版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國循證醫學雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）定義癌因性疲乏（CRF）是一種與癌癥或癌癥治療相關的令人痛苦的、持續的、主觀的出現在身體、情緒和（或）認知上的疲勞或疲憊感，通常與近期的活動不相稱，并影響日常生活[1]。中醫表現為臟腑功能低下、全身衰退、虛弱、無力、消瘦及嗜睡等證候。研究表明，65%的惡性腫瘤患者伴隨CRF，放、化療患者的CRF發生率高達80%～90%，CRF可能在治療開始前出現，一般在癌癥治療期間加重[2,3]。因CRF具有無法預知、發生時間早、癥狀程度嚴重、持續時間長、通常休息或睡眠不能緩解等特點，與健康人所經歷的疲勞比較，CRF更嚴重、更痛苦，為患者帶來較大困擾[4]。CRF會在腫瘤治療完成后的1年內得到改善，但也有很大一部分患者在治療成功后幾個月或幾年內繼續感到疲勞[5]。長時間的CRF甚至會使患者錯過最佳治療時機，延長治療時間，減弱患者堅持治療的意愿[6]。
中醫認為CRF應歸屬于“虛勞、虛損”的范疇[7]，主要因為先天不足，后天失養導致臟腑功能衰退，陰陽氣血不足的虛弱病癥。《諸病源候論》：“夫虛勞者。五勞、六極、七傷是也。”[8]，詳細論述虛勞的病因及內容。臨床中對不影響生活質量的輕度CRF患者給予非藥物手段干預，中度或重度CRF患者可采取藥物和非藥物治療[9]。CRF的藥物治療中一般不提倡使用西藥治療[10]。在中低等收入國家，約80%的癌癥患者在積極尋求補充和替代藥物治療的方法緩解癌癥相關癥狀[11]。精準醫學的發展使現代醫學的個體化治療與中醫辯證思維不謀而合[12]。研究顯示中醫藥在增強免疫功能、延緩腫瘤進展、輔助癌癥治療、減少化療和放療引起的副作用和并發癥等方面具有潛在的益處[13]。同時，多項研究證實中醫藥在治療CRF方面有著積極療效，可以緩解CRF患者的疲勞，改善生活質量，提高免疫功能[14,15]。
近年來，各種中醫藥治療CRF的臨床隨機對照試驗（RCT）相繼開展，系統評價/Meta分析也隨之增加，中醫藥治療CRF的有效性證據得到挖掘，但目前尚缺乏對此領域研究證據的整體分析。證據圖是一種證據整合方法，不局限于單一研究類型的證據[16]，其能夠全面展示該領域的證據、進展以及所存在的問題[17]，因此證據使用者可以獲得該領域的全貌[18,19]。本研究采用證據圖的研究方法，對中醫藥治療CRF進行相關文獻的全面檢索和梳理，通過中醫藥治療CRF證據分布現狀、優勢及局限性分析，發掘未來有潛力的研究方向，為確定優先研究領域提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
國內外公開發表有關CRF的RCT、系統評價/Meta分析/網狀Meta分析。
1.1.2 研究對象
符合ICD-10中CRF診斷標準者[20]，標準如下：癌癥患者疲乏癥狀反復出現，持續時間2周以上，同時伴有如下癥狀中的5個或5個以上者可確診：① 全身無力或肢體沉重；② 不能集中注意力；③ 缺乏激情、情緒低落，興趣減退；④ 失眠或嗜睡；⑤ 睡眠后感到精力仍未能恢復；⑥ 活動困難；⑦ 存在情緒反應，如悲傷、挫折感或易激惹；⑧ 不能完成原先能勝任的日常活動；⑨ 短期記憶減退；⑩ 疲乏癥狀持續數小時不能緩解。研究對象年齡、性別、種族、癌癥種類、分期不限。
1.1.3 干預措施
試驗組為中醫（包括口服或外用中藥、針灸推拿、中醫綜合療法等）或中西醫結合治療，對照組為常規西藥、安慰劑或空白對照治療。
1.1.4 排除標準
① 重復發表的文獻；② 無法獲取原文；③ 研究數據有誤或不全者。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索CNKI、WanFang Data、VIP、SinoMed、PubMed、Web of Science和Embase數據庫，搜集中醫藥治療CRF的RCT、系統評價/Meta分析，檢索時限均從建庫至2024年6月4日。采用主題詞和自由詞相結合的方法，中文檢索詞包括：中醫藥、中醫、中藥、中草藥、中西醫、癌因性疲乏、癌因性疲勞、癌性疲乏、癌性疲勞等。英文檢索詞包括：medicine, Chinese traditional、traditional Chinese medicine、Chinese medicine、traditional Chinese drug、Chinese herbal drug、Chinese patent medicine、integrative medicine、cancer-related fatigue、cancer related fatigue、CRF、cancer-induced fatigue、cancer fatigue、cancerous fatigue、oncogenic fatigue、chemotherapy-induced fatigue等。
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：發表年份、作者、樣本量、研究類型、干預措施、結局指標等。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
RCT的方法學質量評價采用Cochrane系統評價手冊的偏倚風險評估工具RoB 2.0[21,22]。采用AMSTAR 2量表對納入的系統評價/Meta分析/網狀Meta分析進行方法學質量評價[23-25]。由2名獨立評審員進行評估，并通過與第三位評審員的討論解決分歧。作者的結論分類標準，根據所納入研究的結果和結論分為5類：“有益”表示結果和結論報告了明顯的有益效果，而研究的質量不會顯著影響結論；“可能有益”表示結論盡管報告了積極的治療效果，但并沒有明確表述受益的方面，或者結論報告了潛在的好處，盡管結果顯示沒有顯著差異；“有害”表示結果和結論都報告為明確的有害影響；“無差別效應”表示結果和結論提供了證據，表明干預和對照之間沒有顯著差異；“不確定”表示研究結果不足以讓作者得出干預是否具有確定或潛在效果的結論[26]。
1.5 統計分析
采用證據圖對納入研究的數據進行綜合分析。其中，趨勢描述采用折線圖，基本特征描述采用三線表，結局指標、方法學質量評價描述采用采用氣泡圖。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻3 336篇，經逐層篩選后，最終納入111篇文獻。文獻篩選流程及結果見附件圖1。
2.2 文獻發表趨勢
中醫藥治療CRF的RCT/系統評價/Meta分析相關文獻量整體呈波動上升趨勢，僅7篇文獻發表于2015年以前，2018年后發文量大幅度增加，2023年發文量最多（22篇），見附件圖2。
2.3 干預性研究
2.3.1 干預性研究的研究規模
納入94篇RCT，總樣本量7 859例，其中單項研究樣本量最小12例，最大409例。絕大部分研究的樣本量集中在51～100例，占80.9%；其次為101～200、200例以上，分別占17.0%、2.1%，見附件表1。
2.3.2 干預性研究的研究對象
納入的94篇RCT涉及7種研究人群，包括混合癌癥（42篇，44.68%）、消化道癌癥（19篇，20.21%）、肺癌（19篇，20.21%）、乳腺癌（11篇，11.70%）、卵巢癌（1篇，1.06%）、子宮內膜癌（1篇，1.06%）、肝癌（1篇，1.06%），見附件圖3。
2.3.3 干預性研究的干預方法
運用了中藥的文獻共51篇，共包括40種治法，總體以補中益氣、健脾益腎、健脾益肺、扶正培本、扶正補虛為主，見附件表2。中醫外治法包括艾灸、中醫情志護理、針灸、穴位按摩、中藥熱敷等；中醫綜合療法包括中藥＋其他外治法、針灸＋其他外治法、其他外治法聯合、中藥＋針灸、其他外治法+中藥透藥等，具體見附件表3。
2.3.4 干預性研究的結局指標
對94篇RCT的結局指標進行統計，發現中醫藥治療CRF所選用的結局指標可歸為14個類別：CRF評分、中醫證候積分、臨床療效、生活質量評分、免疫功能指標、不良反應發生率、血清學指標、睡眠質量評分、焦慮抑郁情況、骨髓抑制指標、營養指標、體重、有效率、疼痛評分。其中，選用頻次較高的為CRF評分、中醫證候積分、臨床療效、生活質量評分、免疫功能指標、不良反應發生率、血清學指標等指標，見附件圖4。對常用干預措施的療效評價進行統計，發現頻次較高的結局指標有CRF評分、中醫證候積分、臨床療效、生活質量評分、免疫功能指標、不良反應發生率、血清學指標等，見圖1。
圖1
中醫藥治療CRF臨床RCT結局指標的證據分布
注：氣泡大小及氣泡內數字表示該干預方式對應該評價指標的文獻量。
2.3.5 RCT的方法學質量
納入的94篇RCT的方法學質量評價結果顯示，整體低偏倚風險15篇，有一定偏倚風險71篇，高偏倚風險8篇。中醫藥治療CRF的RCT質量普遍不高，對偏倚風險來源分析：① 在隨機化過程產生方面，58篇描述了具體隨機方法，包括隨機數字表（50篇）、計算機生成隨機數字（5篇）、抽簽（2篇）、信封法（1篇），31篇僅提及“隨機”，未描述具體隨機方法；② 多數文獻未提及是否實施分組隱匿，盲法方面，3篇提及雙盲，1篇提及單盲，未對具體盲法實施進行描述，其余文獻未對試驗組和對照組設計分組提及或采用盲法；③ 多數文獻結局數據報告完整，僅1篇不完整；④ 多數文獻結局指標選擇相對合理，但在結局測量方面可能由于盲法實施欠缺而影響結局測量。見圖附件5和圖6。
2.4 系統評價/Meta分析
2.4.1 基本特征
納入17篇系統評價/Meta分析，包含的原始研究為7～81篇，樣本量551～7 547例。涉及5種干預措施：中藥9篇（52.94%）、灸法3篇（17.65%）、中藥注射液2篇（11.76%）、艾灸2篇（17.76%）、針灸1篇（5.88%）。其中，11篇系統評價[28-30,32,34,36,37,40-43]得出有效結論，6篇[27,31,33,35,38,39]表示可能有益。納入系統評價/Meta分析的基本特征見表1。
表1
納入系統評價/Meta分析的基本特征
2.4.2 方法學質量
17篇系統評價/Meta分析的方法學質量評價結果見附件圖7。存在問題多為未提供前期設計方案、缺乏納入與排除文獻清單、未說明灰色文獻的檢索與納入、未說明相關利益沖突。根據AMSTAR2量表評分，中等質量3篇，低質量8篇，極低質量6篇，系統評價的方法學質量證據圖見附件圖8。總之，由于納入原始研究質量較低，導致大多數系統評價/Meta分析難以給出肯定有效的結論。
3 討論
CRF以嚴重的疲勞感、持續性為特征影響患者生活，它不僅可能導致癌癥治療中斷，同時也可能是降低患者生存率的危險因素[44]。中醫學一般將CRF歸為“虛勞”“神勞”等范疇，病位在脾腎，以臟腑功能衰退、氣血陰陽虛衰、久虛不復成勞為主要病機，正氣不足，本虛標實貫穿于癥狀發展全過程，故中醫藥治療CRF強調以補中益氣、健脾益腎為主，采用艾灸、針灸等輔助治療。本研究采用證據圖對中醫藥治療CRF的臨床RCT及系統評價/Meta分析進行全面梳理，從發文趨勢、研究規模、研究對象、治療方法、結局指標和文獻質量評價等角度進行分析，把握該領域的證據分布，展示中醫藥治療CRF的證據全貌。
中醫藥治療CRF相關文獻的發文量整體呈波動上升趨勢，大部分文獻集中在2019—2024年，表明近5年來中醫藥治療CRF的關注度不斷上升。然而，進一步分析發現，雖臨床研究熱度上漲，但以單中心、小樣本量為主，樣本量集中在1～100例；以混合癌癥為主，其次為消化道癌癥、肺癌、乳腺癌。缺少多中心、大樣本、個性化的臨床研究。未來建議開展中醫藥治療CRF的多中心、大樣本的RCT驗證其療效。
在具體治法方面，本研究中顯示以補中益氣、健脾益腎、健脾益肺、扶正培本、扶正補虛為主，其次為以艾灸為主的中醫外治。然而，進一步分析發現僅有19篇提及辨證論治，其余均從臨床經驗的基礎上選擇一些常用藥物或穴位。一項回顧性分析結果也顯示，未辨證論治會引發40.48%的患者出現不良反應[45]。中醫注重整體思維，辨證論治是其一大特色，未來應聚焦于CRF的具體證候分類，例如脾腎氣虛與氣陰兩虛，加強醫務人員對中藥的辨證使用，形成更為個性化和精準的治療方案。此外，在后續的臨床研究設計中也要遵循辨證論治的原則，制定合理的納入與排除標準，以確保研究結果的準確性。
在結局指標方面，本研究中結局指標分類繁多，沒有統一標準，未能突出中醫特色。以量表測量的CRF評分為主要結局指標，存在一定的主觀性，可能會造成結果偏倚。另外，結局指標對中醫證候積分、臨床療效等中醫特色指標關注不足，對患者睡眠質量和焦慮抑郁情況的關注較少。建議未來構建中醫藥治療CRF核心指標集，既要有免疫功能、血清學指標等客觀指標的綜合療效評價，又要有中醫證候積分、臨床療效等中醫證候的主觀癥狀[46]，體現中醫藥的優勢療效[47]。
在研究質量方面，為了更好的說明中醫藥在治療CRF方面的現狀和優勢，本研究將RCT和系統評價/Meta分析納入分析范疇。一方面，對94篇RCT進行質量評價，整體偏倚風險偏高（79篇，84.0%），導致文獻質量整體較低。此外，納入RCT對樣本量估算、病例脫落、利益沖突方面提及較少，致使療效存疑[48]。因此，在未來構建中醫藥治療CRF的RCT方案時，建議參照RoB 2.0條目規范研究設計，合理估算樣本量，選擇與各核心指標集一致的結局指標，控制偏倚風險，提高研究質量。另一方面，雖然大部分系統評價/Meta分析得出有效結論，但其方法學質量評價顯示質量普遍較低（14篇，82.4%），研究結論的可信性有待增強。更值得提及的是，多數文獻未提前注冊或制定前期設計方案，灰色文獻及相關利益沖突未考慮在內，建議學者未來需提前注冊研究計劃，補充灰色文獻，增加證據可靠性。
本研究存在一定的局限性：① 僅檢索了中、英文文獻數據庫，未檢索臨床試驗注冊網站等其他途徑的文獻；② 未對隊列研究、回顧性研究、病例系列報告研究等進行分析和質量評估，可能存在證據遺漏；③ 目前證據圖的制作和報告尚未有規范化的流程，存在一定自限性。
綜上所述，本研究探索性應用證據圖對中醫藥治療CRF的RCT及系統評價/Meta分析進行了梳理，并對納入文獻做方法學質量評價，對中醫藥治療CRF的證據分布盡量做了全面檢索和描述。發現目前中醫藥治療CRF具有一定優勢，但在療效評價和產出證據方面也存在較多問題，提示未來應開展更多大樣本、多中心、個性化的RCT，構建具有中醫特色的CRF核心指標集，提高RCT和系統評價/Meta分析的方法學質量，充分挖掘中醫藥治療CRF的優勢，為該領域提供更多高級別的循證證據，為中醫藥治療CRF的有效性與安全性提供強有力的支撐。
美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）定義癌因性疲乏（CRF）是一種與癌癥或癌癥治療相關的令人痛苦的、持續的、主觀的出現在身體、情緒和（或）認知上的疲勞或疲憊感，通常與近期的活動不相稱，并影響日常生活[1]。中醫表現為臟腑功能低下、全身衰退、虛弱、無力、消瘦及嗜睡等證候。研究表明，65%的惡性腫瘤患者伴隨CRF，放、化療患者的CRF發生率高達80%～90%，CRF可能在治療開始前出現，一般在癌癥治療期間加重[2,3]。因CRF具有無法預知、發生時間早、癥狀程度嚴重、持續時間長、通常休息或睡眠不能緩解等特點，與健康人所經歷的疲勞比較，CRF更嚴重、更痛苦，為患者帶來較大困擾[4]。CRF會在腫瘤治療完成后的1年內得到改善，但也有很大一部分患者在治療成功后幾個月或幾年內繼續感到疲勞[5]。長時間的CRF甚至會使患者錯過最佳治療時機，延長治療時間，減弱患者堅持治療的意愿[6]。
中醫認為CRF應歸屬于“虛勞、虛損”的范疇[7]，主要因為先天不足，后天失養導致臟腑功能衰退，陰陽氣血不足的虛弱病癥。《諸病源候論》：“夫虛勞者。五勞、六極、七傷是也。”[8]，詳細論述虛勞的病因及內容。臨床中對不影響生活質量的輕度CRF患者給予非藥物手段干預，中度或重度CRF患者可采取藥物和非藥物治療[9]。CRF的藥物治療中一般不提倡使用西藥治療[10]。在中低等收入國家，約80%的癌癥患者在積極尋求補充和替代藥物治療的方法緩解癌癥相關癥狀[11]。精準醫學的發展使現代醫學的個體化治療與中醫辯證思維不謀而合[12]。研究顯示中醫藥在增強免疫功能、延緩腫瘤進展、輔助癌癥治療、減少化療和放療引起的副作用和并發癥等方面具有潛在的益處[13]。同時，多項研究證實中醫藥在治療CRF方面有著積極療效，可以緩解CRF患者的疲勞，改善生活質量，提高免疫功能[14,15]。
近年來，各種中醫藥治療CRF的臨床隨機對照試驗（RCT）相繼開展，系統評價/Meta分析也隨之增加，中醫藥治療CRF的有效性證據得到挖掘，但目前尚缺乏對此領域研究證據的整體分析。證據圖是一種證據整合方法，不局限于單一研究類型的證據[16]，其能夠全面展示該領域的證據、進展以及所存在的問題[17]，因此證據使用者可以獲得該領域的全貌[18,19]。本研究采用證據圖的研究方法，對中醫藥治療CRF進行相關文獻的全面檢索和梳理，通過中醫藥治療CRF證據分布現狀、優勢及局限性分析，發掘未來有潛力的研究方向，為確定優先研究領域提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
國內外公開發表有關CRF的RCT、系統評價/Meta分析/網狀Meta分析。
1.1.2 研究對象
符合ICD-10中CRF診斷標準者[20]，標準如下：癌癥患者疲乏癥狀反復出現，持續時間2周以上，同時伴有如下癥狀中的5個或5個以上者可確診：① 全身無力或肢體沉重；② 不能集中注意力；③ 缺乏激情、情緒低落，興趣減退；④ 失眠或嗜睡；⑤ 睡眠后感到精力仍未能恢復；⑥ 活動困難；⑦ 存在情緒反應，如悲傷、挫折感或易激惹；⑧ 不能完成原先能勝任的日常活動；⑨ 短期記憶減退；⑩ 疲乏癥狀持續數小時不能緩解。研究對象年齡、性別、種族、癌癥種類、分期不限。
1.1.3 干預措施
試驗組為中醫（包括口服或外用中藥、針灸推拿、中醫綜合療法等）或中西醫結合治療，對照組為常規西藥、安慰劑或空白對照治療。
1.1.4 排除標準
① 重復發表的文獻；② 無法獲取原文；③ 研究數據有誤或不全者。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索CNKI、WanFang Data、VIP、SinoMed、PubMed、Web of Science和Embase數據庫，搜集中醫藥治療CRF的RCT、系統評價/Meta分析，檢索時限均從建庫至2024年6月4日。采用主題詞和自由詞相結合的方法，中文檢索詞包括：中醫藥、中醫、中藥、中草藥、中西醫、癌因性疲乏、癌因性疲勞、癌性疲乏、癌性疲勞等。英文檢索詞包括：medicine, Chinese traditional、traditional Chinese medicine、Chinese medicine、traditional Chinese drug、Chinese herbal drug、Chinese patent medicine、integrative medicine、cancer-related fatigue、cancer related fatigue、CRF、cancer-induced fatigue、cancer fatigue、cancerous fatigue、oncogenic fatigue、chemotherapy-induced fatigue等。
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：發表年份、作者、樣本量、研究類型、干預措施、結局指標等。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
RCT的方法學質量評價采用Cochrane系統評價手冊的偏倚風險評估工具RoB 2.0[21,22]。采用AMSTAR 2量表對納入的系統評價/Meta分析/網狀Meta分析進行方法學質量評價[23-25]。由2名獨立評審員進行評估，并通過與第三位評審員的討論解決分歧。作者的結論分類標準，根據所納入研究的結果和結論分為5類：“有益”表示結果和結論報告了明顯的有益效果，而研究的質量不會顯著影響結論；“可能有益”表示結論盡管報告了積極的治療效果，但并沒有明確表述受益的方面，或者結論報告了潛在的好處，盡管結果顯示沒有顯著差異；“有害”表示結果和結論都報告為明確的有害影響；“無差別效應”表示結果和結論提供了證據，表明干預和對照之間沒有顯著差異；“不確定”表示研究結果不足以讓作者得出干預是否具有確定或潛在效果的結論[26]。
1.5 統計分析
采用證據圖對納入研究的數據進行綜合分析。其中，趨勢描述采用折線圖，基本特征描述采用三線表，結局指標、方法學質量評價描述采用采用氣泡圖。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻3 336篇，經逐層篩選后，最終納入111篇文獻。文獻篩選流程及結果見附件圖1。
2.2 文獻發表趨勢
中醫藥治療CRF的RCT/系統評價/Meta分析相關文獻量整體呈波動上升趨勢，僅7篇文獻發表于2015年以前，2018年后發文量大幅度增加，2023年發文量最多（22篇），見附件圖2。
2.3 干預性研究
2.3.1 干預性研究的研究規模
納入94篇RCT，總樣本量7 859例，其中單項研究樣本量最小12例，最大409例。絕大部分研究的樣本量集中在51～100例，占80.9%；其次為101～200、200例以上，分別占17.0%、2.1%，見附件表1。
2.3.2 干預性研究的研究對象
納入的94篇RCT涉及7種研究人群，包括混合癌癥（42篇，44.68%）、消化道癌癥（19篇，20.21%）、肺癌（19篇，20.21%）、乳腺癌（11篇，11.70%）、卵巢癌（1篇，1.06%）、子宮內膜癌（1篇，1.06%）、肝癌（1篇，1.06%），見附件圖3。
2.3.3 干預性研究的干預方法
運用了中藥的文獻共51篇，共包括40種治法，總體以補中益氣、健脾益腎、健脾益肺、扶正培本、扶正補虛為主，見附件表2。中醫外治法包括艾灸、中醫情志護理、針灸、穴位按摩、中藥熱敷等；中醫綜合療法包括中藥＋其他外治法、針灸＋其他外治法、其他外治法聯合、中藥＋針灸、其他外治法+中藥透藥等，具體見附件表3。
2.3.4 干預性研究的結局指標
對94篇RCT的結局指標進行統計，發現中醫藥治療CRF所選用的結局指標可歸為14個類別：CRF評分、中醫證候積分、臨床療效、生活質量評分、免疫功能指標、不良反應發生率、血清學指標、睡眠質量評分、焦慮抑郁情況、骨髓抑制指標、營養指標、體重、有效率、疼痛評分。其中，選用頻次較高的為CRF評分、中醫證候積分、臨床療效、生活質量評分、免疫功能指標、不良反應發生率、血清學指標等指標，見附件圖4。對常用干預措施的療效評價進行統計，發現頻次較高的結局指標有CRF評分、中醫證候積分、臨床療效、生活質量評分、免疫功能指標、不良反應發生率、血清學指標等，見圖1。
圖1
中醫藥治療CRF臨床RCT結局指標的證據分布
注：氣泡大小及氣泡內數字表示該干預方式對應該評價指標的文獻量。
2.3.5 RCT的方法學質量
納入的94篇RCT的方法學質量評價結果顯示，整體低偏倚風險15篇，有一定偏倚風險71篇，高偏倚風險8篇。中醫藥治療CRF的RCT質量普遍不高，對偏倚風險來源分析：① 在隨機化過程產生方面，58篇描述了具體隨機方法，包括隨機數字表（50篇）、計算機生成隨機數字（5篇）、抽簽（2篇）、信封法（1篇），31篇僅提及“隨機”，未描述具體隨機方法；② 多數文獻未提及是否實施分組隱匿，盲法方面，3篇提及雙盲，1篇提及單盲，未對具體盲法實施進行描述，其余文獻未對試驗組和對照組設計分組提及或采用盲法；③ 多數文獻結局數據報告完整，僅1篇不完整；④ 多數文獻結局指標選擇相對合理，但在結局測量方面可能由于盲法實施欠缺而影響結局測量。見圖附件5和圖6。
2.4 系統評價/Meta分析
2.4.1 基本特征
納入17篇系統評價/Meta分析，包含的原始研究為7～81篇，樣本量551～7 547例。涉及5種干預措施：中藥9篇（52.94%）、灸法3篇（17.65%）、中藥注射液2篇（11.76%）、艾灸2篇（17.76%）、針灸1篇（5.88%）。其中，11篇系統評價[28-30,32,34,36,37,40-43]得出有效結論，6篇[27,31,33,35,38,39]表示可能有益。納入系統評價/Meta分析的基本特征見表1。
表1
納入系統評價/Meta分析的基本特征
2.4.2 方法學質量
17篇系統評價/Meta分析的方法學質量評價結果見附件圖7。存在問題多為未提供前期設計方案、缺乏納入與排除文獻清單、未說明灰色文獻的檢索與納入、未說明相關利益沖突。根據AMSTAR2量表評分，中等質量3篇，低質量8篇，極低質量6篇，系統評價的方法學質量證據圖見附件圖8。總之，由于納入原始研究質量較低，導致大多數系統評價/Meta分析難以給出肯定有效的結論。
3 討論
CRF以嚴重的疲勞感、持續性為特征影響患者生活，它不僅可能導致癌癥治療中斷，同時也可能是降低患者生存率的危險因素[44]。中醫學一般將CRF歸為“虛勞”“神勞”等范疇，病位在脾腎，以臟腑功能衰退、氣血陰陽虛衰、久虛不復成勞為主要病機，正氣不足，本虛標實貫穿于癥狀發展全過程，故中醫藥治療CRF強調以補中益氣、健脾益腎為主，采用艾灸、針灸等輔助治療。本研究采用證據圖對中醫藥治療CRF的臨床RCT及系統評價/Meta分析進行全面梳理，從發文趨勢、研究規模、研究對象、治療方法、結局指標和文獻質量評價等角度進行分析，把握該領域的證據分布，展示中醫藥治療CRF的證據全貌。
中醫藥治療CRF相關文獻的發文量整體呈波動上升趨勢，大部分文獻集中在2019—2024年，表明近5年來中醫藥治療CRF的關注度不斷上升。然而，進一步分析發現，雖臨床研究熱度上漲，但以單中心、小樣本量為主，樣本量集中在1～100例；以混合癌癥為主，其次為消化道癌癥、肺癌、乳腺癌。缺少多中心、大樣本、個性化的臨床研究。未來建議開展中醫藥治療CRF的多中心、大樣本的RCT驗證其療效。
在具體治法方面，本研究中顯示以補中益氣、健脾益腎、健脾益肺、扶正培本、扶正補虛為主，其次為以艾灸為主的中醫外治。然而，進一步分析發現僅有19篇提及辨證論治，其余均從臨床經驗的基礎上選擇一些常用藥物或穴位。一項回顧性分析結果也顯示，未辨證論治會引發40.48%的患者出現不良反應[45]。中醫注重整體思維，辨證論治是其一大特色，未來應聚焦于CRF的具體證候分類，例如脾腎氣虛與氣陰兩虛，加強醫務人員對中藥的辨證使用，形成更為個性化和精準的治療方案。此外，在后續的臨床研究設計中也要遵循辨證論治的原則，制定合理的納入與排除標準，以確保研究結果的準確性。
在結局指標方面，本研究中結局指標分類繁多，沒有統一標準，未能突出中醫特色。以量表測量的CRF評分為主要結局指標，存在一定的主觀性，可能會造成結果偏倚。另外，結局指標對中醫證候積分、臨床療效等中醫特色指標關注不足，對患者睡眠質量和焦慮抑郁情況的關注較少。建議未來構建中醫藥治療CRF核心指標集，既要有免疫功能、血清學指標等客觀指標的綜合療效評價，又要有中醫證候積分、臨床療效等中醫證候的主觀癥狀[46]，體現中醫藥的優勢療效[47]。
在研究質量方面，為了更好的說明中醫藥在治療CRF方面的現狀和優勢，本研究將RCT和系統評價/Meta分析納入分析范疇。一方面，對94篇RCT進行質量評價，整體偏倚風險偏高（79篇，84.0%），導致文獻質量整體較低。此外，納入RCT對樣本量估算、病例脫落、利益沖突方面提及較少，致使療效存疑[48]。因此，在未來構建中醫藥治療CRF的RCT方案時，建議參照RoB 2.0條目規范研究設計，合理估算樣本量，選擇與各核心指標集一致的結局指標，控制偏倚風險，提高研究質量。另一方面，雖然大部分系統評價/Meta分析得出有效結論，但其方法學質量評價顯示質量普遍較低（14篇，82.4%），研究結論的可信性有待增強。更值得提及的是，多數文獻未提前注冊或制定前期設計方案，灰色文獻及相關利益沖突未考慮在內，建議學者未來需提前注冊研究計劃，補充灰色文獻，增加證據可靠性。
本研究存在一定的局限性：① 僅檢索了中、英文文獻數據庫，未檢索臨床試驗注冊網站等其他途徑的文獻；② 未對隊列研究、回顧性研究、病例系列報告研究等進行分析和質量評估，可能存在證據遺漏；③ 目前證據圖的制作和報告尚未有規范化的流程，存在一定自限性。
綜上所述，本研究探索性應用證據圖對中醫藥治療CRF的RCT及系統評價/Meta分析進行了梳理，并對納入文獻做方法學質量評價，對中醫藥治療CRF的證據分布盡量做了全面檢索和描述。發現目前中醫藥治療CRF具有一定優勢，但在療效評價和產出證據方面也存在較多問題，提示未來應開展更多大樣本、多中心、個性化的RCT，構建具有中醫特色的CRF核心指標集，提高RCT和系統評價/Meta分析的方法學質量，充分挖掘中醫藥治療CRF的優勢，為該領域提供更多高級別的循證證據，為中醫藥治療CRF的有效性與安全性提供強有力的支撐。
