引用本文： 張洪偉, 趙芬, 胡萬冬, 張歡, 劉勇, 金瑞峰. 生酮飲食治療皮質發育畸形導致兒童藥物難治性癲癇的有效性和安全性. 癲癇雜志, 2023, 9(6): 461-465. doi: 10.7507/2096-0247.202307009 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《癲癇雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
皮質發育畸形（Malformations of cortical development，MCD）是一組罕見的先天腦發育障礙疾病，包括由各種病因（遺傳、感染、血管或代謝）引起的一大群不同種類的大腦皮質形成障礙[1]。MCD相關癲癇患者超過60%為藥物難治性[2]。生酮飲食（Ketogetic diet，KD）是對饑餓療法一種模擬，利用產生的酮體在mTOR通路、離子通道、神經遞質、腸道菌群等多途徑發揮抗癲癇發作作用[3]。本研究總結了10例經KD治療MCD相關藥物難治性癲癇患兒臨床資料，總結臨床表現，觀察臨床療效及不良反應，結果報道如下。
1 資料與方法
1.1 資料來源
采用回顧性病例分析研究，收集2021年5月—2023年2月于山東大學附屬兒童醫院癲癇中心經KD治療MCD致藥物難治性癲癇患兒，共10例患兒符合標準納入本研究。本研究經山東大學附屬兒童醫院倫理委員會同意，所有患兒家屬均簽署知情同意書。
1.1.1 納入標準
① 年齡≤18歲；② 符合2010年國際抗癲癇聯盟（International League Against Epilepsy，ILAE）藥物難治性癲癇診斷標準[4]；③ 影像學提示MCD[1]；④ 首次接受KD治療，且持續≥3個月。
1.1.2 排除標準
① 存在原發性肉毒堿缺乏病、肉毒堿轉運酶缺乏癥、丙酮酸羥基酶缺乏癥等生酮飲食禁忌癥者；② 患兒或家屬配合性較差者。
1.2 KD啟動方案
完善血尿串聯質譜分析等檢查排除禁忌癥后，啟動KD。所有患兒均采用經典KD方案，不禁食方式啟動，從總量的1/3開始逐漸過度到全量生酮飲食；自由飲水；根據癲癇發作情況、不良反應及KD耐受情況、血酮波動情況逐步調整飲食比例，生酮比例從2∶1 過渡到4∶1 飲食，以癲癇控制及盡可能的最佳生活質量為目標進行個體化的飲食比例的調整。住院期間每日監測血酮和血糖，穩定以后每周 1 次；同時補充多種礦物質、枸櫞酸鉀、維生素及鈣等。血酮穩定且無嚴重不良反應者出院，院外繼續KD。
1.3 KD隨訪和評估方法
治療期間患兒及家長在1、3、6、9、12個月至醫院隨訪KD治療依從情況，有不良反應者及時給予對癥處理。癲癇發作情況根據家長描述及每日癲癇發作的記錄來進行評估，以入組前3個月平均癲癇發作頻率作為基線水平。臨床療效判斷標準參考 Engel分級，Ⅰ級：完全控制，治療后無發作；Ⅱ級：明顯改善，發作減少90%～99%；Ⅲ級：改善，發作減少50%～89%；Ⅳ級：無效即發作減少<50%。總有效率=（EngelⅠ、Ⅱ及Ⅲ級）/患兒總數×100%。發育改善情況在KD治療后3個月后根據看護者對患兒的總體描述和觀察進行綜合評估。不良反應的評估根據看護者描述不良反應的發生情況及危害性進行評估。
2 結果
2.1 臨床資料
本研究10例患者，男女各5例，起病年齡為0.2～36.0（10.3±11.1）個月，病程為2.0～31.0（9.7±8.5）個月，開始KD的年齡為3.0～50.0（20.0±15.7）個月。綜合征：5例嬰兒癲癇性痙攣綜合征（Infantile epilepstic spasms syndrome，IESS），2例為早發性嬰兒發育性癲癇性腦病 （Early-infantile developmental and epileptic encephalopathies，EIDEE），1例為發育性癲癇性腦病伴睡眠期棘慢波激活（DEE with spike-and-wave activation in sleep，DEE-SWAS），2例不能歸類為綜合征。頭顱影像學：2例為半側巨腦癥，1例為無腦回畸形，1例為巨腦回合并多微小腦回畸形，6例為局灶性皮質發育不良（Focal cortical dysplasia，FCD）。3例有基因異常（2例DEPDC5基因，1例ARX基因），所有患兒KD治療前均有不同程度的發育遲緩，其中1例為輕度發育遲緩，6例為中度發育遲緩，2例為重度發育遲緩，1例中-重度發育遲緩。KD治療前服用的抗發作藥物為2.0～5.0（3.2±0.9）種。詳見表1。
表1
MCD患兒一般情況
2.2 KD有效性及安全性
KD持續時間3～15個月；KD比例：2∶1～4∶1不等。堅持KD時間：10例患兒均超過3個月，6例患兒超過6個月；2例超過12個月；KD治療1個月的無發作率為20%（2/10），有效率為60%（6/10）；KD治療3個月的無發作率為20%（2/10），有效率為50%（5/10）；KD治療6個月的無發作率為16.7%（1/6），有效率為50%（3/6）。發育改善方面：10例患兒中5例經KD治療后發育改善，改善率為50.0%（5/10）。不良反應方面：有5例（50%）在KD治療早期出現不良反應，其中4例為胃腸道癥狀，主要是便秘、腹瀉、消化不良，1例出現低血鉀，均經處理和逐漸適應后好轉。沒有患兒因不能耐受不良反應而停用KD。詳見表2。
表2
MCD致藥物難治性癲癇患兒KD堅持情況及療效
3 討 論
大腦皮質發育可以分為三個重疊的階段：細胞增殖和凋亡、細胞遷移和遷移后發育，三個階段的分界并不截然，任何一個階段的破壞都可能導致MCD[5]。MCD包括不同類型的腦結構異常，與復雜的神經發育障礙以及不同的遺傳和非遺傳因素有關[6]。Barkovich等[7]在1996年提出了第一個基于影像和發育過程的MCD分類，隨后又進行了數次更新（2001年、2005年、2012年）。根據2012年的分類按照主要受累的發育階段，MCD目前分為三組[5]：第一組:神經元和膠質細胞異常增殖或凋亡；第二組：神經元移行異常所致畸形；第三組：移行后發育異常。MCD可在任何年齡段發病，文獻報道至少75%的MCD患者會發生癲癇發作[8]，多見于兒童早期到成年早期，本組患兒其癲癇發作年齡均為3歲以內，與文獻報道相符。
高達40%的兒童藥物難治性癲癇是由于MCD導致的[1]。對于MCD所致藥物難治性癲癇，可進行外科手術切除，但其術后無發作率為60%左右[9]，而且部分MCD患兒無法進行手術治療，對于這部分患兒的治療是臨床治療的難點。目前KD已被認為是治療藥物難治性癲癇的一種安全有效的療法[3]，其機制包括減少炎癥介質和活性氧數量、神經元髓鞘的恢復、線粒體的形成和再生、改善大腦神經元代謝、為大腦神經元提供酮體的影響、降低葡萄糖和胰島素濃度、誘導自噬，小膠質細胞激活的減輕、減少過度激活的神經元、調節腸道微生物群、調節離子通道、抑制DNA甲基化、減少多巴胺的產生和促進谷氨酰胺轉化為γ-氨基丁酸等[10-13]。除去上述機制外，動物實驗證實KD還能夠抑制過度激活的mTOR通路，進行KD的嚙齒類動物，其腦和肝臟中mTOR通路激活標志物核糖體蛋白S6磷酸化（pS6）的表達降低[14-15]。mTOR通路目前已被發現是生長、增殖、生存的主調節器，在大腦中是神經干細胞分化、神經前體細胞增殖、樹突形成、突觸傳遞和可塑性以及神經網絡活動發展所必需的，在大腦發育期mTOR通路的過度激活可導致皮質過度生長，與MCD發病密切有關[16]。
既往有研究證實生酮飲食對于MCD相關藥物難治性癲癇有一定的療效。Pasca等[17]使用KD治療MCD相關藥物難治性癲癇患者，將45例患者分為3組（神經元增殖異常組、移行異常組、移行后組），KD的持續時間4～96個月，其中20例（44%）有效。Jung等[18]報道經典KD方案治療47例FCD導致藥物難治性癲癇患者，3個月有效率為61.7%，無發作率為44.7%；隨訪2年時無發作率為34.2%，10例（21.2%）停止后KD無發作。Kang等[19]研究FCD導致的嬰兒癲癇性痙攣綜合征患兒，其中21例使用了KD，最終7例無發作，無發作率為33.3%。Ko等[20]研究顯示既往經病理證實的FCDII型患兒，KD治療3個月后，檢測到mTOR通路突變（12例，1例生殖細胞和11例體細胞）的患者中的療效優于未檢測到突變者（13例），但差異無統計學意義（應答率為58.3% vs. 38.5%）。本組10例MCD藥物難治性癲癇患兒經KD治療3個月的無發作率為20%，有效率為50%，結合既往的研究提示KD對于MCD相關藥物難治性癲癇可能是一種有效的治療方法，對于外科手術后仍有發作或無法進行手術的患兒，是一種有潛力的治療方法。
MCD患兒大多伴隨不同程度的發育遲緩[1]，本組10例患兒均表現為藥物難治性癲癇，伴隨發育遲緩，發育遲緩程度大多為中至重度，已有研究證實KD能夠改善癲癇患兒的認知情況[21]，本研究中10例患兒經過KD治療，5例患兒發育改善，也證實了KD在改善MCD患兒發育方面有一定的效果。對于MCD導致藥物難治性癲癇患兒，其治療目標除了減少癲癇發作類型頻率，更應該注意改善患兒生活質量。本組5例患兒使用KD療法后出現了不良反應，均為早期發生，常見為胃腸道反應，不良反應經對癥處理后均好轉，沒有患兒因不良反應停用KD，提示KD對于兒童藥物難治性癲癇是一種安全、有效的治療方案，但尚需長期的隨訪明確其遠期不良反應。
綜上，由于目前影像學技術的發展，在MCD的識別方面取得了非常大的進展，但其治療目前仍然是臨床難題。KD基于其多方面的抗癲癇發作機制，對MCD相關藥物難治性癲癇患兒來說，可能是一種有效的治療方案，為不能手術或手術失敗的MCD患兒提供了一種新的治療選擇。
利益沖突說明 所有作者無利益沖突。
皮質發育畸形（Malformations of cortical development，MCD）是一組罕見的先天腦發育障礙疾病，包括由各種病因（遺傳、感染、血管或代謝）引起的一大群不同種類的大腦皮質形成障礙[1]。MCD相關癲癇患者超過60%為藥物難治性[2]。生酮飲食（Ketogetic diet，KD）是對饑餓療法一種模擬，利用產生的酮體在mTOR通路、離子通道、神經遞質、腸道菌群等多途徑發揮抗癲癇發作作用[3]。本研究總結了10例經KD治療MCD相關藥物難治性癲癇患兒臨床資料，總結臨床表現，觀察臨床療效及不良反應，結果報道如下。
1 資料與方法
1.1 資料來源
采用回顧性病例分析研究，收集2021年5月—2023年2月于山東大學附屬兒童醫院癲癇中心經KD治療MCD致藥物難治性癲癇患兒，共10例患兒符合標準納入本研究。本研究經山東大學附屬兒童醫院倫理委員會同意，所有患兒家屬均簽署知情同意書。
1.1.1 納入標準
① 年齡≤18歲；② 符合2010年國際抗癲癇聯盟（International League Against Epilepsy，ILAE）藥物難治性癲癇診斷標準[4]；③ 影像學提示MCD[1]；④ 首次接受KD治療，且持續≥3個月。
1.1.2 排除標準
① 存在原發性肉毒堿缺乏病、肉毒堿轉運酶缺乏癥、丙酮酸羥基酶缺乏癥等生酮飲食禁忌癥者；② 患兒或家屬配合性較差者。
1.2 KD啟動方案
完善血尿串聯質譜分析等檢查排除禁忌癥后，啟動KD。所有患兒均采用經典KD方案，不禁食方式啟動，從總量的1/3開始逐漸過度到全量生酮飲食；自由飲水；根據癲癇發作情況、不良反應及KD耐受情況、血酮波動情況逐步調整飲食比例，生酮比例從2∶1 過渡到4∶1 飲食，以癲癇控制及盡可能的最佳生活質量為目標進行個體化的飲食比例的調整。住院期間每日監測血酮和血糖，穩定以后每周 1 次；同時補充多種礦物質、枸櫞酸鉀、維生素及鈣等。血酮穩定且無嚴重不良反應者出院，院外繼續KD。
1.3 KD隨訪和評估方法
治療期間患兒及家長在1、3、6、9、12個月至醫院隨訪KD治療依從情況，有不良反應者及時給予對癥處理。癲癇發作情況根據家長描述及每日癲癇發作的記錄來進行評估，以入組前3個月平均癲癇發作頻率作為基線水平。臨床療效判斷標準參考 Engel分級，Ⅰ級：完全控制，治療后無發作；Ⅱ級：明顯改善，發作減少90%～99%；Ⅲ級：改善，發作減少50%～89%；Ⅳ級：無效即發作減少<50%。總有效率=（EngelⅠ、Ⅱ及Ⅲ級）/患兒總數×100%。發育改善情況在KD治療后3個月后根據看護者對患兒的總體描述和觀察進行綜合評估。不良反應的評估根據看護者描述不良反應的發生情況及危害性進行評估。
2 結果
2.1 臨床資料
本研究10例患者，男女各5例，起病年齡為0.2～36.0（10.3±11.1）個月，病程為2.0～31.0（9.7±8.5）個月，開始KD的年齡為3.0～50.0（20.0±15.7）個月。綜合征：5例嬰兒癲癇性痙攣綜合征（Infantile epilepstic spasms syndrome，IESS），2例為早發性嬰兒發育性癲癇性腦病 （Early-infantile developmental and epileptic encephalopathies，EIDEE），1例為發育性癲癇性腦病伴睡眠期棘慢波激活（DEE with spike-and-wave activation in sleep，DEE-SWAS），2例不能歸類為綜合征。頭顱影像學：2例為半側巨腦癥，1例為無腦回畸形，1例為巨腦回合并多微小腦回畸形，6例為局灶性皮質發育不良（Focal cortical dysplasia，FCD）。3例有基因異常（2例DEPDC5基因，1例ARX基因），所有患兒KD治療前均有不同程度的發育遲緩，其中1例為輕度發育遲緩，6例為中度發育遲緩，2例為重度發育遲緩，1例中-重度發育遲緩。KD治療前服用的抗發作藥物為2.0～5.0（3.2±0.9）種。詳見表1。
表1
MCD患兒一般情況
2.2 KD有效性及安全性
KD持續時間3～15個月；KD比例：2∶1～4∶1不等。堅持KD時間：10例患兒均超過3個月，6例患兒超過6個月；2例超過12個月；KD治療1個月的無發作率為20%（2/10），有效率為60%（6/10）；KD治療3個月的無發作率為20%（2/10），有效率為50%（5/10）；KD治療6個月的無發作率為16.7%（1/6），有效率為50%（3/6）。發育改善方面：10例患兒中5例經KD治療后發育改善，改善率為50.0%（5/10）。不良反應方面：有5例（50%）在KD治療早期出現不良反應，其中4例為胃腸道癥狀，主要是便秘、腹瀉、消化不良，1例出現低血鉀，均經處理和逐漸適應后好轉。沒有患兒因不能耐受不良反應而停用KD。詳見表2。
表2
MCD致藥物難治性癲癇患兒KD堅持情況及療效
3 討 論
大腦皮質發育可以分為三個重疊的階段：細胞增殖和凋亡、細胞遷移和遷移后發育，三個階段的分界并不截然，任何一個階段的破壞都可能導致MCD[5]。MCD包括不同類型的腦結構異常，與復雜的神經發育障礙以及不同的遺傳和非遺傳因素有關[6]。Barkovich等[7]在1996年提出了第一個基于影像和發育過程的MCD分類，隨后又進行了數次更新（2001年、2005年、2012年）。根據2012年的分類按照主要受累的發育階段，MCD目前分為三組[5]：第一組:神經元和膠質細胞異常增殖或凋亡；第二組：神經元移行異常所致畸形；第三組：移行后發育異常。MCD可在任何年齡段發病，文獻報道至少75%的MCD患者會發生癲癇發作[8]，多見于兒童早期到成年早期，本組患兒其癲癇發作年齡均為3歲以內，與文獻報道相符。
高達40%的兒童藥物難治性癲癇是由于MCD導致的[1]。對于MCD所致藥物難治性癲癇，可進行外科手術切除，但其術后無發作率為60%左右[9]，而且部分MCD患兒無法進行手術治療，對于這部分患兒的治療是臨床治療的難點。目前KD已被認為是治療藥物難治性癲癇的一種安全有效的療法[3]，其機制包括減少炎癥介質和活性氧數量、神經元髓鞘的恢復、線粒體的形成和再生、改善大腦神經元代謝、為大腦神經元提供酮體的影響、降低葡萄糖和胰島素濃度、誘導自噬，小膠質細胞激活的減輕、減少過度激活的神經元、調節腸道微生物群、調節離子通道、抑制DNA甲基化、減少多巴胺的產生和促進谷氨酰胺轉化為γ-氨基丁酸等[10-13]。除去上述機制外，動物實驗證實KD還能夠抑制過度激活的mTOR通路，進行KD的嚙齒類動物，其腦和肝臟中mTOR通路激活標志物核糖體蛋白S6磷酸化（pS6）的表達降低[14-15]。mTOR通路目前已被發現是生長、增殖、生存的主調節器，在大腦中是神經干細胞分化、神經前體細胞增殖、樹突形成、突觸傳遞和可塑性以及神經網絡活動發展所必需的，在大腦發育期mTOR通路的過度激活可導致皮質過度生長，與MCD發病密切有關[16]。
既往有研究證實生酮飲食對于MCD相關藥物難治性癲癇有一定的療效。Pasca等[17]使用KD治療MCD相關藥物難治性癲癇患者，將45例患者分為3組（神經元增殖異常組、移行異常組、移行后組），KD的持續時間4～96個月，其中20例（44%）有效。Jung等[18]報道經典KD方案治療47例FCD導致藥物難治性癲癇患者，3個月有效率為61.7%，無發作率為44.7%；隨訪2年時無發作率為34.2%，10例（21.2%）停止后KD無發作。Kang等[19]研究FCD導致的嬰兒癲癇性痙攣綜合征患兒，其中21例使用了KD，最終7例無發作，無發作率為33.3%。Ko等[20]研究顯示既往經病理證實的FCDII型患兒，KD治療3個月后，檢測到mTOR通路突變（12例，1例生殖細胞和11例體細胞）的患者中的療效優于未檢測到突變者（13例），但差異無統計學意義（應答率為58.3% vs. 38.5%）。本組10例MCD藥物難治性癲癇患兒經KD治療3個月的無發作率為20%，有效率為50%，結合既往的研究提示KD對于MCD相關藥物難治性癲癇可能是一種有效的治療方法，對于外科手術后仍有發作或無法進行手術的患兒，是一種有潛力的治療方法。
MCD患兒大多伴隨不同程度的發育遲緩[1]，本組10例患兒均表現為藥物難治性癲癇，伴隨發育遲緩，發育遲緩程度大多為中至重度，已有研究證實KD能夠改善癲癇患兒的認知情況[21]，本研究中10例患兒經過KD治療，5例患兒發育改善，也證實了KD在改善MCD患兒發育方面有一定的效果。對于MCD導致藥物難治性癲癇患兒，其治療目標除了減少癲癇發作類型頻率，更應該注意改善患兒生活質量。本組5例患兒使用KD療法后出現了不良反應，均為早期發生，常見為胃腸道反應，不良反應經對癥處理后均好轉，沒有患兒因不良反應停用KD，提示KD對于兒童藥物難治性癲癇是一種安全、有效的治療方案，但尚需長期的隨訪明確其遠期不良反應。
綜上，由于目前影像學技術的發展，在MCD的識別方面取得了非常大的進展，但其治療目前仍然是臨床難題。KD基于其多方面的抗癲癇發作機制，對MCD相關藥物難治性癲癇患兒來說，可能是一種有效的治療方案，為不能手術或手術失敗的MCD患兒提供了一種新的治療選擇。
利益沖突說明 所有作者無利益沖突。
