引用本文： 陳佳佳, 薛紅. 三例不同類型的自身免疫相關性癲癇的臨床分析. 癲癇雜志, 2021, 7(1): 84-88. doi: 10.7507/2096-0247.20210015 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《癲癇雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
自身免疫性癲癇（Autoimmune epilepsy，AE）有廣義和狹義之分。廣義的 AE，一般涵蓋了諸多種因系統性免疫疾病造成的特殊癲癇，其中以橋本腦病、白塞腦病、狼瘡腦病和抗心磷脂抗體綜合征為常見病型，除此之外，也包含了一部分特殊免疫相關癲癇腦病的范疇；狹義 AE，也常被稱為神經元抗體特異性 AE，是一種單指在發病機制上主要或全部由于機體的抗原抗體反應導致的癲癇，包括了神經元胞膜、突觸或胞質/胞核成分的抗原抗體反應等范疇[1]。本文回顧性分析 2018 年貴州中醫藥大學收治的三例不同類型的廣義的 AE 患者，現將臨床特點并結合文獻復習，現總結分析如下：
1 病歷資料
1.1 例 1
丁某 男，20 歲，于 2018-7-18 因“發作性肢體抽搐 1 月余，加重伴精神行為異常 3 天”收治我院神經內科。患者在住院過程中反復間歇性發作性意識喪失，同時伴有四肢抽搐、雙目上視等癥狀，持續約 3～10 min。醒后神清，不能回憶發病過程。神經系統檢查：查體配合程度欠佳，理解力、計算力、定向力及記憶力等均有不同程度下降。左右瞳孔不等大，左直徑約 2 mm，右約 3 mm。余神經系統檢查未見明顯異常。輔助檢查：腦脊液生化、常規、墨汁染色及抗酸染色等均未見明顯異常。自身抗體：抗核小體抗體測定弱陽性（+?），抗組蛋白抗體測定陽性（+），小體抗體測定弱陽性（+?），抗組蛋白抗體測定陽性（+）。腦脊液單純皰疹病毒定性，及 I 型、II 型病毒分型均為陰性。視頻腦電圖（VEEG）監測：清醒及睡眠狀態異常腦電圖，見圖 1。自身免疫性腦炎監測：抗谷氨酸受體（NMDA）。
圖1
例 1 患者頭部 MRI
抗體 IgG：（++ 1: 100），抗谷氨酸受體（NMDA） 抗體 IgG：（+1∶1）。頭部核磁共振成像（MRI）結果提示：① 腦白質缺血硬化表現，考慮多發缺血灶；② 透明隔間腔形成（圖 2）。后明確診斷：① 自身免疫性腦炎-抗 NMDAR；② AE。予甲潑尼龍沖擊治療后改為口服調節免疫，丙種球蛋白調節免疫，丙戊酸鈉及奧卡西平抗癲癇治療后癥狀好轉出院，出院后繼續激素序貫減量及抗癲癇藥物（AEDs）治療，繼續隨訪 1 年，病情控制良好無發作。
圖2
例 1 患者腦電圖
1.2 例 2
王某 男，22 歲，2018-6-27 因“反復左眼瞼下垂 7 年，加重伴右眼瞼下垂 15 天”于我院住院治療。入院見：兩側眼瞼不等下垂，瞳孔被部分遮擋，伴有畏光、流淚。查體：雙側眼險下垂，左側眼瞼擋角膜位于 4～8 點鐘位，右側位于 9～3 點鐘位。雙側瞳孔不等大，左直徑約為 3 mm，右約為4 mm。雙側眼球均呈外展位固定，雙側眼球運動功能嚴重受限，余神經系統檢查陰性，入院第 31 天（即 2018-7-31）約 15:40 分突發意識喪失，伴有全身肢體強直、牙關緊閉等癥狀，面色呈青灰紫色，持續約 5 min 后，上癥緩解。醒后神志清如常，但無相關發作記憶。入院檢查：肌電圖提示：雙側面神經損傷。頭部核磁共振成像（MRI）+磁共振靜脈血管成像（MRV）示：根據圖像，左頂葉處考慮蛛網膜下腔出血；可見靜脈竇明顯血栓形成，并波及矢狀竇、右側橫竇，并右側顳葉、額葉散在出血灶可能。腦脊液常規：細胞總數：3 241.00×106/L↑。腦脊液生化常規結果提示：腦脊液氯化物：l16.1 mmol/L↓，腦脊液蛋白：0.70g/L↑。抗酸染色：未見明顯異常。后明確診斷為：① 重癥肌無力（眼肌型）；② AE；③ 蛛網膜下腔出血 ；④ 靜脈竇血栓形成。根據病情擬定治療方案，給予甲潑尼龍、環磷酰胺沖擊治療。后患者病情減輕，改予甲潑尼龍口服以調節免疫，左乙拉西坦抗癲癇，溴吡斯的明片治療肌無力等綜合系統治療后，癥狀好轉出院。出院后繼續激素序貫減量及 AEDs 治療，繼續隨訪 1 年，病情控制良好無發作。
1.3 例 3
楊某 女，20 歲。2018 年 7 月 13 日因“反復關節疼痛 2 年，復發伴紅斑 4 個月余，加重 2 月”入院。雙側面顴部對稱性紅斑，呈典型蝶狀，每遇日光照射后上癥可加重，伴有口腔潰瘍。查體：上腭可見一約 0.5×0.5 mm 潰瘍，入院第 7 天（即 2018 年 7 月 19 日） 02：00出現妄想、思維紊亂、胡言亂語、敵視、懷疑等精神癥狀，并伴隨反復發作性視幻覺、摸索動作，隨后出現肢體強直癥狀，持續時間半分鐘至數分鐘。輔助檢查：頭部磁敏感加權成像（SWI）+磁共振血管成像（MRA）増強未見異常。頭部 MRI 結果提示：① 結合臨床資料與影像學所見左側半卵圓中心病灶，考慮狼瘡性腦炎；② 左側丘腦腔隙灶（圖 3）。EEG：清醒、睡眠狀態異常腦電圖（圖 4）。腦脊液常規檢查未見明顯異常。后明確診斷為：① 狼瘡性腦炎；② AE。治療上，用甲潑尼龍聯合環磷酰胺沖擊治療。根據患者病情，后改予甲潑尼龍口服以調節免疫，左乙拉西坦抗癲癇，出院后繼續激素序貫減量及 AEDs 治療，繼續繼續隨訪 1 年，病情控制良好無發作。
圖3
例 3 患者頭部 MRI
圖4
例 3 患者腦電圖
2 討論
AE 于 2002 年 2 月的日內瓦國際自身免疫性疾病大會首次提出[2]。2017 年，國際抗癲癇聯盟（ILAE）正式頒布的標準化分型中，首次將免疫因素列入常見癲癇病因之一，其余幾項分別是：遺傳性、結構性、代謝性、感染性以及其他未知原因性癲癇病因[3]。此外，ILAE 明確指出：AE 是以自身免疫介導的中樞神經系統炎癥為病因，及癲癇為主要臨床癥狀的自身免疫疾病。
在本報道中，例 1 為青年男性，診斷明確為自身免疫性腦炎，其主要臨床癥狀為癲癇發作、精神狀態及日常行為的異常，并伴有部分肌張力異常、植物神經功能紊亂等多種臨床表現；腦脊液檢查及血清檢測抗 NMDAR 均陽性。經丙種球蛋白輸注治療和激素療法后，抗癲癇及肌張力障礙的控制治療后患者病情逐漸改善，癲癇發作減少，明顯緩解了其植物神經功能紊亂表現，并在后續治療后逐漸恢復。例 2 為一青年男性，突出的臨床表現為肌無力，以重癥肌無力入院。患者在病程中突發癲癇發作，伴有頭痛、間歇性發作性意識喪失和四肢抽搐的癥狀。在病因的檢查中發現其靜脈竇血栓形成并蛛網膜下腔出血導致癲癇發作，其癲癇的促發因素為靜脈竇血栓形成后出現蛛網膜下腔出血，導致癲癇發作。例 3 中女性青年，為系統性紅斑狼瘡患者，在治療中出現精神行為異常，出現發作性視幻覺，伴隨肢體抽搐等發作癥狀，診斷為狼瘡性腦病、癥狀性癲癇，經抗癲癇治療和激素治療患者病情明顯改善，精神癥狀和抽搐癥狀逐漸好轉，癲癇得以控制。
目前，雖然對于 AE 的發病機制尚未有統一而較具有公信力的答案。其中，有學者研究認為：AE 的主要發病機制在于：① 存在明確的外源性致病因素對機體的侵入；② 部分惡性腫瘤時，機體復雜應激反應產生的特定異己抗原反應；③ 典型的癲癇發作等以上多種導致腦組織的損傷而產生特殊的內源性物質，這些結果產物恰與機體自身中樞神經系統的特定組分存在一定相似性，造成了機體免疫系統不正確的識別反應，進而促成自身免疫性 T 細胞和自身抗體針對自身中樞神經系統發生特定的免疫應答反應，加上連鎖的炎癥反應或神經遞質作用的結果，導致了癲癇的發作[4, 5]。
當前，國際上并無明確統一的 AE 診斷標準。為了方便研究，2012 年 Quek 等制定了 AE 的診斷標準：① 其唯一或顯著的臨床表現必須是癲癇；② 通常具備一種或幾種以下的自身免疫性病理反應機制：存在相關神經相關的自身抗體（包括但不限于抗 NMDAR 抗體、抗電壓門控鉀離子通道抗體、磷脂抗體、心磷脂抗體、麥角蛋白抗體等）；以免疫球蛋白寡克隆帶陽性和（或）白細胞數升高為特征的腦脊液炎性改變；以及常見的頭部 MRI 中 T2 高信號，增強可見典型強化表現，或伴有局限性浸潤的特征的腦組織炎性改變。由于目前研究中存在的客觀局限性，對于 AE 的診斷，則常常需要通過條件做出排除診斷[6]。但也有部分學者認為，對耐藥性癲癇的患者，即使頭部 MRI 影像學檢查結果和 AE 抗體檢測正常，若存在明顯異常的精神、個性、行為的變化以及典型的腦脊液炎性改變，也需積極考慮 AE 的診斷[7]。
當前針對 AE 的特效治療，國際上并無統一的標準化答案。而其中較為臨床所廣泛接受采用治療方式主要包括免疫、AEDs 治療及其他治療。所謂免疫治療，是 AE 治療的重要方法，有一線、二線治療之分：前者涵蓋了糖皮質激素、免疫球蛋白、血漿置換等具體方法[8]；后者則是在一線藥物治療效果不佳或無效時，可考慮采取免疫抑制藥如（環磷酰胺等）的治療方法。此外環孢素 A、他克莫司及雷帕霉素也同樣有相關文獻報道有控制免疫性癲癇的療效[9]。在治療時機上，也有大量的文獻研究表明，由于 AE 疾病導致腦功能損害的特征，對于典型的明確的 AE，應適時采取正確的的抗體檢測，以盡早明確診斷并規范化采用免疫治療以改善病情及預后，其有效率可達 81%，癲癇無復發率為 56%。此外，針對部分急需控制癲癇的特殊病情，有研究表明靜脈給予苯妥英鈉能夠取得較好療效[10]。
免疫治療作為現階段 AE 治療的常用方法，在 AE 的治療中，應盡早、正確使用，可盡早控制病情發展，利于患者早期恢復。本研究中三例 AE 患者發病時大腦已有異常信號影提示大腦損傷，故在隨訪的過程中應注意應重視免疫調節治療的減量速度及 AEDs 使用的時間，尤其是影像學異常的患者更需注意，以防止癲癇未能得到控制，發展成為難治性癲癇。此三例患者雖病因不同，但均在激素沖擊療法治療或聯合免疫球蛋白沖擊治療后好轉，出院后繼續激素序貫減量及 AEDs 治療，隨訪 1 年后，病情穩定，癲癇控制無發作，其遠期療效有待加強跟蹤隨訪。
自身免疫性癲癇（Autoimmune epilepsy，AE）有廣義和狹義之分。廣義的 AE，一般涵蓋了諸多種因系統性免疫疾病造成的特殊癲癇，其中以橋本腦病、白塞腦病、狼瘡腦病和抗心磷脂抗體綜合征為常見病型，除此之外，也包含了一部分特殊免疫相關癲癇腦病的范疇；狹義 AE，也常被稱為神經元抗體特異性 AE，是一種單指在發病機制上主要或全部由于機體的抗原抗體反應導致的癲癇，包括了神經元胞膜、突觸或胞質/胞核成分的抗原抗體反應等范疇[1]。本文回顧性分析 2018 年貴州中醫藥大學收治的三例不同類型的廣義的 AE 患者，現將臨床特點并結合文獻復習，現總結分析如下：
1 病歷資料
1.1 例 1
丁某 男，20 歲，于 2018-7-18 因“發作性肢體抽搐 1 月余，加重伴精神行為異常 3 天”收治我院神經內科。患者在住院過程中反復間歇性發作性意識喪失，同時伴有四肢抽搐、雙目上視等癥狀，持續約 3～10 min。醒后神清，不能回憶發病過程。神經系統檢查：查體配合程度欠佳，理解力、計算力、定向力及記憶力等均有不同程度下降。左右瞳孔不等大，左直徑約 2 mm，右約 3 mm。余神經系統檢查未見明顯異常。輔助檢查：腦脊液生化、常規、墨汁染色及抗酸染色等均未見明顯異常。自身抗體：抗核小體抗體測定弱陽性（+?），抗組蛋白抗體測定陽性（+），小體抗體測定弱陽性（+?），抗組蛋白抗體測定陽性（+）。腦脊液單純皰疹病毒定性，及 I 型、II 型病毒分型均為陰性。視頻腦電圖（VEEG）監測：清醒及睡眠狀態異常腦電圖，見圖 1。自身免疫性腦炎監測：抗谷氨酸受體（NMDA）。
圖1
例 1 患者頭部 MRI
抗體 IgG：（++ 1: 100），抗谷氨酸受體（NMDA） 抗體 IgG：（+1∶1）。頭部核磁共振成像（MRI）結果提示：① 腦白質缺血硬化表現，考慮多發缺血灶；② 透明隔間腔形成（圖 2）。后明確診斷：① 自身免疫性腦炎-抗 NMDAR；② AE。予甲潑尼龍沖擊治療后改為口服調節免疫，丙種球蛋白調節免疫，丙戊酸鈉及奧卡西平抗癲癇治療后癥狀好轉出院，出院后繼續激素序貫減量及抗癲癇藥物（AEDs）治療，繼續隨訪 1 年，病情控制良好無發作。
圖2
例 1 患者腦電圖
1.2 例 2
王某 男，22 歲，2018-6-27 因“反復左眼瞼下垂 7 年，加重伴右眼瞼下垂 15 天”于我院住院治療。入院見：兩側眼瞼不等下垂，瞳孔被部分遮擋，伴有畏光、流淚。查體：雙側眼險下垂，左側眼瞼擋角膜位于 4～8 點鐘位，右側位于 9～3 點鐘位。雙側瞳孔不等大，左直徑約為 3 mm，右約為4 mm。雙側眼球均呈外展位固定，雙側眼球運動功能嚴重受限，余神經系統檢查陰性，入院第 31 天（即 2018-7-31）約 15:40 分突發意識喪失，伴有全身肢體強直、牙關緊閉等癥狀，面色呈青灰紫色，持續約 5 min 后，上癥緩解。醒后神志清如常，但無相關發作記憶。入院檢查：肌電圖提示：雙側面神經損傷。頭部核磁共振成像（MRI）+磁共振靜脈血管成像（MRV）示：根據圖像，左頂葉處考慮蛛網膜下腔出血；可見靜脈竇明顯血栓形成，并波及矢狀竇、右側橫竇，并右側顳葉、額葉散在出血灶可能。腦脊液常規：細胞總數：3 241.00×106/L↑。腦脊液生化常規結果提示：腦脊液氯化物：l16.1 mmol/L↓，腦脊液蛋白：0.70g/L↑。抗酸染色：未見明顯異常。后明確診斷為：① 重癥肌無力（眼肌型）；② AE；③ 蛛網膜下腔出血 ；④ 靜脈竇血栓形成。根據病情擬定治療方案，給予甲潑尼龍、環磷酰胺沖擊治療。后患者病情減輕，改予甲潑尼龍口服以調節免疫，左乙拉西坦抗癲癇，溴吡斯的明片治療肌無力等綜合系統治療后，癥狀好轉出院。出院后繼續激素序貫減量及 AEDs 治療，繼續隨訪 1 年，病情控制良好無發作。
1.3 例 3
楊某 女，20 歲。2018 年 7 月 13 日因“反復關節疼痛 2 年，復發伴紅斑 4 個月余，加重 2 月”入院。雙側面顴部對稱性紅斑，呈典型蝶狀，每遇日光照射后上癥可加重，伴有口腔潰瘍。查體：上腭可見一約 0.5×0.5 mm 潰瘍，入院第 7 天（即 2018 年 7 月 19 日） 02：00出現妄想、思維紊亂、胡言亂語、敵視、懷疑等精神癥狀，并伴隨反復發作性視幻覺、摸索動作，隨后出現肢體強直癥狀，持續時間半分鐘至數分鐘。輔助檢查：頭部磁敏感加權成像（SWI）+磁共振血管成像（MRA）増強未見異常。頭部 MRI 結果提示：① 結合臨床資料與影像學所見左側半卵圓中心病灶，考慮狼瘡性腦炎；② 左側丘腦腔隙灶（圖 3）。EEG：清醒、睡眠狀態異常腦電圖（圖 4）。腦脊液常規檢查未見明顯異常。后明確診斷為：① 狼瘡性腦炎；② AE。治療上，用甲潑尼龍聯合環磷酰胺沖擊治療。根據患者病情，后改予甲潑尼龍口服以調節免疫，左乙拉西坦抗癲癇，出院后繼續激素序貫減量及 AEDs 治療，繼續繼續隨訪 1 年，病情控制良好無發作。
圖3
例 3 患者頭部 MRI
圖4
例 3 患者腦電圖
2 討論
AE 于 2002 年 2 月的日內瓦國際自身免疫性疾病大會首次提出[2]。2017 年，國際抗癲癇聯盟（ILAE）正式頒布的標準化分型中，首次將免疫因素列入常見癲癇病因之一，其余幾項分別是：遺傳性、結構性、代謝性、感染性以及其他未知原因性癲癇病因[3]。此外，ILAE 明確指出：AE 是以自身免疫介導的中樞神經系統炎癥為病因，及癲癇為主要臨床癥狀的自身免疫疾病。
在本報道中，例 1 為青年男性，診斷明確為自身免疫性腦炎，其主要臨床癥狀為癲癇發作、精神狀態及日常行為的異常，并伴有部分肌張力異常、植物神經功能紊亂等多種臨床表現；腦脊液檢查及血清檢測抗 NMDAR 均陽性。經丙種球蛋白輸注治療和激素療法后，抗癲癇及肌張力障礙的控制治療后患者病情逐漸改善，癲癇發作減少，明顯緩解了其植物神經功能紊亂表現，并在后續治療后逐漸恢復。例 2 為一青年男性，突出的臨床表現為肌無力，以重癥肌無力入院。患者在病程中突發癲癇發作，伴有頭痛、間歇性發作性意識喪失和四肢抽搐的癥狀。在病因的檢查中發現其靜脈竇血栓形成并蛛網膜下腔出血導致癲癇發作，其癲癇的促發因素為靜脈竇血栓形成后出現蛛網膜下腔出血，導致癲癇發作。例 3 中女性青年，為系統性紅斑狼瘡患者，在治療中出現精神行為異常，出現發作性視幻覺，伴隨肢體抽搐等發作癥狀，診斷為狼瘡性腦病、癥狀性癲癇，經抗癲癇治療和激素治療患者病情明顯改善，精神癥狀和抽搐癥狀逐漸好轉，癲癇得以控制。
目前，雖然對于 AE 的發病機制尚未有統一而較具有公信力的答案。其中，有學者研究認為：AE 的主要發病機制在于：① 存在明確的外源性致病因素對機體的侵入；② 部分惡性腫瘤時，機體復雜應激反應產生的特定異己抗原反應；③ 典型的癲癇發作等以上多種導致腦組織的損傷而產生特殊的內源性物質，這些結果產物恰與機體自身中樞神經系統的特定組分存在一定相似性，造成了機體免疫系統不正確的識別反應，進而促成自身免疫性 T 細胞和自身抗體針對自身中樞神經系統發生特定的免疫應答反應，加上連鎖的炎癥反應或神經遞質作用的結果，導致了癲癇的發作[4, 5]。
當前，國際上并無明確統一的 AE 診斷標準。為了方便研究，2012 年 Quek 等制定了 AE 的診斷標準：① 其唯一或顯著的臨床表現必須是癲癇；② 通常具備一種或幾種以下的自身免疫性病理反應機制：存在相關神經相關的自身抗體（包括但不限于抗 NMDAR 抗體、抗電壓門控鉀離子通道抗體、磷脂抗體、心磷脂抗體、麥角蛋白抗體等）；以免疫球蛋白寡克隆帶陽性和（或）白細胞數升高為特征的腦脊液炎性改變；以及常見的頭部 MRI 中 T2 高信號，增強可見典型強化表現，或伴有局限性浸潤的特征的腦組織炎性改變。由于目前研究中存在的客觀局限性，對于 AE 的診斷，則常常需要通過條件做出排除診斷[6]。但也有部分學者認為，對耐藥性癲癇的患者，即使頭部 MRI 影像學檢查結果和 AE 抗體檢測正常，若存在明顯異常的精神、個性、行為的變化以及典型的腦脊液炎性改變，也需積極考慮 AE 的診斷[7]。
當前針對 AE 的特效治療，國際上并無統一的標準化答案。而其中較為臨床所廣泛接受采用治療方式主要包括免疫、AEDs 治療及其他治療。所謂免疫治療，是 AE 治療的重要方法，有一線、二線治療之分：前者涵蓋了糖皮質激素、免疫球蛋白、血漿置換等具體方法[8]；后者則是在一線藥物治療效果不佳或無效時，可考慮采取免疫抑制藥如（環磷酰胺等）的治療方法。此外環孢素 A、他克莫司及雷帕霉素也同樣有相關文獻報道有控制免疫性癲癇的療效[9]。在治療時機上，也有大量的文獻研究表明，由于 AE 疾病導致腦功能損害的特征，對于典型的明確的 AE，應適時采取正確的的抗體檢測，以盡早明確診斷并規范化采用免疫治療以改善病情及預后，其有效率可達 81%，癲癇無復發率為 56%。此外，針對部分急需控制癲癇的特殊病情，有研究表明靜脈給予苯妥英鈉能夠取得較好療效[10]。
免疫治療作為現階段 AE 治療的常用方法，在 AE 的治療中，應盡早、正確使用，可盡早控制病情發展，利于患者早期恢復。本研究中三例 AE 患者發病時大腦已有異常信號影提示大腦損傷，故在隨訪的過程中應注意應重視免疫調節治療的減量速度及 AEDs 使用的時間，尤其是影像學異常的患者更需注意，以防止癲癇未能得到控制，發展成為難治性癲癇。此三例患者雖病因不同，但均在激素沖擊療法治療或聯合免疫球蛋白沖擊治療后好轉，出院后繼續激素序貫減量及 AEDs 治療，隨訪 1 年后，病情穩定，癲癇控制無發作，其遠期療效有待加強跟蹤隨訪。
