升幅度最大的為LRI的其他病毒病因（APC=11.09%）與肺炎鏈球菌（APC=10.08%）。
表2
中國非COVID-19下呼吸道感染可歸因于不同病原體的年齡標化DALY率及變化率
2.3 1990—2021年中國LRI危險因素分析
在1990年，中國LRI導致的死亡中，首要的可歸因危險因素是固體燃料造成的家庭空氣污染［ASMR=21.20/10萬，95%CI（4.24，33.82）］，其次是兒童體重不足［ASMR=11.85/10萬，95%CI（0.39，20.64）］和兒童發育遲緩［ASMR=10.00/10萬，95%CI（6.47，13.48）］。至2021年死亡占比前3位轉變為環境顆粒物污染［ASMR=3.14/10萬，95%CI（0.43，5.60）］，吸煙［ASMR=2.09/10萬，95%CI（1.54，2.72）］與低溫［ASMR=1.61/10萬，95%CI（1.33，2.04）］。按照DALY占比計算，LRI的可歸因危險因素前三位從1990年的固體燃料造成的家庭空氣污染［ASDR=1 126.25/10萬，95%CI（243.90，1 838.06）］、兒童體重不足［ASDR=1 054.34/10萬，95%CI（34.35，1 836.86）］與兒童發育遲緩［ASDR=888.08/10萬，95%CI（572.24，1 197.67）］轉變為2021年的環境顆粒物污染［ASDR=76.28/10萬，95%CI（12.35，137.56）］、二手煙［ASDR=46.85/10萬，95%CI（16.30，77.77）］及低溫［ASDR=41.13/10萬，95%CI（34.54，49.35）］。2021年在疾病負擔最重的兩個年齡組人群中，5歲以下的兒童群體，兒童體重不足是導致LRI死亡和DALY的首要危險因素。其次是環境顆粒物污染與二手煙。對于70歲以上老年人群，風險因素導致的LRI死亡率與DALY率排名相同，首要危險因素是環境顆粒物污染，其次為吸煙，低溫。見表3。
表3
中國非COVID-19下呼吸道感染可歸因危險因素年齡標化DALY率及變化率
1990—2021年間所有類型危險因素所導致的LRI疾病負擔整體均呈下降趨勢，其中ASDR下降幅度最大的是固體燃料對家庭空氣的污染，AAPC為?12.12%，ASMR下降幅度最大的是兒童發育遲緩，AAPC為?11.01%。而在COVID-19大流行期間，中國LRI可歸因于兒童體重不足、兒童消瘦、高溫及非純母乳喂養的年齡標化死亡率均有不同程度的上升（圖4）。其中非純母乳喂養漲幅最大，變化百分比為26.67%。
圖4
中國1990—2021年下呼吸道感染死亡率危險因素排名變化圖
ASMR：年齡標準化死亡率。
3 討論
本研究在國家層面描述了中國非COVID-19 LRI的疾病負擔及長期趨勢，包括LRI的病原學及危險因素分析。結果顯示，盡管在2019—2021年COVID-19大流行期間LRI死亡率與DALY率有所上升，但中國仍在過去幾十年對LRI的管理中取得了實質性進展。
在1990—2019年期間，中國LRI的ASIR、ASMR、ASDR均呈現逐年下降趨勢。在2019—2021年COVID-19大流行期間，ASIR大幅下降，而ASMR、ASDR則呈現出先下降后上升趨勢。COVID-19大流行給全世界衛生健康帶來持續的負面影響[12]。為了應對這一嚴峻的挑戰，除針對COVID-19藥物制劑和疫苗的研發與使用外，中國政府還實施了一系列NPI。這些干預措施的實施不僅有效阻斷了COVID-19的傳播，也對預防LRI其他病原體的感染起到了重大作用[13-15]。這使得在NPI實施初期，中國LRI的發病率大幅下降。但不可避免的是，COVID-19大流行對醫療系統帶來沖擊，例如醫療及預防資源的短缺甚至各級醫療保健系統的中斷，以及抗生素使用不當后抗微生物藥物耐藥性的進一步發展[16]。這些原因加上COVID-19，可能是導致大流行期間中國LRI疾病負擔上升的原因之一。但整體上看，在過去的32年間，中國LRI的疾病負擔呈降低趨勢，這主要得益于5歲以下年齡組在降低發病率、死亡率與DALY率方面取得的實質性進展。這與基于GBD 2019數據庫對中國LRI的研究基本一致[17]。
在1990—2019年間，中國LRI所有的病原學微生物所導致的疾病負擔均出現下降趨勢，但在2019—2021年間，流感與呼吸道合胞病毒造成的LRI疾病負擔大幅下降，其余病原微生物導致的疾病負擔均呈上升趨勢。在NPI實施后，流感發病率大幅下降，即使在2021—2022年流感季節，流感診斷的數量也沒有達到大流行前的水平[18]。而對于呼吸道合胞病毒，同樣在NPI的實施后，發現其感染率明顯低于大流行前時期，但在之后的一些國家病毒檢出率超過了大流行前幾年的季節性高峰[19,20]。因此，我們可以推測，NPI是大幅減輕流感與呼吸道合胞病毒疾病負擔的重要原因。對于其他病原體，大多數病原體的傳播在COVID-19大流行第一年得到控制，多項研究證實它們的發病率在NPI實施初期出現下降[21-23]，而根據GBD 2021數據庫提供的數據，部分病原微生物導致的LRI疾病負擔呈上升趨勢。如肺炎鏈球菌，有研究指出其發病率增加的原因似乎與免疫債務有關[24]。此外COVID-19大流行初期大量使用某些廣譜抗生素造成的耐藥菌增多也是疾病負擔增加的重要因素之一[25,26]。同時LRI各病原微生物包括SARS-CoV-2之間的干擾可能也起了作用。COVID-19大流行帶來諸多不良影響，這些因素交織復雜，難以量化任何單一成分對LRI病原學的作用。
1990年，中國LRI的死亡率與DALY率主要受到固體燃料造成的家庭空氣污染、兒童體重不足與兒童發育不良的影響。在過去的幾十年中，中國經濟的快速發展大大推動了中國家庭向清潔能源的轉型[27]，此外各項政策的實施也推動了清潔能源的使用[28]。這些干預措施有效降低了中國固體燃料造成的家庭空氣污染導致的LRI的死亡率與DALY率。經濟的快速發展也帶來了醫療保健、營養、受教育水平的提高。這也是兒童消瘦、兒童體重不足、兒童發育遲緩與無法使用洗手設施等危險因素得到良好控制的主要原因[29]。至2021年，中國LRI的主要危險因素已變為環境顆粒物污染、吸煙與二手煙。總體來說，在1990—2021年間煙草導致的LRI死亡占比增加，而固體燃料導致的室內空氣污染導致的LRI死亡占比顯著降低，環境顆粒物污染的影響也有所減弱。同時，兒童營養狀況的改善在降低<5歲兒童群體的疾病負擔扮演了至關重要的角色，相關危險因素導致的疾病負擔均有較大幅度下降。空氣污染與煙草對呼吸系統的危害已得到證實[30-32]，環境顆粒物污染更是各個年齡組人群主要的危險因素。空氣污染治理和煙草控制應成為未來公共衛生預防政策制定的優先重點。
本研究的局限性：GBD數據庫受到數據收集方法、可用數據來源和地區覆蓋范圍的限制，可能導致在一些地區或特定人群中的數據不足或不完整，比如偏遠地區的數據，同時也會影響數據的準確性。此外，GBD數據庫未包含不同病原學發病率的數據而只有死亡與DALY的數據，導致難以準確描述COVID-19大流行對LRI不同病原微生物產生的影響。
綜上所述，在1990—2019年中國LRI的疾病負擔總體呈下降趨勢，但在COVID-19大流行期間死亡率與DALY率呈現先下降后上升的趨勢，而發病率則表現為大幅度下降。在過去的幾十年中5歲以下的兒童群體LRI疾病負擔下降幅度要遠大于70歲以上的老年人群體。當前中國LRI的主要危險因素為環境顆粒物污染、吸煙與二手煙，針對這些危險因素制定的管理政策可能是降低成年人的LRI疾病負擔的方法。在COVID-19大流行期間，LRI的病原學發生較大改變，這主要表現在流感與呼吸道合胞病毒造成的LRI疾病負擔的大幅下降。在未來GBD數據庫的更新中，或許我們可以量化COVID-19大流行對中國LRI疾病負擔更深遠的影響。
