引用本文： 劉敏, 陳旭勤, 李巖. 感染在兒童癲癇形成中的作用. 癲癇雜志, 2015, 1(2): 143-148. doi: 10.7507/2096-0247.20150022 復制
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近年來癲癇的病因學研究有了很大的進展，各類病原體感染與癲癇形成的關系也越來越受到關注。病原體感染導致癲癇的機制：一是病原體通過血腦屏障導致顱內感染，引起神經系統后遺癥，包括癲癇；二是病原體感染發生在神經系統發育的神經細胞移行階段，導致腦發育的各種畸形，最終導致癲癇。本文現就各病原體感染在癲癇形成中作用的研究進展作一綜述。
先天或后天的感染包括病毒感染、細菌感染、寄生蟲感染及其他病原體感染。研究發現各病原體感染后的表現可能在新生兒期看到，也可能在嬰幼兒時期甚至是若干年以后，因為成人疾病的胎兒起源越來越被認可[1]。感染與癲癇的關系大致如下。
1 病毒感染與癲癇形成的關系
近年來，大量研究表明顱內感染與癲癇的形成具有密切關系。Libbey等[2]發現，在病毒性腦炎的患者中，其發展成為癲癇的風險已經超過了20%，而一般人群僅為1%。Wilson等[3]也認為病毒感染導致的病毒性腦炎，會使癲癇的患病風險增加16倍。許多親神經的病毒在一定的條件下會導致病毒性腦炎。目前報道的大約有100多種不同的親神經的病毒會導致人類的腦炎，其中一些病毒已經被證實在癲癇的發生中起著重要的作用，如皰疹病毒家族。
1.1 人類皰疹病毒6型與癲癇
人類皰疹病毒6型(Human herpesvims 6，HHV6)是一類嗜人T淋巴細胞的雙鏈DNA病毒，于1986年由美國癌癥中心首先從淋巴增生及獲得性免疫缺陷綜合征患者外周血單個核細胞中分離得到，屬皰疹病毒B亞科[4]。HHV6可能會導致癲癇的原因是病毒的初次感染或潛伏病毒再活化[2]。Ward等[5]在英國和愛爾蘭對2~23個月的兒童進行的一項前瞻性研究表明，引起嚴重神經系統疾病的病毒中第一位的即是HHV6型及7型(Human herpesvims 7，HHV7)。Theodore等[6]研究表明HHV6和HHV7與長程熱性驚厥和驚厥持續狀態有關，并且HHV6是引起發熱性抽搐的常見病原體之一。
HHV6基因組可編碼80～100種蛋白質，包括膜蛋白、IE蛋白、DNA復制蛋白、DNA包裝和病毒裝配蛋白，這些蛋白分別參與病毒侵入、IE基因轉錄、病毒基因復制、成熟子代核衣殼包裝等過程。其中IE蛋白控制病毒基因的轉錄，具有反式激活作用，HHV6特異性反式作用因子編碼基因DR7，具有惡性轉化活性，其編碼蛋白可與p53結合，抑制p53的正常轉錄。HHV6可通過p53非依賴途徑抑制細胞增殖，或透過CK2和P38非依賴途徑誘導調節區p53磷酸化從而參與病毒的復制，這些可能是HHV6的致病機制之一[4]。Uesugi等[7]報道顯示, 在一組17例顳葉癲癇患者中，有6例通過PCR法檢測到HHV6陽性，而所有的HHV6陽性患者都有前海馬硬化。根據不同地區HHV6分離株的抗原性、感染宿主范圍、核酸內切酶圖譜及基因組結構等方面存在的差異，該病毒可分為HHV6A、HHV6B兩個亞型[4, 6]。其中與癲癇關系較密切的是HHV6B。HHV6B入侵神經系統的感染一般發生在童年，因為HHV6B在兒童期感染時有很強的親神經性。HHV6B通常是隱性感染，再激活的病毒會導致嚴重的邊緣葉腦炎。Theodore等[6]報道在難治性內側顳葉癲癇患者的顳葉切除標本中檢測到HHV6B。Esposito等[8]報道使用實時PCR方法檢測346例藥物難治性顳葉癲癇患者切除的腦組織，從41例(11.9%)樣本中檢測到皰疹病毒DNA，其中34例為HHV6，經分型后顯示所有樣本均為HHV6B。
1.2 單純皰疹病毒與癲癇
單純皰疹病毒(Herpes simplex virus，HSV)屬皰疹病毒科，分HSV-I和HSV-II兩型，人類是HSV的唯一寄主。原發性感染和復發性感染患者及無癥狀的排病毒者均可成為傳染源。HSV-II主要通過性接觸傳播，HSV-I可以通過空氣飛沫傳播，但較少見。HSV腦炎是散發腦炎中最常見的一種，未經過治療的病例死亡率為70%[5]。而在HSV腦炎的幸存者中，癲癇是一個大問題。一項觀察性研究中的長期評估結果顯示，42例診斷為HSV腦炎患者中，有34例幸存者，其中24%在往后被診斷患有癲癇[3]。Karatas等[9]報道33例難治性內側顳葉癲癇患者的海馬-杏仁核切除術的病理組織中檢測到3例HHV6 DNA陽性，1例HHV8 DNA陽性，2例HSV-I DNA陽性。Ward等[5]報道19例HSV感染患者中，13例2~11月齡的兒童中的11例和6例年長兒中的3例均患有嚴重的神經系統后遺癥，其中8例為癲癇。
最近HSV相關的神經病理學體外研究顯示，HSV-I感染可導致癲癇樣活動并增加癲癇易感性，這被認為是通過直接改變海馬CA3神經元網絡的興奮性和神經元的丟失以及隨之在上顆粒區域增加的突觸重塑而實現的[3]。
1.3 巨細胞病毒感染與癲癇
人類巨細胞病毒(Human cytomegalovirus，HCMV)感染導致腦發育畸形，從而導致癲癇是最常見的。HCMV正式命名為人類皰疹病毒5型(HHV5)，是一種雙螺旋DNA病毒，屬于皰疹病毒科乙組皰疹亞科，是皰疹病毒家族中的重要成員之一[10, 11]。HCMV普遍存在于大自然中，兒童、成人對其都具易感性，但成人感染一般不發病。HCMV具有種屬特異性，只能感染人類，人類也不感染其他種屬的巨細胞病毒如小鼠巨細胞病毒。HCMV感染后獲得的免疫力不能持久，可再次感染，或者是HCMV潛伏在體內，宿主免疫力下降時可再次致病。該病毒是宮內感染最常見的病原體之一，感染懷孕期的婦女，可通過胎盤感染胎兒，經產道分娩的胎兒在出生時經產道吸入含有HCMV的分泌物或出生后食用含有HCMV的母乳。HCMV的宮內感染，患兒主要的臨床表現為早產、體重低、病理性黃疸、肝脾腫大、精神發育遲滯、小頭畸形、腦積水、耳聾及癲癇[12, 13]。Dunin-Wasowicz等[14]報道感染HCMV可導致不同類型的癥狀性癲癇包括嬰兒痙攣癥。HCMV對中樞神經系統(CNS)細胞的易感性即CNS細胞對HCMV的容許性是決定HCMV進入大腦后致畸的關鍵因素。HCMV侵入胚胎后要攻擊其重要靶器官，首先要突破胎盤屏障，無論是胎盤屏障、血腦屏障, 還是神經組織本身，組織中均有豐富的上皮細胞生長因子受體(Epidermal growth factor receptor, EGFR)，此受體同時又是HCMV的受體[15]，所以HCMV具備先天性感染胚胎的條件。HCMV具有潛伏-活化的生物學特性，一旦感染，將持續終身[10]。HCMV可以感染多種腦細胞，而在先天性感染時，HCMV可通過激活小膠質細胞、阻止或誘導神經細胞凋亡、影響神經細胞的生長、分化及遷移等多種途徑導致CNS發育異常[16]。有研究報道19例HCMV感染的患兒，7例最終發展為癲癇，并指出腦神經系統影像學改變是發展為癲癇的一個重要的危險因素。由此可以說明HCMV感染是癲癇的危險因素，但可能不是直接的危險因素，HCMV感染導致腦發育異常可能是癲癇的一個直接的危險因素[17]。Smithers-Sheedy等[18]報道了12例實驗室診斷為HCMV感染的腦癱(Cerebral palsy，CP)患兒，其中8例臨床癥狀表現為癲癇。12例中11例在MRI或CT均有神經系統異常表現，最常見的腦部畸形包括神經系統移行障礙，如無腦回畸形、巨腦回畸形、多小腦回畸形和小腦發育不全。
1.4 人乳頭狀瘤病毒16型與癲癇
癲癇發作是局灶性皮層發育不良(Focal cortical dysplasia，FCD)患者最常見且最具有挑戰性的臨床表現。FCD也是兒童難治性癲癇的病因之一，目前最主要的治療方法是手術切除引發癲癇發作的病灶。Chen等[19]從診斷為FCD IIB型的50例小兒癲癇切除的腦組織中檢測到人乳頭狀瘤病毒16型(Human papilloma virus type 16，HPV16)E6的DNA和RNA，而在36例未患FCD IIB切除的腦組織中HPV16 E6蛋白則呈陰性，且研究人員通過轉染E6進入胎鼠腦內，引起與增強的mTORC1信號相關存在一種局灶皮層發育畸形，從而提出了HPV16 E6與FCD IIB之間存在一種新關聯。高危HPV16是女性宮頸癌最常見的原因，且是日益增長的口咽癌患者的病因。Wong等[20]認為HPV16感染了育齡期婦女，其懷孕后通過胎盤傳播或者分娩時經產道傳播給胎兒，導致胎兒皮層發育畸形，從而導致了癲癇的發生。
1.5 其他病毒感染與癲癇
人類微小病毒B19(Human parvo virus B19，HPV B19)是由Cussart等于1974年在乙型肝炎表面抗原的研究中首次報道，直至1985年由國際病毒學分類委員會將其歸為微小病毒科并命名為B19。該病毒是一種DNA病毒，由一線狀單鏈DNA和衣殼構成：DNA含正鏈和負鏈各50%，衣殼蛋白VP1、VP2、VP3為其結構蛋白，另有非結構蛋白Ns1。HPV B19在人群中存在普遍的易感性，人群感染率達60%~70%以上，以冬春季常見。HPV B19主要通過呼吸道、飛沫傳播，也可通過血液和胎盤傳播。同時，HPV B19也可自由的通過胎盤屏障進入羊膜腔，母親垂直傳播率為25%~33%。營養狀況差、免疫力低下的孕婦更可能成為HPV B19的易感人群。HPV B19感染高峰期為妊娠早、中期，此期間感染HPV B19對胎兒影響最大[21]。宮內感染HPV B19會引起胎兒嚴重貧血、水腫及宮內胎兒死亡。Pistorius等[22]報道一例宮內先天性微小病毒B19感染導致大腦神經系統移行障礙的病例。Nagel等[23]研究報道16例HPVB 19感染后幸存者中的5例有輕微到嚴重不等的神經系統發育遲滯。Skaff等[24]報道過一由HPV B19病毒引起腦炎導致癲癇持續狀態的成年女性病例。
有關流感病毒感染和神經系統影響的報道，在2009年甲型H1N1流感大流行后，兒童和成人癲癇的發生率都增加了[25, 26]。Jurgens等[27]研究確定了流感病毒感染對海馬的影響，并且認為膠質細胞和促炎介質在癲癇的病理生理學上發揮了重要作用，促炎介質的釋放增強了對神經元的刺激，同時促使小膠質細胞降低癲癇樣放電的閾值。然而，Wilson等[3]通過大型病例對照研究發現，并沒有明確的證據表明流感病毒感染會導致癲癇發作的風險增加。相比之下，復雜的流感發作后緊隨其后并發的細菌感染(主要是肺炎)增加癲癇的風險，特別是當感染發生在診斷癲癇的前2個月內。
風疹病毒(Rubella virus，RV)是RNA病毒，屬于披膜病毒科，僅感染人類。RV主要通過呼吸道傳播，孕婦感染后能經胎盤傳給胎兒。感染RV會導致細胞損傷并影響細胞分裂，病理作用會導致進行性的壞死性血管炎和局部炎癥反應。感染也會導致流產、死胎, 或先天風疹綜合征[28]。風疹腦炎是RV感染后少見的并發癥，主要感染對象是未接種疫苗的5~14歲孩子。Ben Achour等[29]報道9例RV腦炎的患者，所有病例的神經系統癥狀如癲癇發作和意識改變發生在發病1~5 d內。
還有許多病毒感染會導致癲癇的發生，但相關研究較少，如腺病毒、呼吸道合胞體病毒、輪狀病毒、腸道病毒EV71等。Fujita等[30]報道11例急性病毒感染引起的兒童癲癇，包括男8例、女3例，其中6例被診斷為嬰兒痙攣癥，其余為肌陣攣性發作。該11例急性病毒感染患兒的病因學診斷表明，5例為HHV，2例為輪狀病毒，2例為麻疹病毒，1例為HSV，1例為普通感冒。
2 中樞神經系統細菌感染與癲癇
化膿性腦膜炎(Purulent meningitis，PM)是由各種化膿性細菌感染引起的腦膜炎，臨床以發熱、嘔吐、頭痛及意識改變、腦膜刺激征和腦脊液改變為特征。在我國腦膜炎雙球菌、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌引起的PM占小兒PM總數的2/3以上，其它常見的病原體還有金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌等[31]。自從抗生素使用以來，其病死率已由50%~90%降至10%以下，一般而言, 死亡率隨著年齡的增長和不同病原體而有所不同, 肺炎鏈球菌是最高的。而神經系統后遺癥發生率占存活兒的1/3(主要表現為癲癇發作、神經麻痹、聽力降低、學習和認知功能障礙等)，是嚴重影響兒童身心健康的主要感染性疾病之一[32]。
許多研究表明PM是癥狀性癲癇的病因之一，發展中國家的癲癇發病率和患病率高，在一定程度上歸因于CNS感染的流行。在以人群為基礎的CNS感染的幸存者中，癲癇發作的風險是6.8%~8.3%。腦膜炎急性期癲癇發作增加了遠期癲癇發作的風險。在一項臨床分析中，肺炎鏈球菌腦膜炎遠期并發癲癇的概率為14.8%，B型流感嗜血桿菌腦膜炎為6.1%，奈瑟氏菌屬腦膜炎為1.4%[33]。大多數細菌性腦膜炎后的癲癇發作發生在急性感染后的5年內。發作類型一般為有或沒有二級泛化的部分性發作，全身性癲癇發作、肌陣攣性發作也可能出現[34]。目前幾乎沒有數據顯示細菌性腦膜炎后并發癲癇患者的長期預后情況。那些難治性癲癇、部位相關性癲癇患者和既往有腦炎病史的癲癇患者往往有潛在的內側顳葉硬化，在這種情況下, 如果影像學顯示單側的海馬硬化, 手術治療的癲癇患者預后相對較好[35]。有研究表明，有效的相關病原體疫苗(如肺炎鏈球菌疫苗、腦膜炎球菌疫苗、B型流感嗜血桿菌疫苗等)可以減少相應病原體引起的PM，從而減少并發神經系統后遺癥[36-38]。
3 寄生蟲感染與癲癇
導致癲癇發生的病因中，寄生蟲感染也是很重要的。弓形體病是由剛地弓形蟲(Toxoplasma gondii)引起的一種重要的、普遍的寄生蟲感染。影響全球人口的1/3，主要集中在低收入和中等收入國家，西方國家感染較多，中國感染相對較少。貓科動物為其終宿主。新生兒感染弓形蟲的主要途徑是由于母體孕期感染弓形蟲，弓形蟲穿過胎盤屏障感染胎兒，其中孕早期孕婦感染弓形蟲，能引起胎兒宮內感染，出生后表現出來的畸形主要包括：腦積水、小腦畸形、脈絡膜視網膜炎及腦組織鈣化[1]，而孕晚期感染一般不會引起胎兒發育異常。弓形蟲慢性感染免疫活性正常的成人患者, 通常是無癥狀的。弓形蟲感染被懷疑是各種神經系統疾病的危險因素，包括癲癇。目前的文獻報道提示癲癇形成的風險與弓形體病相關，但也有相反結論的報道。Ngoungou等[39]發現弓形體病和癲癇的發展之間具有“危險關系”，他們總共對2 888例研究對象進行分析，其中1 280例為癲癇患者，477例由ELISA檢測為弓形蟲IgG陽性；1 608例不是癲癇患者，503例為弓形蟲IgG陽性。因此在癲癇患者的弓形蟲血清陽性率比非癲癇患者要高，此結論是有統計學義意義的。而Akyol等[40]研究顯示并不能通過比較隱源性癲癇患者與對照組弓形蟲血清IgG陽性率來得出弓形體病與癲癇發展之間有相關聯系。
腦囊尾蚴病(Neurocysticercosis，NCC)是由于豬肉絳蟲幼蟲通過糞口感染人體而發生的傳染性疾病。這是一種最常見的涉及CNS寄生蟲感染疾病。囊蟲病的發病人群從嬰兒到老年人都有，發病高峰在20~50歲。最近一些研究報道稱NCC患者臨床表現為癲癇的比例在70%~92%[41-47]，而兒童NCC患者臨床癥狀表現為癲癇的比例高于成人。NCC相關癲癇患者有的表現為全面發作，但也有許多患者表現為部分性發作后快速泛化全身。NCC導致癲癇的機制是有爭議的，很有可能包括局部的炎癥和膠質細胞活化后瘢痕的形成[48]。NCC也是包括拉丁美洲、印度、亞洲在內的豬肉絳蟲流行地區的局灶性癲癇患者的病因之一[49]。Bianchin等[50]研究稱內側顳葉癲癇相關海馬硬化(Mesial temporal lobe epilepsy associated with hippocampal Sclerosis，MTLE-HS)與NCC是全球范圍內局灶性癲癇的兩種常見形式。在NCC流行的地區, NCC和MTLE-HS可以在同一患者觀察到且NCC可以影響甚至導致MTLE-HS。
4 支原體、螺旋體、真菌感染與癲癇
肺炎支原體是一種常見的呼吸系統病原體，也曾被報道作為兒童腦炎的病因之一。有報道稱在歐洲和北美的兒童急性腦炎中肺炎支原體感染占5%~10%[51]。Lin等[52]報道99例由血清學診斷為肺炎支原體腦炎的患者中，47例(47%)經6~131個月的隨訪后被診斷為腦炎后癲癇，其中19例(40.4%)患兒在研究結束時，被診斷為難治性癲癇。該文獻認為肺炎支原體腦炎在兒童發展為癲癇或者難治性癲癇的幾率很高，其高危因素包括：①癲癇發作發生在感染急性期，特別是反復發作和癲癇持續狀態；②最初腦電圖呈現為局灶性癲癇樣放電。
神經梅毒是由蒼白螺旋體引起的CNS感染性疾病, 其侵犯部位較廣, 包括腦膜、脊髓膜、血管和腦、脊髓實質。近年來神經梅毒發病率有升高趨勢，據世界衛生組織估計90％的神經梅毒來自發展中國家。而神經梅毒患者中癲癇的發生率為14％~60％[53]。神經梅毒臨床表現復雜多樣，主要表現為癡呆，以癲癇為首發癥狀的神經梅毒在國內報道較少，極易出現漏診[54]。Kumari等[55]報道了一例新發藥物難治性癲癇持續狀態的病例，最終在其腦脊液中檢測到梅毒強陽性，診斷為神經梅毒，予大劑量靜脈注射青霉素24 h后癲癇持續狀態有所緩解。
真菌感染多見于獲得性免疫缺陷患者的機會性感染，也可感染少數健康人群，真菌導致癲癇的報道較少見，新型隱球菌感染較多見，其余真菌感染多為散發病例報道。一些研究認為不論HIV陰性或陽性的隱球菌腦膜炎患者，癲癇均是重要的神經系統并發癥，其發生率為7.6%~28.6%[56-59]。Hung等[60]報道180例HIV陰性的新型隱球菌腦膜炎患者中，28例存在癲癇發作，包括13例早期癲癇發作(平均1.5 d)和15例晚期癲癇發作(平均51.4 d)。28例癲癇患者的發作類型包括全身強直陣攣性發作18例，局灶性發作泛化全身5例，肌陣攣性發作3例，簡單部分性發作1例，復雜部分性發作1例。28例癲癇發作的患者中15例死亡。該文獻認為在HIV陰性隱球菌腦膜炎患者中，存在癲癇發作的患者，預后更差且住院時間更長。Dorko等[61]等報道了一例癲癇患兒的腦脊液中檢查出近平滑念珠菌。
5 感染導致癲癇形成的可能機制
如果感染發生在神經細胞的移行過程，就會導致腦發育的各種畸形，則可能導致癲癇。神經系統的發育是個動態發展的過程，發育期大腦的神經干細胞、神經元及神經膠質細胞對病毒普遍易感。發育中的胚胎受到致畸因素的作用后，是否發生畸形和發生畸形的類型，不僅取決于致畸因子的性質和胚胎的遺傳特性，而且取決于胚胎接觸致畸因子時所處的發育階段。胚胎0~17 d，神經系統尚未發育，有害因素不起作用。胚胎18~23 d，神經板、神經褶、神經溝相繼形成，兩側神經褶合并為神經管；胚胎24~27 d前后，神經孔相繼閉合。此期有害因素可引起嚴重的神經管畸形，如無腦、腦脊膜膨出、顱裂、脊柱裂等。胚胎30~175 d是神經元增殖的時期，此期有害因素刺激，容易引起神經元增殖的異常；神經元的移行開始于胚胎30 d，一直延續到腦發育完成，此期容易引起神經元移行異常如灰質移位等。也有研究表明，胎兒10~18周是神經元進行增殖的旺盛時期，增殖的神經細胞分別移行到大腦皮層、基底神經節和小腦。出生時大腦皮層已經具有6層結構，皮質各層細胞的發育遵循著一個由內到外的規律，即最早遷移并成熟的神經細胞位于最深部，最晚遷移并成熟的則居于最淺層。如果致畸因素(如感染)影響了神經細胞的增殖、移行、凋亡等過程，就會導致腦發育畸形[62-65]。
綜上所述，感染導致癲癇的機制有：①病原體通過血腦屏障導致腦炎，引起癲癇后遺癥；②病原體感染發生在神經細胞的移行過程，導致腦發育的各種畸形，最終導致癲癇。但由于許多病原體具有嚴格的種屬特異性、病例收集的諸多條件限制等使得目前的研究受限，故感染在癲癇形成中的作用尚需進一步深入研究。
近年來癲癇的病因學研究有了很大的進展，各類病原體感染與癲癇形成的關系也越來越受到關注。病原體感染導致癲癇的機制：一是病原體通過血腦屏障導致顱內感染，引起神經系統后遺癥，包括癲癇；二是病原體感染發生在神經系統發育的神經細胞移行階段，導致腦發育的各種畸形，最終導致癲癇。本文現就各病原體感染在癲癇形成中作用的研究進展作一綜述。
先天或后天的感染包括病毒感染、細菌感染、寄生蟲感染及其他病原體感染。研究發現各病原體感染后的表現可能在新生兒期看到，也可能在嬰幼兒時期甚至是若干年以后，因為成人疾病的胎兒起源越來越被認可[1]。感染與癲癇的關系大致如下。
1 病毒感染與癲癇形成的關系
近年來，大量研究表明顱內感染與癲癇的形成具有密切關系。Libbey等[2]發現，在病毒性腦炎的患者中，其發展成為癲癇的風險已經超過了20%，而一般人群僅為1%。Wilson等[3]也認為病毒感染導致的病毒性腦炎，會使癲癇的患病風險增加16倍。許多親神經的病毒在一定的條件下會導致病毒性腦炎。目前報道的大約有100多種不同的親神經的病毒會導致人類的腦炎，其中一些病毒已經被證實在癲癇的發生中起著重要的作用，如皰疹病毒家族。
1.1 人類皰疹病毒6型與癲癇
人類皰疹病毒6型(Human herpesvims 6，HHV6)是一類嗜人T淋巴細胞的雙鏈DNA病毒，于1986年由美國癌癥中心首先從淋巴增生及獲得性免疫缺陷綜合征患者外周血單個核細胞中分離得到，屬皰疹病毒B亞科[4]。HHV6可能會導致癲癇的原因是病毒的初次感染或潛伏病毒再活化[2]。Ward等[5]在英國和愛爾蘭對2~23個月的兒童進行的一項前瞻性研究表明，引起嚴重神經系統疾病的病毒中第一位的即是HHV6型及7型(Human herpesvims 7，HHV7)。Theodore等[6]研究表明HHV6和HHV7與長程熱性驚厥和驚厥持續狀態有關，并且HHV6是引起發熱性抽搐的常見病原體之一。
HHV6基因組可編碼80～100種蛋白質，包括膜蛋白、IE蛋白、DNA復制蛋白、DNA包裝和病毒裝配蛋白，這些蛋白分別參與病毒侵入、IE基因轉錄、病毒基因復制、成熟子代核衣殼包裝等過程。其中IE蛋白控制病毒基因的轉錄，具有反式激活作用，HHV6特異性反式作用因子編碼基因DR7，具有惡性轉化活性，其編碼蛋白可與p53結合，抑制p53的正常轉錄。HHV6可通過p53非依賴途徑抑制細胞增殖，或透過CK2和P38非依賴途徑誘導調節區p53磷酸化從而參與病毒的復制，這些可能是HHV6的致病機制之一[4]。Uesugi等[7]報道顯示, 在一組17例顳葉癲癇患者中，有6例通過PCR法檢測到HHV6陽性，而所有的HHV6陽性患者都有前海馬硬化。根據不同地區HHV6分離株的抗原性、感染宿主范圍、核酸內切酶圖譜及基因組結構等方面存在的差異，該病毒可分為HHV6A、HHV6B兩個亞型[4, 6]。其中與癲癇關系較密切的是HHV6B。HHV6B入侵神經系統的感染一般發生在童年，因為HHV6B在兒童期感染時有很強的親神經性。HHV6B通常是隱性感染，再激活的病毒會導致嚴重的邊緣葉腦炎。Theodore等[6]報道在難治性內側顳葉癲癇患者的顳葉切除標本中檢測到HHV6B。Esposito等[8]報道使用實時PCR方法檢測346例藥物難治性顳葉癲癇患者切除的腦組織，從41例(11.9%)樣本中檢測到皰疹病毒DNA，其中34例為HHV6，經分型后顯示所有樣本均為HHV6B。
1.2 單純皰疹病毒與癲癇
單純皰疹病毒(Herpes simplex virus，HSV)屬皰疹病毒科，分HSV-I和HSV-II兩型，人類是HSV的唯一寄主。原發性感染和復發性感染患者及無癥狀的排病毒者均可成為傳染源。HSV-II主要通過性接觸傳播，HSV-I可以通過空氣飛沫傳播，但較少見。HSV腦炎是散發腦炎中最常見的一種，未經過治療的病例死亡率為70%[5]。而在HSV腦炎的幸存者中，癲癇是一個大問題。一項觀察性研究中的長期評估結果顯示，42例診斷為HSV腦炎患者中，有34例幸存者，其中24%在往后被診斷患有癲癇[3]。Karatas等[9]報道33例難治性內側顳葉癲癇患者的海馬-杏仁核切除術的病理組織中檢測到3例HHV6 DNA陽性，1例HHV8 DNA陽性，2例HSV-I DNA陽性。Ward等[5]報道19例HSV感染患者中，13例2~11月齡的兒童中的11例和6例年長兒中的3例均患有嚴重的神經系統后遺癥，其中8例為癲癇。
最近HSV相關的神經病理學體外研究顯示，HSV-I感染可導致癲癇樣活動并增加癲癇易感性，這被認為是通過直接改變海馬CA3神經元網絡的興奮性和神經元的丟失以及隨之在上顆粒區域增加的突觸重塑而實現的[3]。
1.3 巨細胞病毒感染與癲癇
人類巨細胞病毒(Human cytomegalovirus，HCMV)感染導致腦發育畸形，從而導致癲癇是最常見的。HCMV正式命名為人類皰疹病毒5型(HHV5)，是一種雙螺旋DNA病毒，屬于皰疹病毒科乙組皰疹亞科，是皰疹病毒家族中的重要成員之一[10, 11]。HCMV普遍存在于大自然中，兒童、成人對其都具易感性，但成人感染一般不發病。HCMV具有種屬特異性，只能感染人類，人類也不感染其他種屬的巨細胞病毒如小鼠巨細胞病毒。HCMV感染后獲得的免疫力不能持久，可再次感染，或者是HCMV潛伏在體內，宿主免疫力下降時可再次致病。該病毒是宮內感染最常見的病原體之一，感染懷孕期的婦女，可通過胎盤感染胎兒，經產道分娩的胎兒在出生時經產道吸入含有HCMV的分泌物或出生后食用含有HCMV的母乳。HCMV的宮內感染，患兒主要的臨床表現為早產、體重低、病理性黃疸、肝脾腫大、精神發育遲滯、小頭畸形、腦積水、耳聾及癲癇[12, 13]。Dunin-Wasowicz等[14]報道感染HCMV可導致不同類型的癥狀性癲癇包括嬰兒痙攣癥。HCMV對中樞神經系統(CNS)細胞的易感性即CNS細胞對HCMV的容許性是決定HCMV進入大腦后致畸的關鍵因素。HCMV侵入胚胎后要攻擊其重要靶器官，首先要突破胎盤屏障，無論是胎盤屏障、血腦屏障, 還是神經組織本身，組織中均有豐富的上皮細胞生長因子受體(Epidermal growth factor receptor, EGFR)，此受體同時又是HCMV的受體[15]，所以HCMV具備先天性感染胚胎的條件。HCMV具有潛伏-活化的生物學特性，一旦感染，將持續終身[10]。HCMV可以感染多種腦細胞，而在先天性感染時，HCMV可通過激活小膠質細胞、阻止或誘導神經細胞凋亡、影響神經細胞的生長、分化及遷移等多種途徑導致CNS發育異常[16]。有研究報道19例HCMV感染的患兒，7例最終發展為癲癇，并指出腦神經系統影像學改變是發展為癲癇的一個重要的危險因素。由此可以說明HCMV感染是癲癇的危險因素，但可能不是直接的危險因素，HCMV感染導致腦發育異常可能是癲癇的一個直接的危險因素[17]。Smithers-Sheedy等[18]報道了12例實驗室診斷為HCMV感染的腦癱(Cerebral palsy，CP)患兒，其中8例臨床癥狀表現為癲癇。12例中11例在MRI或CT均有神經系統異常表現，最常見的腦部畸形包括神經系統移行障礙，如無腦回畸形、巨腦回畸形、多小腦回畸形和小腦發育不全。
1.4 人乳頭狀瘤病毒16型與癲癇
癲癇發作是局灶性皮層發育不良(Focal cortical dysplasia，FCD)患者最常見且最具有挑戰性的臨床表現。FCD也是兒童難治性癲癇的病因之一，目前最主要的治療方法是手術切除引發癲癇發作的病灶。Chen等[19]從診斷為FCD IIB型的50例小兒癲癇切除的腦組織中檢測到人乳頭狀瘤病毒16型(Human papilloma virus type 16，HPV16)E6的DNA和RNA，而在36例未患FCD IIB切除的腦組織中HPV16 E6蛋白則呈陰性，且研究人員通過轉染E6進入胎鼠腦內，引起與增強的mTORC1信號相關存在一種局灶皮層發育畸形，從而提出了HPV16 E6與FCD IIB之間存在一種新關聯。高危HPV16是女性宮頸癌最常見的原因，且是日益增長的口咽癌患者的病因。Wong等[20]認為HPV16感染了育齡期婦女，其懷孕后通過胎盤傳播或者分娩時經產道傳播給胎兒，導致胎兒皮層發育畸形，從而導致了癲癇的發生。
1.5 其他病毒感染與癲癇
人類微小病毒B19(Human parvo virus B19，HPV B19)是由Cussart等于1974年在乙型肝炎表面抗原的研究中首次報道，直至1985年由國際病毒學分類委員會將其歸為微小病毒科并命名為B19。該病毒是一種DNA病毒，由一線狀單鏈DNA和衣殼構成：DNA含正鏈和負鏈各50%，衣殼蛋白VP1、VP2、VP3為其結構蛋白，另有非結構蛋白Ns1。HPV B19在人群中存在普遍的易感性，人群感染率達60%~70%以上，以冬春季常見。HPV B19主要通過呼吸道、飛沫傳播，也可通過血液和胎盤傳播。同時，HPV B19也可自由的通過胎盤屏障進入羊膜腔，母親垂直傳播率為25%~33%。營養狀況差、免疫力低下的孕婦更可能成為HPV B19的易感人群。HPV B19感染高峰期為妊娠早、中期，此期間感染HPV B19對胎兒影響最大[21]。宮內感染HPV B19會引起胎兒嚴重貧血、水腫及宮內胎兒死亡。Pistorius等[22]報道一例宮內先天性微小病毒B19感染導致大腦神經系統移行障礙的病例。Nagel等[23]研究報道16例HPVB 19感染后幸存者中的5例有輕微到嚴重不等的神經系統發育遲滯。Skaff等[24]報道過一由HPV B19病毒引起腦炎導致癲癇持續狀態的成年女性病例。
有關流感病毒感染和神經系統影響的報道，在2009年甲型H1N1流感大流行后，兒童和成人癲癇的發生率都增加了[25, 26]。Jurgens等[27]研究確定了流感病毒感染對海馬的影響，并且認為膠質細胞和促炎介質在癲癇的病理生理學上發揮了重要作用，促炎介質的釋放增強了對神經元的刺激，同時促使小膠質細胞降低癲癇樣放電的閾值。然而，Wilson等[3]通過大型病例對照研究發現，并沒有明確的證據表明流感病毒感染會導致癲癇發作的風險增加。相比之下，復雜的流感發作后緊隨其后并發的細菌感染(主要是肺炎)增加癲癇的風險，特別是當感染發生在診斷癲癇的前2個月內。
風疹病毒(Rubella virus，RV)是RNA病毒，屬于披膜病毒科，僅感染人類。RV主要通過呼吸道傳播，孕婦感染后能經胎盤傳給胎兒。感染RV會導致細胞損傷并影響細胞分裂，病理作用會導致進行性的壞死性血管炎和局部炎癥反應。感染也會導致流產、死胎, 或先天風疹綜合征[28]。風疹腦炎是RV感染后少見的并發癥，主要感染對象是未接種疫苗的5~14歲孩子。Ben Achour等[29]報道9例RV腦炎的患者，所有病例的神經系統癥狀如癲癇發作和意識改變發生在發病1~5 d內。
還有許多病毒感染會導致癲癇的發生，但相關研究較少，如腺病毒、呼吸道合胞體病毒、輪狀病毒、腸道病毒EV71等。Fujita等[30]報道11例急性病毒感染引起的兒童癲癇，包括男8例、女3例，其中6例被診斷為嬰兒痙攣癥，其余為肌陣攣性發作。該11例急性病毒感染患兒的病因學診斷表明，5例為HHV，2例為輪狀病毒，2例為麻疹病毒，1例為HSV，1例為普通感冒。
2 中樞神經系統細菌感染與癲癇
化膿性腦膜炎(Purulent meningitis，PM)是由各種化膿性細菌感染引起的腦膜炎，臨床以發熱、嘔吐、頭痛及意識改變、腦膜刺激征和腦脊液改變為特征。在我國腦膜炎雙球菌、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌引起的PM占小兒PM總數的2/3以上，其它常見的病原體還有金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌等[31]。自從抗生素使用以來，其病死率已由50%~90%降至10%以下，一般而言, 死亡率隨著年齡的增長和不同病原體而有所不同, 肺炎鏈球菌是最高的。而神經系統后遺癥發生率占存活兒的1/3(主要表現為癲癇發作、神經麻痹、聽力降低、學習和認知功能障礙等)，是嚴重影響兒童身心健康的主要感染性疾病之一[32]。
許多研究表明PM是癥狀性癲癇的病因之一，發展中國家的癲癇發病率和患病率高，在一定程度上歸因于CNS感染的流行。在以人群為基礎的CNS感染的幸存者中，癲癇發作的風險是6.8%~8.3%。腦膜炎急性期癲癇發作增加了遠期癲癇發作的風險。在一項臨床分析中，肺炎鏈球菌腦膜炎遠期并發癲癇的概率為14.8%，B型流感嗜血桿菌腦膜炎為6.1%，奈瑟氏菌屬腦膜炎為1.4%[33]。大多數細菌性腦膜炎后的癲癇發作發生在急性感染后的5年內。發作類型一般為有或沒有二級泛化的部分性發作，全身性癲癇發作、肌陣攣性發作也可能出現[34]。目前幾乎沒有數據顯示細菌性腦膜炎后并發癲癇患者的長期預后情況。那些難治性癲癇、部位相關性癲癇患者和既往有腦炎病史的癲癇患者往往有潛在的內側顳葉硬化，在這種情況下, 如果影像學顯示單側的海馬硬化, 手術治療的癲癇患者預后相對較好[35]。有研究表明，有效的相關病原體疫苗(如肺炎鏈球菌疫苗、腦膜炎球菌疫苗、B型流感嗜血桿菌疫苗等)可以減少相應病原體引起的PM，從而減少并發神經系統后遺癥[36-38]。
3 寄生蟲感染與癲癇
導致癲癇發生的病因中，寄生蟲感染也是很重要的。弓形體病是由剛地弓形蟲(Toxoplasma gondii)引起的一種重要的、普遍的寄生蟲感染。影響全球人口的1/3，主要集中在低收入和中等收入國家，西方國家感染較多，中國感染相對較少。貓科動物為其終宿主。新生兒感染弓形蟲的主要途徑是由于母體孕期感染弓形蟲，弓形蟲穿過胎盤屏障感染胎兒，其中孕早期孕婦感染弓形蟲，能引起胎兒宮內感染，出生后表現出來的畸形主要包括：腦積水、小腦畸形、脈絡膜視網膜炎及腦組織鈣化[1]，而孕晚期感染一般不會引起胎兒發育異常。弓形蟲慢性感染免疫活性正常的成人患者, 通常是無癥狀的。弓形蟲感染被懷疑是各種神經系統疾病的危險因素，包括癲癇。目前的文獻報道提示癲癇形成的風險與弓形體病相關，但也有相反結論的報道。Ngoungou等[39]發現弓形體病和癲癇的發展之間具有“危險關系”，他們總共對2 888例研究對象進行分析，其中1 280例為癲癇患者，477例由ELISA檢測為弓形蟲IgG陽性；1 608例不是癲癇患者，503例為弓形蟲IgG陽性。因此在癲癇患者的弓形蟲血清陽性率比非癲癇患者要高，此結論是有統計學義意義的。而Akyol等[40]研究顯示并不能通過比較隱源性癲癇患者與對照組弓形蟲血清IgG陽性率來得出弓形體病與癲癇發展之間有相關聯系。
腦囊尾蚴病(Neurocysticercosis，NCC)是由于豬肉絳蟲幼蟲通過糞口感染人體而發生的傳染性疾病。這是一種最常見的涉及CNS寄生蟲感染疾病。囊蟲病的發病人群從嬰兒到老年人都有，發病高峰在20~50歲。最近一些研究報道稱NCC患者臨床表現為癲癇的比例在70%~92%[41-47]，而兒童NCC患者臨床癥狀表現為癲癇的比例高于成人。NCC相關癲癇患者有的表現為全面發作，但也有許多患者表現為部分性發作后快速泛化全身。NCC導致癲癇的機制是有爭議的，很有可能包括局部的炎癥和膠質細胞活化后瘢痕的形成[48]。NCC也是包括拉丁美洲、印度、亞洲在內的豬肉絳蟲流行地區的局灶性癲癇患者的病因之一[49]。Bianchin等[50]研究稱內側顳葉癲癇相關海馬硬化(Mesial temporal lobe epilepsy associated with hippocampal Sclerosis，MTLE-HS)與NCC是全球范圍內局灶性癲癇的兩種常見形式。在NCC流行的地區, NCC和MTLE-HS可以在同一患者觀察到且NCC可以影響甚至導致MTLE-HS。
4 支原體、螺旋體、真菌感染與癲癇
肺炎支原體是一種常見的呼吸系統病原體，也曾被報道作為兒童腦炎的病因之一。有報道稱在歐洲和北美的兒童急性腦炎中肺炎支原體感染占5%~10%[51]。Lin等[52]報道99例由血清學診斷為肺炎支原體腦炎的患者中，47例(47%)經6~131個月的隨訪后被診斷為腦炎后癲癇，其中19例(40.4%)患兒在研究結束時，被診斷為難治性癲癇。該文獻認為肺炎支原體腦炎在兒童發展為癲癇或者難治性癲癇的幾率很高，其高危因素包括：①癲癇發作發生在感染急性期，特別是反復發作和癲癇持續狀態；②最初腦電圖呈現為局灶性癲癇樣放電。
神經梅毒是由蒼白螺旋體引起的CNS感染性疾病, 其侵犯部位較廣, 包括腦膜、脊髓膜、血管和腦、脊髓實質。近年來神經梅毒發病率有升高趨勢，據世界衛生組織估計90％的神經梅毒來自發展中國家。而神經梅毒患者中癲癇的發生率為14％~60％[53]。神經梅毒臨床表現復雜多樣，主要表現為癡呆，以癲癇為首發癥狀的神經梅毒在國內報道較少，極易出現漏診[54]。Kumari等[55]報道了一例新發藥物難治性癲癇持續狀態的病例，最終在其腦脊液中檢測到梅毒強陽性，診斷為神經梅毒，予大劑量靜脈注射青霉素24 h后癲癇持續狀態有所緩解。
真菌感染多見于獲得性免疫缺陷患者的機會性感染，也可感染少數健康人群，真菌導致癲癇的報道較少見，新型隱球菌感染較多見，其余真菌感染多為散發病例報道。一些研究認為不論HIV陰性或陽性的隱球菌腦膜炎患者，癲癇均是重要的神經系統并發癥，其發生率為7.6%~28.6%[56-59]。Hung等[60]報道180例HIV陰性的新型隱球菌腦膜炎患者中，28例存在癲癇發作，包括13例早期癲癇發作(平均1.5 d)和15例晚期癲癇發作(平均51.4 d)。28例癲癇患者的發作類型包括全身強直陣攣性發作18例，局灶性發作泛化全身5例，肌陣攣性發作3例，簡單部分性發作1例，復雜部分性發作1例。28例癲癇發作的患者中15例死亡。該文獻認為在HIV陰性隱球菌腦膜炎患者中，存在癲癇發作的患者，預后更差且住院時間更長。Dorko等[61]等報道了一例癲癇患兒的腦脊液中檢查出近平滑念珠菌。
5 感染導致癲癇形成的可能機制
如果感染發生在神經細胞的移行過程，就會導致腦發育的各種畸形，則可能導致癲癇。神經系統的發育是個動態發展的過程，發育期大腦的神經干細胞、神經元及神經膠質細胞對病毒普遍易感。發育中的胚胎受到致畸因素的作用后，是否發生畸形和發生畸形的類型，不僅取決于致畸因子的性質和胚胎的遺傳特性，而且取決于胚胎接觸致畸因子時所處的發育階段。胚胎0~17 d，神經系統尚未發育，有害因素不起作用。胚胎18~23 d，神經板、神經褶、神經溝相繼形成，兩側神經褶合并為神經管；胚胎24~27 d前后，神經孔相繼閉合。此期有害因素可引起嚴重的神經管畸形，如無腦、腦脊膜膨出、顱裂、脊柱裂等。胚胎30~175 d是神經元增殖的時期，此期有害因素刺激，容易引起神經元增殖的異常；神經元的移行開始于胚胎30 d，一直延續到腦發育完成，此期容易引起神經元移行異常如灰質移位等。也有研究表明，胎兒10~18周是神經元進行增殖的旺盛時期，增殖的神經細胞分別移行到大腦皮層、基底神經節和小腦。出生時大腦皮層已經具有6層結構，皮質各層細胞的發育遵循著一個由內到外的規律，即最早遷移并成熟的神經細胞位于最深部，最晚遷移并成熟的則居于最淺層。如果致畸因素(如感染)影響了神經細胞的增殖、移行、凋亡等過程，就會導致腦發育畸形[62-65]。
綜上所述，感染導致癲癇的機制有：①病原體通過血腦屏障導致腦炎，引起癲癇后遺癥；②病原體感染發生在神經細胞的移行過程，導致腦發育的各種畸形，最終導致癲癇。但由于許多病原體具有嚴格的種屬特異性、病例收集的諸多條件限制等使得目前的研究受限，故感染在癲癇形成中的作用尚需進一步深入研究。