版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國循證醫學雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
實體器官移植（SOT）受者相較于普通人群，面臨更高的心血管并發癥風險，包括房顫（AF）和靜脈血栓栓塞（VTE）[1,2]。有研究[2-4]揭示，在肝臟、腎臟、肺和心臟移植術后的患者中，VTE的發生率分別為5%、14%、29%和34%。在腎臟移植術后3年內，AF的累積發病率超過7%[2-4]。SOT后，患者常需采用免疫抑制治療，這可能與抗凝藥物產生相互作用[5]，在抗栓治療方案制定時，需特別關注血栓形成與出血風險之間的平衡。
近年隨著直接口服抗凝藥（DOACs）的不斷出現，為SOT受者提供了更多樣化的治療選擇。DOACs以其劑量固定、起效快速、無需頻繁監測和較高的安全性等優勢，正逐漸在普通人群中取代維生素K拮抗劑（VKA）的使用，并已被多個國家推薦用于預防和治療VTE及非瓣膜性AF引起的血栓栓塞性卒中[6-8]。然而，DOACs在SOT受者中的安全性和有效性數據相對有限，目前仍未在指南中推薦用于SOT患者。盡管已有多項臨床研究探討了DOACs與VKA在SOT受者中的抗凝治療效果，并且也有相關系統評價[9,10]，但隨著近期新研究結果的公開發表，結果可能發生改變。因此，本研究系統評價DOACs與VKA比較在SOT受者中的安全性和有效性，旨在為臨床實踐提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
國內外公開發表的臨床研究。
1.1.2 研究對象
接受SOT（包括腎臟、肺臟、心臟、肝臟、胰腺移植）且需進行抗凝治療的患者。
1.1.3 干預措施
試驗組：使用DOACs進行抗凝治療；對照組：使用VKA進行治療。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：① 復合出血發生率；② 系統性栓塞（SE）發生率。復合出血定義為所有的出血事件。大出血是指血紅蛋白水平下降≥2g/dL，需要輸血≥2單位的血液，或關鍵區域或器官的癥狀性出血。SE包括VTE和動脈血栓栓塞。次要結局指標：① 大出血發生率；② 卒中發生率；③ VTE發生率。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 無法獲取全文或所需數據。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、CNKI、WanFang Data、CBM和VIP數據庫，搜集DOACs（利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班、達比加群）與VKA在SOT受者中安全性和有效性的臨床研究，檢索時限均從建庫至2024年5月15日。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。中文檢索詞包括：利伐沙班、艾多沙班、阿哌沙班、達比加群、直接口服抗凝藥、肺移植、腎移植、心臟移植、肝臟移植、胰腺移植；英文檢索詞包括：lung transplant、kidney transplant、heart transplant、heart transplant、pancreas transplant、direct oral anticoagulant、non-vitamin K antagonist oral anticoagulant、rivaroxaban、edoxaban、apixaban、dabigatran。以PubMed為例，其具體檢索策略見附件框1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。隊列研究的偏倚風險評價采用紐卡斯爾-渥太華量表（NOS）。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行統計分析。二分類變量采用相對危險度（RR）為效應分析統計量，各效應量均提供其95%可信區間（CI）。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的檢驗水準為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程和結果
初檢共獲得相關文獻578篇，經逐步篩選后，最終納入11個隊列研究[11-21]，包括1 408例SOT受者。文獻篩選流程和結果見附件圖1。
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta分析結果
2.3.1 主要結局指標
共納入11個研究[11-20]報道了復合出血發生率，固定效應模型Meta分析結果顯示，DOACs組的復合出血發生率顯著低于VKA組［RR=0.47，95%CI（0.37，0.60），P<0.05］，差異有統計學意義（表3）。7個研究[11,13,14,17-20]報道了SE發生率，固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組間差異無統計學意義（表3）。
表3
直接口服抗凝藥用于實體器官移植受者安全性和有效性的Meta分析結果
2.3.2 次要結局指標
共納入8個研究[11-13,15,17,19-21]報道了大出血發生率，5個研究[13,14,18-20]報道了VTE發生率，3個研究[13,14,20]報道了卒中發生率。固定效應模型Meta分析結果顯示，與VKA組相比，DOACs組大出血發生率較低［RR=0.56，95%CI（0.37，0.84），P<0.05］，差異有統計學意義；但兩組的VTE發生率和卒中發生率的差異均無統計學意義（表3）。
2.4 敏感性分析
采用逐一剔除單個研究的方法進行敏感性分析，結果顯示，在排除Bixby等[20]的研究后，大出血發生率的Meta分析結果變為兩組差異無統計學意義［RR=0.64，95%CI（0.39，1.04），P=0.07］（附件表1）。其原因可能是該研究存在基線不匹配問題，如血紅蛋白水平、抗血小板藥物的使用情況和開始抗凝時間等。在逐一排除其他研究后，結果未出現顯著變化，提示結果較穩定。
3 討論
SOT受者需要長期使用免疫抑制劑來防止排斥反應。常用的?免疫抑制劑，如環孢素A（?CsA）?、?他克莫司和嗎替麥考酚酯（?MMF）?，?主要通過肝臟的細胞色素P450酶系（CYP3A4）途徑?進行代謝，并且是P-糖蛋白（P-gp）的底物。這與一些DOACs（?如阿哌沙班、?利伐沙班等）的代謝途徑相同，因此?當這兩種類型的藥物同時使用時存在潛在的藥物相互作用[16,22,23]，影響彼此的藥效和藥物代謝，增加了治療的復雜性。同時SOT受者本身就是高風險群體，抗凝治療不當可能會導致嚴重的并發癥（血栓形成或出血事件），因此，SOT患者通常需要個性化的抗凝治療策略。此外，已有研究[24,25]指出SOT受者存在更高的腎功能不全風險。在一個為期18個月的隨訪研究[12]中，DOACs與VKA在估算腎小球濾過率（eGFR）下降方面并沒有表現出差異。鑒于多數DOACs通過腎臟途徑排泄，腎功能不全可能導致藥物在體內積累，進而提升出血風險。因此，在SOT受者應用DOACs時，必須考慮藥物相互作用的可能性，特別是它們與免疫抑制劑的聯合效應，以及腎功能狀態對DOACs劑量需求的影響。這進一步強調了個體化治療策略的重要性，以確保在實現治療效果的同時，最小化藥物相關的安全風險。
在普通人群中，DOACs的安全性和有效性已得到多個研究的證實[6-8]，但在SOT受者中的研究證據有限。兩個小樣本Meta分析[9,10]發現DOACs治療可降低復合出血風險，而在大出血和VTE發生率方面，DOACs與VKA無顯著差異。另一項針對心臟移植受者的研究[26]表明，DOACs在缺血性卒中、SE或OAC相關死亡方面與VKA相當，但出血并發癥的風險顯著降低。本研究進一步發現，在SOT受者中，DOACs與VKA相比，在安全性方面表現出顯著優勢。具體而言，DOACs能夠顯著降低SOT受者的復合出血風險和大出血風險，同時在預防SE方面與VKA同樣有效。
DOACs?相較于傳統的VKA（?如華法林）?，?具有更多治療優勢，?如療效更快速、?不需要常規實驗室監測，?且藥物與食物及藥物間的相互作用較少[6-8]。然而，DOACs導致的出血風險同樣不容忽視，尤其是當與可能影響凝血機制或血小板功能的免疫抑制劑聯用時，出血風險可能進一步升高。因此，SOT受者在接受DOACs治療時可能需要更密切的監測，以管理與免疫抑制劑的潛在相互作用。本次Meta分析結果支持了DOACs在SOT受者中抗凝治療的安全性和有效性。DOACs在降低出血風險的同時，保持了與VKA相當的預防血栓事件的能力。這種平衡對于SOT受者來說至關重要，因為該類患者在預防血栓形成和避免出血并發癥之間需要更多權衡。DOACs的特性為個體化治療提供了潛力。由于它們的藥代動力學特性，醫生可以根據SOT受者的具體狀況調整劑量，以實現最佳的治療效果和安全性。此外，對于有特殊需求的患者，如那些不能接受常規抗凝監測或有較高出血風險的患者，DOACs可能是更合適的選擇。
本研究存在一定的局限性：① 納入研究均為隊列研究，多種偏倚風險無法避免；② 納入研究的樣本量較小，影響結果的準確性；③ 納入研究涉及多種SOT，仍不能確定對不同類型器官移植的應用是否安全、有效；④ 僅納入中、英文文獻，可能存在語言偏倚。
綜上所述，當前證據顯示，DOACs在SOT受者中抗凝治療的效果不劣于VKA，且在減少復合出血和大出血風險方面表現更優。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
實體器官移植（SOT）受者相較于普通人群，面臨更高的心血管并發癥風險，包括房顫（AF）和靜脈血栓栓塞（VTE）[1,2]。有研究[2-4]揭示，在肝臟、腎臟、肺和心臟移植術后的患者中，VTE的發生率分別為5%、14%、29%和34%。在腎臟移植術后3年內，AF的累積發病率超過7%[2-4]。SOT后，患者常需采用免疫抑制治療，這可能與抗凝藥物產生相互作用[5]，在抗栓治療方案制定時，需特別關注血栓形成與出血風險之間的平衡。
近年隨著直接口服抗凝藥（DOACs）的不斷出現，為SOT受者提供了更多樣化的治療選擇。DOACs以其劑量固定、起效快速、無需頻繁監測和較高的安全性等優勢，正逐漸在普通人群中取代維生素K拮抗劑（VKA）的使用，并已被多個國家推薦用于預防和治療VTE及非瓣膜性AF引起的血栓栓塞性卒中[6-8]。然而，DOACs在SOT受者中的安全性和有效性數據相對有限，目前仍未在指南中推薦用于SOT患者。盡管已有多項臨床研究探討了DOACs與VKA在SOT受者中的抗凝治療效果，并且也有相關系統評價[9,10]，但隨著近期新研究結果的公開發表，結果可能發生改變。因此，本研究系統評價DOACs與VKA比較在SOT受者中的安全性和有效性，旨在為臨床實踐提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
國內外公開發表的臨床研究。
1.1.2 研究對象
接受SOT（包括腎臟、肺臟、心臟、肝臟、胰腺移植）且需進行抗凝治療的患者。
1.1.3 干預措施
試驗組：使用DOACs進行抗凝治療；對照組：使用VKA進行治療。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：① 復合出血發生率；② 系統性栓塞（SE）發生率。復合出血定義為所有的出血事件。大出血是指血紅蛋白水平下降≥2g/dL，需要輸血≥2單位的血液，或關鍵區域或器官的癥狀性出血。SE包括VTE和動脈血栓栓塞。次要結局指標：① 大出血發生率；② 卒中發生率；③ VTE發生率。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 無法獲取全文或所需數據。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、CNKI、WanFang Data、CBM和VIP數據庫，搜集DOACs（利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班、達比加群）與VKA在SOT受者中安全性和有效性的臨床研究，檢索時限均從建庫至2024年5月15日。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。中文檢索詞包括：利伐沙班、艾多沙班、阿哌沙班、達比加群、直接口服抗凝藥、肺移植、腎移植、心臟移植、肝臟移植、胰腺移植；英文檢索詞包括：lung transplant、kidney transplant、heart transplant、heart transplant、pancreas transplant、direct oral anticoagulant、non-vitamin K antagonist oral anticoagulant、rivaroxaban、edoxaban、apixaban、dabigatran。以PubMed為例，其具體檢索策略見附件框1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。隊列研究的偏倚風險評價采用紐卡斯爾-渥太華量表（NOS）。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行統計分析。二分類變量采用相對危險度（RR）為效應分析統計量，各效應量均提供其95%可信區間（CI）。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的檢驗水準為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程和結果
初檢共獲得相關文獻578篇，經逐步篩選后，最終納入11個隊列研究[11-21]，包括1 408例SOT受者。文獻篩選流程和結果見附件圖1。
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta分析結果
2.3.1 主要結局指標
共納入11個研究[11-20]報道了復合出血發生率，固定效應模型Meta分析結果顯示，DOACs組的復合出血發生率顯著低于VKA組［RR=0.47，95%CI（0.37，0.60），P<0.05］，差異有統計學意義（表3）。7個研究[11,13,14,17-20]報道了SE發生率，固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組間差異無統計學意義（表3）。
表3
直接口服抗凝藥用于實體器官移植受者安全性和有效性的Meta分析結果
2.3.2 次要結局指標
共納入8個研究[11-13,15,17,19-21]報道了大出血發生率，5個研究[13,14,18-20]報道了VTE發生率，3個研究[13,14,20]報道了卒中發生率。固定效應模型Meta分析結果顯示，與VKA組相比，DOACs組大出血發生率較低［RR=0.56，95%CI（0.37，0.84），P<0.05］，差異有統計學意義；但兩組的VTE發生率和卒中發生率的差異均無統計學意義（表3）。
2.4 敏感性分析
采用逐一剔除單個研究的方法進行敏感性分析，結果顯示，在排除Bixby等[20]的研究后，大出血發生率的Meta分析結果變為兩組差異無統計學意義［RR=0.64，95%CI（0.39，1.04），P=0.07］（附件表1）。其原因可能是該研究存在基線不匹配問題，如血紅蛋白水平、抗血小板藥物的使用情況和開始抗凝時間等。在逐一排除其他研究后，結果未出現顯著變化，提示結果較穩定。
3 討論
SOT受者需要長期使用免疫抑制劑來防止排斥反應。常用的?免疫抑制劑，如環孢素A（?CsA）?、?他克莫司和嗎替麥考酚酯（?MMF）?，?主要通過肝臟的細胞色素P450酶系（CYP3A4）途徑?進行代謝，并且是P-糖蛋白（P-gp）的底物。這與一些DOACs（?如阿哌沙班、?利伐沙班等）的代謝途徑相同，因此?當這兩種類型的藥物同時使用時存在潛在的藥物相互作用[16,22,23]，影響彼此的藥效和藥物代謝，增加了治療的復雜性。同時SOT受者本身就是高風險群體，抗凝治療不當可能會導致嚴重的并發癥（血栓形成或出血事件），因此，SOT患者通常需要個性化的抗凝治療策略。此外，已有研究[24,25]指出SOT受者存在更高的腎功能不全風險。在一個為期18個月的隨訪研究[12]中，DOACs與VKA在估算腎小球濾過率（eGFR）下降方面并沒有表現出差異。鑒于多數DOACs通過腎臟途徑排泄，腎功能不全可能導致藥物在體內積累，進而提升出血風險。因此，在SOT受者應用DOACs時，必須考慮藥物相互作用的可能性，特別是它們與免疫抑制劑的聯合效應，以及腎功能狀態對DOACs劑量需求的影響。這進一步強調了個體化治療策略的重要性，以確保在實現治療效果的同時，最小化藥物相關的安全風險。
在普通人群中，DOACs的安全性和有效性已得到多個研究的證實[6-8]，但在SOT受者中的研究證據有限。兩個小樣本Meta分析[9,10]發現DOACs治療可降低復合出血風險，而在大出血和VTE發生率方面，DOACs與VKA無顯著差異。另一項針對心臟移植受者的研究[26]表明，DOACs在缺血性卒中、SE或OAC相關死亡方面與VKA相當，但出血并發癥的風險顯著降低。本研究進一步發現，在SOT受者中，DOACs與VKA相比，在安全性方面表現出顯著優勢。具體而言，DOACs能夠顯著降低SOT受者的復合出血風險和大出血風險，同時在預防SE方面與VKA同樣有效。
DOACs?相較于傳統的VKA（?如華法林）?，?具有更多治療優勢，?如療效更快速、?不需要常規實驗室監測，?且藥物與食物及藥物間的相互作用較少[6-8]。然而，DOACs導致的出血風險同樣不容忽視，尤其是當與可能影響凝血機制或血小板功能的免疫抑制劑聯用時，出血風險可能進一步升高。因此，SOT受者在接受DOACs治療時可能需要更密切的監測，以管理與免疫抑制劑的潛在相互作用。本次Meta分析結果支持了DOACs在SOT受者中抗凝治療的安全性和有效性。DOACs在降低出血風險的同時，保持了與VKA相當的預防血栓事件的能力。這種平衡對于SOT受者來說至關重要，因為該類患者在預防血栓形成和避免出血并發癥之間需要更多權衡。DOACs的特性為個體化治療提供了潛力。由于它們的藥代動力學特性，醫生可以根據SOT受者的具體狀況調整劑量，以實現最佳的治療效果和安全性。此外，對于有特殊需求的患者，如那些不能接受常規抗凝監測或有較高出血風險的患者，DOACs可能是更合適的選擇。
本研究存在一定的局限性：① 納入研究均為隊列研究，多種偏倚風險無法避免；② 納入研究的樣本量較小，影響結果的準確性；③ 納入研究涉及多種SOT，仍不能確定對不同類型器官移植的應用是否安全、有效；④ 僅納入中、英文文獻，可能存在語言偏倚。
綜上所述，當前證據顯示，DOACs在SOT受者中抗凝治療的效果不劣于VKA，且在減少復合出血和大出血風險方面表現更優。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
