引用本文： 唐蘭芳, 胡越. 激素聯合抗癲癇藥物治療兒童睡眠中癲癇性電持續狀態有效性和安全性的 Meta 分析. 癲癇雜志, 2021, 7(3): 197-207. doi: 10.7507/2096-0247.20210032 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《癲癇雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
睡眠中癲癇性電持續狀態（Electrical status epilepticus during sleep，ESES）是指非快速動眼睡眠（Nonrapid eye movement，NREM）期出現的持續性癲癇樣放電的一種特殊腦電現象，可出現在一些特殊兒童癲癇綜合征中，包括癲癇伴慢波睡眠期持續棘慢波、獲得性癲癇失語綜合征、兒童良性癲癇伴有中央顳區棘波及其變異型等，常使用棘慢波持續時間占 NREM 時間的百分比即棘慢波指數（Slow waves index，SWI）進行診斷與評估。目前 ESES 診斷標準并不統一，大多數認為 ESES 的 SWI 需要≥85%，少數則認為達到 15%～25% 即可診斷[1]。
ESES 可能對兒童認知功能造成影響。ESES 患兒的神經心理損傷主要包括：認知障礙（64.1%）、注意力多動缺陷（65.8%）、閱讀障礙（34.0%）、攻擊性行為（38.5%）、記憶力障礙（15.3%）、定向障礙（20.4%）、失語性語言障礙（24.8%）、小便失禁（5.9%）[2]。ESES 持續時間越長，患兒神經心理損傷越明顯[3]。因此，早期且有效合理的治療方案對改善患兒預后尤為重要。ESES 治療的目的：① 控制癲癇發作；② 消除 ESES 現象，改善神經心理功能。
目前，關于 ESES 治療尚無公認的推薦方案。臨床治療方法主要包括抗癲癇藥物（AEDs）、類固醇激素和促腎上腺皮質激素、靜脈丙種球蛋白、生酮飲食及手術治療，納入 575 例患者的 Meta 分析顯示，對 ESES 的治療，抗癲癇藥的改善率為 49%、激素為 81%、手術為 90%[3]。ESES 治療常用的 AEDs 主要包括傳統 AEDs（如丙戊酸鈉、乙琥胺、苯二氮卓類藥物）及新型 AEDs（如左乙拉西坦、加巴噴丁、托吡酯等）。臨床資料表明 AEDs 及激素應用能消除或改善 ESES 現象，并改善患兒認知功能。激素對消除 ESES 現象較 AEDs 治療短期療效顯著，但撤藥時 ESES 復發率高達 33%[4]，故以長療程激素治療為宜。長期使用激素可引發較多不良反應，如高血壓、低鉀血癥、體重增加等。目前雖有關于 AEDs 聯合激素與單用 AEDs 治療 ESES 的臨床對照研究，但各研究樣本數量均較少，且尚無相關系統性綜述。因此本研究利用 Meta 分析，評價 AEDs 聯合激素治療與單用 AEDs 兩種治療 ESES 方法的優劣，為兒童 ESES 的治療提供循證醫學證據。
1 資料與方法
1.1 文獻納入和排除標準
1.1.1 研究類型
所有已發表有關激素聯合 AEDs 與單用 AEDs 對比治療 ESES 的隨機對照試驗（Randomized controlled trial，RCT）或回顧性隊列研究，文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
① 1～17 歲兒童；② 符合 ESES 診斷指南提出的診斷標準[5]，EEG 符合 1997 年 Negri 提出的 SWI≥85% 的標準[6]。
1.1.3 干預措施
對照組單用 AEDs 治療 ESES，試驗組在 AEDs 基礎上加用激素治療。
1.1.4 結局指標
臨床好轉率、EEG 放電改善率、認知智力評分、不良反應發生率。
1.1.5 文獻排除標準
① 綜述、病例報道、會議摘要、Meta 分析、非兒童研究文獻類型文獻；② 無法獲取全文和重復發表的文獻；③ 隨訪時間<6 個月；④ 研究對象不符合診斷標準。
1.2 文獻檢索
采用主題詞聯合自由詞檢索的方法。英文數據庫檢索 Cochrane 圖書館、Pubmed、Embase 數據庫，英文檢索詞為：ESES，electrical status epilepticus during sleep，epileptic encephalopathy with electrical status epilepticus in sleep，continuous spikes and waves during sleep，Landau-Kleffner syndrome，therapeutic，anticonvulsants，antiepileptic，steroids，prednisone，corticosteroid 等。中文數據庫檢索 CBM、CNKI 及萬方數據庫，中文檢索詞為：睡眠中癲癇性電持續狀態，慢波睡眠中持續棘慢波，獲得性癲癇性失語，治療，療效，抗癲癇藥，激素，甲潑尼龍等。檢索時限為 1990 年 1 月—2020 年 10 月。
1.3 文獻篩選與提取資料
2 名研究員采用制定的納入標準和排除標準獨立篩選文獻、提取資料，并交叉核對，對有爭議的地方由兩人協商討論以求一致。提取資料包括文獻的題目、年份、作者、摘要、研究設計、研究對象例數、結局指標等。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
2 名評價員獨立對最終納入的研究進行評價，按照 Cochrane 偏倚風險評估手冊進行偏倚風險評價。
1.5 統計學分析
采用 Stata 16.0 軟件對資料進行統計學分析。首先通過 χ2（檢驗水準設定為 α=0.1）檢驗并結合 I2 定量分析確定研究間異質性。若 P 值>0.1 且 I2<50% 認為研究間異質性可以接受，選用固定效應模型進行 Meta 分析；若 P 值<0.1 且 I2>50%，認為研究間異質性較大，選用隨機效應模型進行分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析進行處理，檢驗標準為 α=0.05。對于納入研究的發表性偏倚則通過 Egger 檢驗判斷，以 P 值>0.05 時，表明無明顯的發表性偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
文獻檢索結果初檢獲得相關文獻 2 758 篇，經逐層篩選后，最終納入文獻 10 篇，為 9 篇 RCT 研究及 1 篇回顧性隊列研究，涉及 679 例患者。文獻篩選過程如圖 1。
圖1
文獻篩選及納入流程圖
Figure1.
Flow chart of literature screening
2.2 納入研究的一般特征
共納入符合條件的 ESES 患兒 679 例。10 項研究的試驗組均使用激素聯合 AEDs 治療的方案、激素方法為靜脈使用甲潑尼龍聯合潑尼松口服，對照組均僅使用 AEDs；主要研究結局指標為臨床有效率（癲癇發作好轉率）、腦電圖放電改善率、認知智力評分：操作智商（Performance Intelligence Quotient，PIQ）、言語智商（Verbal Intelligence Quotient，VIQ）、全量表智商（Full Scale Intelligence Quotient，FIQ），次要結局指標為不良反應發生率，隨訪時間均為 6 個月。納入研究的特征見表 1。
表1
納入研究的一般特征與療效判定指標
Table1.
Basic characteristics and efficacy criteria of the included studies
2.3 方法學質量評價
納入的研究按照 Cochrane 偏倚風險評估手冊進行偏倚風險評價，所納入研究的方法學質量有 8 篇為中等質量、2 篇為偏低質量，具體評價指標及結果見圖 2。
圖2
偏倚風險總結圖
Figure2.
Summary chart of risk of bias
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 異質性檢驗
異質性是指描述參與者、干預措施和一系列研究間測量結果的差異和多樣性的指標，或研究間的內在真實性的變異。本研究統計了激素聯合 AEDs 組和單純 AEDs 組在臨床好轉率、EEG 放電改善率、認知智力評分、不良反應發生率的情況，異質性檢驗結果顯示：除臨床好轉率（I2=0%）、EEG 放電改善率（I2=22.6%）外，其余指標均存在較高異質性（I2≥50%）。對于異質性較高的效應量，采用隨機效應模型矯正其異質性。同時為了探究各組的異質性來源，進行敏感性分析，通過逐一剔除法亦未能找到主要異質性來源，差異均具有統計學意義，未發現對總體結果造成明顯影響的單個研究，證實了該 Meta 分析結果穩定、可靠。由于原始文獻在癲癇發作有效性標準和 EEG 放電有效性標準存在不統一的情況，因此進行亞組分析，結果證實有效性標準不統一未造成異質性，差異具有統計學意義。
2.4.2 兩組患者的臨床好轉率
9 項研究證實試驗試驗組和對照組臨床好轉率的差異，試驗組 302 例，對照組 303 例，結果顯示：試驗組臨床好轉率高于對照組，差異具有統計學意義［RR=1.31，95%CI（1.21，1.42），P<0.01］，見圖 3。由于臨床發作有效性定義標準的不同，進行亞組分析。以發作頻率降低≥50% 作為有效性標準的 3 項研究，Meta 分析結果顯示：試驗組臨床好轉率高于對照組，差異具有統計學意義［RR=1.34，95%CI（1.16，1.56），P<0.01］。以發作頻率明顯減少作為有效標準的 6 項研究，Meta 分析結果顯示：試驗組好轉率高于對照組，差異具有統計學意義［RR=1.30，95%CI（1.18，1.43），P<0.01］，見圖 4。
圖3
臨床好轉率森林圖
Figure3.
Forest diagram of clinical improvement rate
圖4
臨床好轉率亞組分析森林圖
Figure4.
Subgroup analysis forest diagram of clinical improvement rate
2.4.3 兩組患者的 EEG 放電情況
10 項研究證實試驗組和對照組 EEG 放電改善率的差異，試驗組 339 例，對照組 340 例，Meta 分析結果顯示：試驗組 EEG 放電改善率高于對照組，差異具有統計學意義［RR=1.35，95%CI（1.25，1.46），P<0.01］，見圖 5。各研究間放電指數有效性定義標準存在差異，王朋朋等[16]以治療后 SWI 減少≥50% 為標準、李彥卿等[14]為 SWI 減少>20%、郭峰等[15]在內的 5 項研究均以 SWI 減少≥15% 為指標，劉忠良等[8]、馮啟蒙等[7]標準為 SWI<85%，陳會等[9]為 SWI<50%，進行亞組分析結果顯示：各個亞組的試驗組 EEG 放電改善率均高于對照組，差異均具有統計學意義，見圖 6。
圖5
腦電圖放電改善率森林圖
Figure5.
Forest diagram of electroencephalogram discharge improvement rate
圖6
腦電圖放電改善率亞組分析森林圖
Figure6.
Subgroup analysis forest diagram of electroencephalogram discharge improvement rate
2.4.4 兩組患者的認知智力評分情況
4 項研究報道了試驗組和對照組患兒治療 6 月后 FIQ 的差異，試驗組 153 例、對照組 152 例，Meta 分析結果顯示：試驗組 FIQ 明顯高于對照組，差異具有統計學意義［SMD=1.19，95%CI（0.80，1.57），P<0.01］，見圖 7。3 項研究報道了 PIQ 的差異，Meta 分析結果顯示：試驗組患兒的 PIQ 明顯高于對照組，差異具有統計學意義［SMD=1.09，95%CI（0.70，1.48），P<0.01］，見圖 8。3 項研究報道了 VIQ 的差異，Meta 分析結果顯示：試驗組患兒 VIQ 明顯高于對照組，差異具有統計學意義［SMD=1.11，95%CI（0.58，1.65），P<0.01］，見圖 9。
圖7
治療 6 月后試驗組與對照組 FIQ 森林圖
Figure7.
Forest diagram of FIQ of experimental group and control group after 6 months’ treatment
圖8
治療 6 月后試驗組與對照組 PIQ 森林圖
Figure8.
Forest diagram of PIQ of experimental group and control group after 6 months’ treatment
圖9
治療 6 月后試驗組與對照組 VIQ 森林圖
Figure9.
Forest diagram of VIQ of experimental group and control group after 6 months’ treatment
2.4.5 2 組患者的不良反應發生情況
6 項研究報道了試驗組和對照組不良反應發生率的差異，試驗組 222 例，對照組 221 例，Meta 分析結果顯示：試驗組不良反應發生率高于對照組，差異具有統計學意義［RR=4.13，95%CI（1.06，16.13），P<0.01］，見圖 10。研究中最常見的不良反應為體重增加，其次還有感染、低血鉀、高血壓，單出現的不良反應均在停藥后緩解或消失。
圖10
不良反應發生率森林圖
Figure10.
Forest diagram of adverse effects rate
2.4.6 發表性偏倚
采用 Egger 檢驗對納入的研究進行發表偏倚檢測，結果顯示，納入的研究除了在分析 EEG 放電有效率時存在發表偏倚（P=0.002），在其余效應量均不存在發表偏倚。
3 討論
本次 Meta 分析以臨床好轉率、EEG 放電改善率及認知智力評分三方面作為有效性評估。經篩選最終納入 10 篇研究，包括 9 篇隨機對照試驗和 1 篇回顧性隊列研究，共納入 679 例 ESES 患兒。Meta 分析結果顯示：與單純 AEDs 組相比，激素聯合 AEDs 組隨訪 6 月后在臨床好轉率［RR=1.31，95%CI（1.21，1.42），P<0.01］、EEG 放電改善率［RR=1.35，95%CI（1.25，1.46），P<0.01］，認知智力評分［SMD=1.19，95%CI（0.80，1.57），P<0.01］方面差異均有統計學意義。
對于 ESES，AEDs 仍是控制癲癇發作的一線藥物。Zhang 等[17]的研究發現在 27 例 ESES 患兒中，左乙拉西坦控制癲癇發作有效率為 82%。Vrielynck 等[18]的研究發現使用托吡酯治療 14 例伴癲癇發作的 ESES 患兒，有 8 例發作消失，6 例發作頻率下降。Inutsuka 等[19]發現 15 例 ESES 患兒中 67% 在單獨使用丙戊酸或與乙巰乙酰亞胺聯合治療后，癲癇發作長期控制。Gertsch 等[20]、Klehm 等[21]研究也肯定了地西泮、氯巴占的療效。值得注意的是，也有研究報道 AEDs 控制癲癇發作作用有限。De?erliyurt 等[22]單用丙戊酸鈉治療 13 例 ESES 患兒，結果僅有 2 例患兒癲癇發作短暫減少。Kramer 等[4]的研究回顧性分析 30 例 ESES 患兒，發現丙戊酸、拉莫三嗪、托吡酯和乙琥胺均無療效。激素則可以通過調節神經遞質、促進腦成熟、抗炎及酶修復等機制減少癲癇發作頻率[23]。本研究有 9 篇文章描述了單用 AEDs 組與激素聯合 AEDs 組在控制癲癇發作的療效差異，相較于前者，后者能更好控制癲癇發作、改善臨床癥狀，差異有統計學意義［RR=1.31，95%CI（1.21，1.42），P<0.01］。
有研究認為 SWI 越高、ESES 腦電現象持續時間越長，認知損害可能越嚴重[3, 24]，可能與異常的腦電活動破壞了睡眠中生理穩態以及神經細胞突觸穩態有關[25]。2016 年 Gencpinar 等[26]回顧分析了 44 例 ESES 患兒，其中 18 例在 AEDs 基礎上聯合激素治療，隨訪發現 8 例患兒 ESES 腦電現象完全消失、4 例 SWI 減少超過 50%。Meng 等[27]以 AEDs 治療失敗患兒為對象，使用激素治療后 EEG 改善有效率為 70%。Jovic[28]等的前瞻性研究則顯示 17 例 2 種 AEDs 治療失敗的 ESES 患兒予以激素沖擊后有 7 例 ESES 腦電現象消失。本研究所納入的文獻以 SWI 減少為標準，亞組分析結果顯示 AEDs 聯合激素治療方案在減少 SWI、改善 EEG 方面優于單用 AEDs 治療［RR=1.35，95%CI（1.25，1.46），P<0.01］。
韋氏智力量表常用于臨床工作中評估兒童認知功能和智力水平，PIQ、VIQ、FIQ 可較為全面地評價癲癇患兒認知智力水平[29]。所納入文獻中，有 3 篇文章對 PIQ、VIQ 進行了討論、4 篇文章對 FIQ 予以分析，各研究通過測評后發現 AEDs 聯合激素治療組得分均高于單用 AEDs 組，差異均具有統計學意義［FIQ:SMD=1.19，95%CI（0.80，1.57），P<0.01; PIQ:SMD=1.09，95%CI（0.70，1.48），P<0.01; VIQ:SMD=1.11，95%CI（0.58，1.65），P<0.01］。目前許多臨床研究均肯定了類固醇激素在改善認知方面的效果[30，31]，具體機制不明，推測炎癥可能是 ESES 潛在的病理生理過程。目前激素使用時機尚無統一定論，Vanden Munckhof 等 [32]建議應用于 AEDs 治療失敗后或患兒出現認知行為障礙后，Hempel 等[33]建議表現為 ESES 伴語言或行為發育障礙的患兒可早期考慮激素治療。
臨床上治療 ESES 的類固醇激素主要包括甲潑尼龍、潑尼松以及 ACTH。國內外關于激素類型、劑量及療程的選擇無統一方案。Chen 等[34]和 Pera 等[35]的研究中均采取了激素沖擊治療的方案，考慮起效快，縮短激素整體療程從而減少不良反應發生。Sinclair DB 等[31]的研究予以潑尼松 1 mg/（kg·d）持續 6 個月治療。Buzatu 等[30]的研究則采取了 21 個月氫化可的松治療［前 3 個月劑量依次為 5 mg/（kg·d）、4 mg/（kg·d）、3 mg/（kg·d），2 mg/（kg·d）鞏固 9 個月，后逐漸減量、總療程 21 個月］。本研究中所納入文獻均使用靜脈沖擊甲潑尼龍 15 mg～20 mg/（kg·d）聯合足量潑尼松 1.5 mg～2.0 mg/（kg·d）口服并逐步減量的方案，其中 6 篇文章對藥物不良反應進行了討論，結果顯示激素聯合 AEDs 方案高于單用 AEDs，最常見的不良反應為體重增加，其次包括感染、低血鉀、高血壓。不良反應在停藥后均消失。這與國外報道的激素治療 ESES 的相關不良反應一致[31]，目前尚無激素治療 ESES 出現致命性不良反應的報道。
有研究表明，激素撤藥后復發率高達 33%[4]。Buzatu[30]等使用激素治療 44 例 ESES 患兒、總療程 21 個月，采用首月氫化可的松 5 mg/（kg·d），逐步減量方案，激素使用期間（6～21 個月之間）有 6 例患兒復發，治療結束后 6～12 個月仍有 8 例患兒復發。因此建議長療程的激素方案。本研究納入文獻未評價復發率指標，且納入文獻隨訪時間均為 6 個月，檢驗時間偏短，可能不能全面評價激素療效。
本研究不足之處仍需更深入的改進與探討：① 共納入 10 篇原始文獻，主要為國內 RCT，文獻質量等級不夠高；② 缺乏國外高質量的 RCT 研究，且僅針對我國兒童作為研究對象，可能具有一定區域局限性；③ 在 EEG 改善有效性分析上存在一定發表偏倚，分析可能未將一些灰色文獻、尚未發表、見刊的文章納入，需更多文獻進行進一步驗證；④ 納入文獻隨訪時間不足。
治療 ESES 的選擇上，激素聯合 AEDs 的方案是有效且安全的，其在控制癲癇發作、改善 EEG 異常及提高認知能力方面優于單用 AEDs。ESES 伴認知障礙患兒可早期考慮激素治療，但對于激素啟動的時機以及復發率的評估，仍需更多樣本量的隨訪研究。
睡眠中癲癇性電持續狀態（Electrical status epilepticus during sleep，ESES）是指非快速動眼睡眠（Nonrapid eye movement，NREM）期出現的持續性癲癇樣放電的一種特殊腦電現象，可出現在一些特殊兒童癲癇綜合征中，包括癲癇伴慢波睡眠期持續棘慢波、獲得性癲癇失語綜合征、兒童良性癲癇伴有中央顳區棘波及其變異型等，常使用棘慢波持續時間占 NREM 時間的百分比即棘慢波指數（Slow waves index，SWI）進行診斷與評估。目前 ESES 診斷標準并不統一，大多數認為 ESES 的 SWI 需要≥85%，少數則認為達到 15%～25% 即可診斷[1]。
ESES 可能對兒童認知功能造成影響。ESES 患兒的神經心理損傷主要包括：認知障礙（64.1%）、注意力多動缺陷（65.8%）、閱讀障礙（34.0%）、攻擊性行為（38.5%）、記憶力障礙（15.3%）、定向障礙（20.4%）、失語性語言障礙（24.8%）、小便失禁（5.9%）[2]。ESES 持續時間越長，患兒神經心理損傷越明顯[3]。因此，早期且有效合理的治療方案對改善患兒預后尤為重要。ESES 治療的目的：① 控制癲癇發作；② 消除 ESES 現象，改善神經心理功能。
目前，關于 ESES 治療尚無公認的推薦方案。臨床治療方法主要包括抗癲癇藥物（AEDs）、類固醇激素和促腎上腺皮質激素、靜脈丙種球蛋白、生酮飲食及手術治療，納入 575 例患者的 Meta 分析顯示，對 ESES 的治療，抗癲癇藥的改善率為 49%、激素為 81%、手術為 90%[3]。ESES 治療常用的 AEDs 主要包括傳統 AEDs（如丙戊酸鈉、乙琥胺、苯二氮卓類藥物）及新型 AEDs（如左乙拉西坦、加巴噴丁、托吡酯等）。臨床資料表明 AEDs 及激素應用能消除或改善 ESES 現象，并改善患兒認知功能。激素對消除 ESES 現象較 AEDs 治療短期療效顯著，但撤藥時 ESES 復發率高達 33%[4]，故以長療程激素治療為宜。長期使用激素可引發較多不良反應，如高血壓、低鉀血癥、體重增加等。目前雖有關于 AEDs 聯合激素與單用 AEDs 治療 ESES 的臨床對照研究，但各研究樣本數量均較少，且尚無相關系統性綜述。因此本研究利用 Meta 分析，評價 AEDs 聯合激素治療與單用 AEDs 兩種治療 ESES 方法的優劣，為兒童 ESES 的治療提供循證醫學證據。
1 資料與方法
1.1 文獻納入和排除標準
1.1.1 研究類型
所有已發表有關激素聯合 AEDs 與單用 AEDs 對比治療 ESES 的隨機對照試驗（Randomized controlled trial，RCT）或回顧性隊列研究，文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
① 1～17 歲兒童；② 符合 ESES 診斷指南提出的診斷標準[5]，EEG 符合 1997 年 Negri 提出的 SWI≥85% 的標準[6]。
1.1.3 干預措施
對照組單用 AEDs 治療 ESES，試驗組在 AEDs 基礎上加用激素治療。
1.1.4 結局指標
臨床好轉率、EEG 放電改善率、認知智力評分、不良反應發生率。
1.1.5 文獻排除標準
① 綜述、病例報道、會議摘要、Meta 分析、非兒童研究文獻類型文獻；② 無法獲取全文和重復發表的文獻；③ 隨訪時間<6 個月；④ 研究對象不符合診斷標準。
1.2 文獻檢索
采用主題詞聯合自由詞檢索的方法。英文數據庫檢索 Cochrane 圖書館、Pubmed、Embase 數據庫，英文檢索詞為：ESES，electrical status epilepticus during sleep，epileptic encephalopathy with electrical status epilepticus in sleep，continuous spikes and waves during sleep，Landau-Kleffner syndrome，therapeutic，anticonvulsants，antiepileptic，steroids，prednisone，corticosteroid 等。中文數據庫檢索 CBM、CNKI 及萬方數據庫，中文檢索詞為：睡眠中癲癇性電持續狀態，慢波睡眠中持續棘慢波，獲得性癲癇性失語，治療，療效，抗癲癇藥，激素，甲潑尼龍等。檢索時限為 1990 年 1 月—2020 年 10 月。
1.3 文獻篩選與提取資料
2 名研究員采用制定的納入標準和排除標準獨立篩選文獻、提取資料，并交叉核對，對有爭議的地方由兩人協商討論以求一致。提取資料包括文獻的題目、年份、作者、摘要、研究設計、研究對象例數、結局指標等。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
2 名評價員獨立對最終納入的研究進行評價，按照 Cochrane 偏倚風險評估手冊進行偏倚風險評價。
1.5 統計學分析
采用 Stata 16.0 軟件對資料進行統計學分析。首先通過 χ2（檢驗水準設定為 α=0.1）檢驗并結合 I2 定量分析確定研究間異質性。若 P 值>0.1 且 I2<50% 認為研究間異質性可以接受，選用固定效應模型進行 Meta 分析；若 P 值<0.1 且 I2>50%，認為研究間異質性較大，選用隨機效應模型進行分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析進行處理，檢驗標準為 α=0.05。對于納入研究的發表性偏倚則通過 Egger 檢驗判斷，以 P 值>0.05 時，表明無明顯的發表性偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
文獻檢索結果初檢獲得相關文獻 2 758 篇，經逐層篩選后，最終納入文獻 10 篇，為 9 篇 RCT 研究及 1 篇回顧性隊列研究，涉及 679 例患者。文獻篩選過程如圖 1。
圖1
文獻篩選及納入流程圖
Figure1.
Flow chart of literature screening
2.2 納入研究的一般特征
共納入符合條件的 ESES 患兒 679 例。10 項研究的試驗組均使用激素聯合 AEDs 治療的方案、激素方法為靜脈使用甲潑尼龍聯合潑尼松口服，對照組均僅使用 AEDs；主要研究結局指標為臨床有效率（癲癇發作好轉率）、腦電圖放電改善率、認知智力評分：操作智商（Performance Intelligence Quotient，PIQ）、言語智商（Verbal Intelligence Quotient，VIQ）、全量表智商（Full Scale Intelligence Quotient，FIQ），次要結局指標為不良反應發生率，隨訪時間均為 6 個月。納入研究的特征見表 1。
表1
納入研究的一般特征與療效判定指標
Table1.
Basic characteristics and efficacy criteria of the included studies
2.3 方法學質量評價
納入的研究按照 Cochrane 偏倚風險評估手冊進行偏倚風險評價，所納入研究的方法學質量有 8 篇為中等質量、2 篇為偏低質量，具體評價指標及結果見圖 2。
圖2
偏倚風險總結圖
Figure2.
Summary chart of risk of bias
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 異質性檢驗
異質性是指描述參與者、干預措施和一系列研究間測量結果的差異和多樣性的指標，或研究間的內在真實性的變異。本研究統計了激素聯合 AEDs 組和單純 AEDs 組在臨床好轉率、EEG 放電改善率、認知智力評分、不良反應發生率的情況，異質性檢驗結果顯示：除臨床好轉率（I2=0%）、EEG 放電改善率（I2=22.6%）外，其余指標均存在較高異質性（I2≥50%）。對于異質性較高的效應量，采用隨機效應模型矯正其異質性。同時為了探究各組的異質性來源，進行敏感性分析，通過逐一剔除法亦未能找到主要異質性來源，差異均具有統計學意義，未發現對總體結果造成明顯影響的單個研究，證實了該 Meta 分析結果穩定、可靠。由于原始文獻在癲癇發作有效性標準和 EEG 放電有效性標準存在不統一的情況，因此進行亞組分析，結果證實有效性標準不統一未造成異質性，差異具有統計學意義。
2.4.2 兩組患者的臨床好轉率
9 項研究證實試驗試驗組和對照組臨床好轉率的差異，試驗組 302 例，對照組 303 例，結果顯示：試驗組臨床好轉率高于對照組，差異具有統計學意義［RR=1.31，95%CI（1.21，1.42），P<0.01］，見圖 3。由于臨床發作有效性定義標準的不同，進行亞組分析。以發作頻率降低≥50% 作為有效性標準的 3 項研究，Meta 分析結果顯示：試驗組臨床好轉率高于對照組，差異具有統計學意義［RR=1.34，95%CI（1.16，1.56），P<0.01］。以發作頻率明顯減少作為有效標準的 6 項研究，Meta 分析結果顯示：試驗組好轉率高于對照組，差異具有統計學意義［RR=1.30，95%CI（1.18，1.43），P<0.01］，見圖 4。
圖3
臨床好轉率森林圖
Figure3.
Forest diagram of clinical improvement rate
圖4
臨床好轉率亞組分析森林圖
Figure4.
Subgroup analysis forest diagram of clinical improvement rate
2.4.3 兩組患者的 EEG 放電情況
10 項研究證實試驗組和對照組 EEG 放電改善率的差異，試驗組 339 例，對照組 340 例，Meta 分析結果顯示：試驗組 EEG 放電改善率高于對照組，差異具有統計學意義［RR=1.35，95%CI（1.25，1.46），P<0.01］，見圖 5。各研究間放電指數有效性定義標準存在差異，王朋朋等[16]以治療后 SWI 減少≥50% 為標準、李彥卿等[14]為 SWI 減少>20%、郭峰等[15]在內的 5 項研究均以 SWI 減少≥15% 為指標，劉忠良等[8]、馮啟蒙等[7]標準為 SWI<85%，陳會等[9]為 SWI<50%，進行亞組分析結果顯示：各個亞組的試驗組 EEG 放電改善率均高于對照組，差異均具有統計學意義，見圖 6。
圖5
腦電圖放電改善率森林圖
Figure5.
Forest diagram of electroencephalogram discharge improvement rate
圖6
腦電圖放電改善率亞組分析森林圖
Figure6.
Subgroup analysis forest diagram of electroencephalogram discharge improvement rate
2.4.4 兩組患者的認知智力評分情況
4 項研究報道了試驗組和對照組患兒治療 6 月后 FIQ 的差異，試驗組 153 例、對照組 152 例，Meta 分析結果顯示：試驗組 FIQ 明顯高于對照組，差異具有統計學意義［SMD=1.19，95%CI（0.80，1.57），P<0.01］，見圖 7。3 項研究報道了 PIQ 的差異，Meta 分析結果顯示：試驗組患兒的 PIQ 明顯高于對照組，差異具有統計學意義［SMD=1.09，95%CI（0.70，1.48），P<0.01］，見圖 8。3 項研究報道了 VIQ 的差異，Meta 分析結果顯示：試驗組患兒 VIQ 明顯高于對照組，差異具有統計學意義［SMD=1.11，95%CI（0.58，1.65），P<0.01］，見圖 9。
圖7
治療 6 月后試驗組與對照組 FIQ 森林圖
Figure7.
Forest diagram of FIQ of experimental group and control group after 6 months’ treatment
圖8
治療 6 月后試驗組與對照組 PIQ 森林圖
Figure8.
Forest diagram of PIQ of experimental group and control group after 6 months’ treatment
圖9
治療 6 月后試驗組與對照組 VIQ 森林圖
Figure9.
Forest diagram of VIQ of experimental group and control group after 6 months’ treatment
2.4.5 2 組患者的不良反應發生情況
6 項研究報道了試驗組和對照組不良反應發生率的差異，試驗組 222 例，對照組 221 例，Meta 分析結果顯示：試驗組不良反應發生率高于對照組，差異具有統計學意義［RR=4.13，95%CI（1.06，16.13），P<0.01］，見圖 10。研究中最常見的不良反應為體重增加，其次還有感染、低血鉀、高血壓，單出現的不良反應均在停藥后緩解或消失。
圖10
不良反應發生率森林圖
Figure10.
Forest diagram of adverse effects rate
2.4.6 發表性偏倚
采用 Egger 檢驗對納入的研究進行發表偏倚檢測，結果顯示，納入的研究除了在分析 EEG 放電有效率時存在發表偏倚（P=0.002），在其余效應量均不存在發表偏倚。
3 討論
本次 Meta 分析以臨床好轉率、EEG 放電改善率及認知智力評分三方面作為有效性評估。經篩選最終納入 10 篇研究，包括 9 篇隨機對照試驗和 1 篇回顧性隊列研究，共納入 679 例 ESES 患兒。Meta 分析結果顯示：與單純 AEDs 組相比，激素聯合 AEDs 組隨訪 6 月后在臨床好轉率［RR=1.31，95%CI（1.21，1.42），P<0.01］、EEG 放電改善率［RR=1.35，95%CI（1.25，1.46），P<0.01］，認知智力評分［SMD=1.19，95%CI（0.80，1.57），P<0.01］方面差異均有統計學意義。
對于 ESES，AEDs 仍是控制癲癇發作的一線藥物。Zhang 等[17]的研究發現在 27 例 ESES 患兒中，左乙拉西坦控制癲癇發作有效率為 82%。Vrielynck 等[18]的研究發現使用托吡酯治療 14 例伴癲癇發作的 ESES 患兒，有 8 例發作消失，6 例發作頻率下降。Inutsuka 等[19]發現 15 例 ESES 患兒中 67% 在單獨使用丙戊酸或與乙巰乙酰亞胺聯合治療后，癲癇發作長期控制。Gertsch 等[20]、Klehm 等[21]研究也肯定了地西泮、氯巴占的療效。值得注意的是，也有研究報道 AEDs 控制癲癇發作作用有限。De?erliyurt 等[22]單用丙戊酸鈉治療 13 例 ESES 患兒，結果僅有 2 例患兒癲癇發作短暫減少。Kramer 等[4]的研究回顧性分析 30 例 ESES 患兒，發現丙戊酸、拉莫三嗪、托吡酯和乙琥胺均無療效。激素則可以通過調節神經遞質、促進腦成熟、抗炎及酶修復等機制減少癲癇發作頻率[23]。本研究有 9 篇文章描述了單用 AEDs 組與激素聯合 AEDs 組在控制癲癇發作的療效差異，相較于前者，后者能更好控制癲癇發作、改善臨床癥狀，差異有統計學意義［RR=1.31，95%CI（1.21，1.42），P<0.01］。
有研究認為 SWI 越高、ESES 腦電現象持續時間越長，認知損害可能越嚴重[3, 24]，可能與異常的腦電活動破壞了睡眠中生理穩態以及神經細胞突觸穩態有關[25]。2016 年 Gencpinar 等[26]回顧分析了 44 例 ESES 患兒，其中 18 例在 AEDs 基礎上聯合激素治療，隨訪發現 8 例患兒 ESES 腦電現象完全消失、4 例 SWI 減少超過 50%。Meng 等[27]以 AEDs 治療失敗患兒為對象，使用激素治療后 EEG 改善有效率為 70%。Jovic[28]等的前瞻性研究則顯示 17 例 2 種 AEDs 治療失敗的 ESES 患兒予以激素沖擊后有 7 例 ESES 腦電現象消失。本研究所納入的文獻以 SWI 減少為標準，亞組分析結果顯示 AEDs 聯合激素治療方案在減少 SWI、改善 EEG 方面優于單用 AEDs 治療［RR=1.35，95%CI（1.25，1.46），P<0.01］。
韋氏智力量表常用于臨床工作中評估兒童認知功能和智力水平，PIQ、VIQ、FIQ 可較為全面地評價癲癇患兒認知智力水平[29]。所納入文獻中，有 3 篇文章對 PIQ、VIQ 進行了討論、4 篇文章對 FIQ 予以分析，各研究通過測評后發現 AEDs 聯合激素治療組得分均高于單用 AEDs 組，差異均具有統計學意義［FIQ:SMD=1.19，95%CI（0.80，1.57），P<0.01; PIQ:SMD=1.09，95%CI（0.70，1.48），P<0.01; VIQ:SMD=1.11，95%CI（0.58，1.65），P<0.01］。目前許多臨床研究均肯定了類固醇激素在改善認知方面的效果[30，31]，具體機制不明，推測炎癥可能是 ESES 潛在的病理生理過程。目前激素使用時機尚無統一定論，Vanden Munckhof 等 [32]建議應用于 AEDs 治療失敗后或患兒出現認知行為障礙后，Hempel 等[33]建議表現為 ESES 伴語言或行為發育障礙的患兒可早期考慮激素治療。
臨床上治療 ESES 的類固醇激素主要包括甲潑尼龍、潑尼松以及 ACTH。國內外關于激素類型、劑量及療程的選擇無統一方案。Chen 等[34]和 Pera 等[35]的研究中均采取了激素沖擊治療的方案，考慮起效快，縮短激素整體療程從而減少不良反應發生。Sinclair DB 等[31]的研究予以潑尼松 1 mg/（kg·d）持續 6 個月治療。Buzatu 等[30]的研究則采取了 21 個月氫化可的松治療［前 3 個月劑量依次為 5 mg/（kg·d）、4 mg/（kg·d）、3 mg/（kg·d），2 mg/（kg·d）鞏固 9 個月，后逐漸減量、總療程 21 個月］。本研究中所納入文獻均使用靜脈沖擊甲潑尼龍 15 mg～20 mg/（kg·d）聯合足量潑尼松 1.5 mg～2.0 mg/（kg·d）口服并逐步減量的方案，其中 6 篇文章對藥物不良反應進行了討論，結果顯示激素聯合 AEDs 方案高于單用 AEDs，最常見的不良反應為體重增加，其次包括感染、低血鉀、高血壓。不良反應在停藥后均消失。這與國外報道的激素治療 ESES 的相關不良反應一致[31]，目前尚無激素治療 ESES 出現致命性不良反應的報道。
有研究表明，激素撤藥后復發率高達 33%[4]。Buzatu[30]等使用激素治療 44 例 ESES 患兒、總療程 21 個月，采用首月氫化可的松 5 mg/（kg·d），逐步減量方案，激素使用期間（6～21 個月之間）有 6 例患兒復發，治療結束后 6～12 個月仍有 8 例患兒復發。因此建議長療程的激素方案。本研究納入文獻未評價復發率指標，且納入文獻隨訪時間均為 6 個月，檢驗時間偏短，可能不能全面評價激素療效。
本研究不足之處仍需更深入的改進與探討：① 共納入 10 篇原始文獻，主要為國內 RCT，文獻質量等級不夠高；② 缺乏國外高質量的 RCT 研究，且僅針對我國兒童作為研究對象，可能具有一定區域局限性；③ 在 EEG 改善有效性分析上存在一定發表偏倚，分析可能未將一些灰色文獻、尚未發表、見刊的文章納入，需更多文獻進行進一步驗證；④ 納入文獻隨訪時間不足。
治療 ESES 的選擇上，激素聯合 AEDs 的方案是有效且安全的，其在控制癲癇發作、改善 EEG 異常及提高認知能力方面優于單用 AEDs。ESES 伴認知障礙患兒可早期考慮激素治療，但對于激素啟動的時機以及復發率的評估，仍需更多樣本量的隨訪研究。
