1   使用原則

生酮飲食療法（Ketogenic diet therapy，KDT）是一種脂肪高比例，碳水化合物低比例，蛋白質和其他營養素合適個體營養需求的飲食治療技術^[1-2]。本指導原則適用于1～10歲難治性癲癇及癲癇發作的特定全營養配方食品臨床試驗。

本指導原則主要包括臨床試驗的試驗目的、研究參與者選擇、退出和終止標準、試驗樣品要求、試驗方案設計、觀察指標、結果判定、數據統計與管理等，為難治性癲癇全營養配方食品的臨床試驗設計、實施、評價提供指導^[3]。

本指導原則是難治性癲癇全營養配方食品臨床試驗研究時需要考慮的一般性原則，供各方參考。除《特殊醫學用途配方食品注冊管理辦法》^[4]、《特殊醫學用途配方食品臨床試驗質量管理規范（試行）》^[5]、《兒科人群藥物臨床試驗技術指導原則》^[6]等相關法規文件中所規定的，不要求申請人必須強制執行。若申請人根據所申請注冊難治性癲癇全營養配方食品的產品配方、營養特點、特殊醫學臨床效果和前期研究基礎，提出超出本指導原則的研究設計，且能夠有充分的科學依據說明其科學性和合理性，符合醫學倫理，同樣可進行臨床試驗研究并獲得認可^[3]。

本指導原則不具有強制性的法律約束力，僅代表食品藥品監管部門當前的觀點和認識，根據科學研究的進展不斷完善本指導原則中的相關內容。鼓勵申辦者、研究者與食品藥品監管部門積極溝通和討論，促進我國兒科飲食治療難治性癲癇食品的研發，滿足癲癇飲食治療食品需求。

2   試驗目的

難治性癲癇全營養配方食品是為滿足難治性癲癇研究參與者對營養素或膳食的特殊需要，專門加工配制而成的食品^[3]。產品配方特點是在1～10歲年齡段全營養配方食品基礎上，依據癲癇的病理生理特點，對營養素的特殊需要適當調整，可以作為單一營養來源滿足癲癇發作研究參與者的營養需求^[3]。試驗目的主要是：評價飲食療法所用食品對不同病因導致的難治性癲癇、癲癇綜合征和癲癇持續狀態的安全性、營養充足性和治療效果。

2.1   安全性研究

主要識別產品使用過程中由產品本身及放置營養管等造成的不良反應，以及產品和（或）相關的其他不良事件或嚴重不良事件。

安全性評價包括低血糖、酸中毒、腹瀉、便秘、高甘油三酯、高膽固醇、泌尿系結石等副作用。

2.2   營養充足性研究

驗證產品是否能為癲癇及癲癇發作研究參與者提供合理、有效的營養素，維持良好的代謝狀況或生活質量，維持人體所需各種營養成分的平衡。臨床研究重點觀察癲癇和癲癇發作研究參與者體重、生化指標、血液營養學指標或機體成分的改善。

營養充足性評價包括試驗前后身高、體重、體質指數、人體成分、血清白蛋白、血紅蛋白等指標，以及其他國際公認的營養學評價指標。

2.3   特殊醫學用途食品臨床效果研究

證實產品能滿足癲癇研究參與者對營養素的特殊需求，有利于減少或控制癲癇發作，減少抗癲癇發作藥物的使用，以及提高認知功能等。療效評價包括控制癲癇發作（包括驚厥性和非驚厥性癲癇發作），改善認知、促進神經功能發育以及神經保護作用，對癲癇共患病如多動、沖動等行為問題、抑郁等精神問題的影響，是否能改善生活質量，預防癲癇或癲癇綜合征的發生以及惡化，開展飲食治療作用機制的臨床研究。

3   研究參與者的選擇

3.1   研究人群

1～10歲難治性癲癇及癲癇發作研究參與者，性別及民族不限。

3.2   納入標準

① 明確診斷為不同病因的難治性癲癇、癲癇綜合征^[7-9]或癲癇持續狀態^[10-13]；可以按病因分類；一種以上抗癲癇發作藥物仍不能達到持續無發作，但預防性研究可以選擇首選治療。

② 癲癇發作頻率每周1次以上；癲癇持續狀態^[14-15]：驚厥性全面性強直-陣攣發作持續5 min以上；驚厥性局灶性發作持續10 min以上；其他類型癲癇持續狀態。

③ 既往未接受過生酮飲食治療。

④ 研究參與者和/或監護人同意飲食療法并簽署知情同意書。

3.3   排除標準

符合下列任何情形，均排除進入試驗。

① 診斷不完全符合的病例。

② 患有嚴重消化、心血管、呼吸、肝臟、泌尿系統或遺傳代謝性疾病，以及先天性免疫缺陷病等不適合生酮飲食治療者。

③ 正在使用其它可能影響試驗效果的營養制劑的研究參與者。

④ 研究者認為其它不適于參加本研究的研究參與者。

⑤ 未簽署知情同意書。

⑥ 其他：包括以上未特指的表1所列禁忌證等。詳見表1^[2，16-17]。

4   退出和終止標準

4.1   退出標準

① 研究參與者選擇退出。

② 重要器官功能不能維持穩定：如呼吸、循環、泌尿系統、消化系統，發生嚴重并發癥如脂質吸入性肺炎、嚴重營養不良、評估為嚴重不良事件。

③ 嚴重違背研究方案的研究參與者。

④ 失訪的研究參與者（數據保留并納入統計）。

⑤ 撤回知情同意書的研究參與者。

⑥ 研究者認為研究參與者未能從研究中獲益，以及繼續參加研究將導致研究參與者面臨不可接受的風險。

⑦ 其他需要退出的情形。

4.2   終止標準

① 病情加重懷疑與生酮飲食相關。

② 生命體征不能維持穩定。

③ 發生嚴重并發癥評估為嚴重不良事件。

④ 飲食治療團隊評估為需要終止。

⑤ 申辦者要求終止（如經費原因、管理原因等）。

⑥ 其他需要終止的情形。

5   試驗樣品要求

5.1   試驗用樣品

擬申請注冊的難治性癲癇全營養配方食品，作為混合制劑或單項營養素食品如營養素食品筒（營養素非全營養品，食用前臨時混合，達到全營養目標）。

① 生產廠商：生產線符合國家相應標準；食品生產資質；食品衛生符合規定。

② 樣品質控指標、重要營養成分檢測報告：如脂肪、蛋白質、碳水化合物、膳食纖維、鈉、鉀、鈣、鋅、硒、左卡尼汀、熱卡等；維生素D、維生素A、維生素B12、維生素B6、維生素K、維生素B1、葉酸、維生素E等。

③ 食品形態可為液體、勻漿、糊劑、粉劑、靜脈制劑或常見食物形態，如“罐頭”、“餅干”、“米飯”、“面條”、“餃子”、“包子”、“饅頭”等。混合包裝或獨立營養食品套餐組裝；靜脈制劑應符合相應醫療準入標準。

5.2   對照樣品

已獲批準注冊的癲癇或癲癇發作以及癲癇持續狀態全營養配方食品，或已獲批準注冊的全營養配方食品或相應類別腸內營養制劑；或國外已上市的同類產品。

6   倫理學要求

本臨床研究遵守藥物臨床研究管理規范（GCP）的原則和赫爾辛基宣言—指導醫生進行人體生物學研究的建議。

6.1   臨床研究方案的審批

本臨床研究方案須呈交申請者所在醫院的科學性審查機構和倫理委員會（Ethics Review Committee，ERC），并在研究開始之前，獲得倫理委員會批準。

6.2   知情同意書

臨床研究實施之前，所有研究參與者或/和其監護人均需簽署知情同意書。

7   試驗方案設計

7.1   試驗方法

應當采用多中心、前瞻性、盲法或非盲法、隨機對照試驗^[18-20]。如采用其他試驗設計，需提供無法實施上述試驗設計的原因、試驗的科學程度和研究控制條件等依據。依據對照樣品的選擇，采用優效或非劣性檢驗。

對照樣品可以選擇國外同類已上市產品或以往未用過的抗癲癇發作藥物^[21]：丙戊酸、左乙拉西坦、奧卡西平、托吡酯、拉莫三嗪、卡馬西平、拉考沙胺、氨己烯酸、吡侖帕奈、唑尼沙胺等，但藥物只比較療效和安全性，營養學標準按同年齡段相應國家標準。

7.2   試驗分組

按照隨機分組原則分配入試驗組與對照組。試驗組和對照組有效例總數原則上不少于100例，且脫失率不高于20%。具體病例數應根據主要指標要求的效果、設計來確定。例如，完全隨機設計2組，兩組病例數相等，治療組與對照組相比較而言，癲癇發作減少有效率提高30%，檢驗水準α=0.05，效能1-β=0.9，對照有效率30%，治療組有效率60%；雙尾檢驗，兩組的樣本含量共計112例。

7.3   試驗周期

啟動后跟蹤至少2周（不含篩選期）；再隨訪觀察至少2周。總周期4周以上。

7.4   給食量和給食途徑

① 給食量：每天熱卡需結合研究參與者飲食史，根據研究參與者年齡及身高體重所推薦總熱量的75%～100%計算；如果由于促腎上腺皮質激素（Adrenocorticotropic hormore，ACTH）及糖皮質激素的影響，研究參與者體重增加，則需要考慮按照該年齡的標準體重進行熱量攝入的計算；需要完成追趕生長的嬰幼兒，要根據研究參與者代謝、生長發育動態監測情況和活動量進行熱量校正。

② 給食途徑：采用口服、靜脈輔助（靜脈用脂肪乳為藥品）或管飼。管飼可采用重力滴注或腸內營養輸注泵泵入。每日總能量至少40%由試驗樣品或其指定組合食品提供。

7.5   啟動前評估

① 研究參與者監護人的期望值，如發作減少、減少抗癲癇發作藥物。

② 營養評估。

③ 研究參與者健康教育，飲食治療有關流程，注意事項等。詳見表2^[16-17]。

7.6   簽署書面知情同意書

研究參與者的監護人簽署知情同意書，未成年人口頭告知并知情同意。

8   觀察指標

8.1   安全性指標

低血糖、嘔吐、腹瀉、便秘、高血脂、高膽固醇、泌尿系結石等副反應發生率。

8.2   營養充足性指標

試驗前后身高、體重、體質指數、體成分、血清蛋白、血紅蛋白等指標，以及其他國際公認的營養學評價指標。

8.3   特殊醫學用途臨床效果指標

8.3.1   主要指標

癲癇發作頻率與基線相比減少的百分數；癲癇發作減少的有效率；有效定義為發作頻率減少50%以上并持續4周以上。

8.3.2   次要指標

可以選擇3種或更多。

① 認知、行為改善：如貝利嬰幼兒發育量表；兒心量表，其他公認的神經心理評估量表。

② 運動、言語功能改善：運動發育量表，言語發育量表。

③ 視頻腦電圖改善。

④ 飲食治療生活質量：生酮飲食療法專用生活質量量表。

⑤ 癲癇生活質量表：兒童癲癇生活質量量表。

⑥ 共患病療效評估改善，孤獨癥譜系障礙改善、注意力改善等。

⑦ 癲癇持續狀態病死率、住院日減少。

⑧ 家長日記、研究參與者日記或問卷評定，衛生經濟學等。

9   結果判定

如與全營養配方食品對照，當試驗用產品滿足安全性、營養充足性和特殊醫學用途臨床效果均不劣于全營養配方食品，且特殊醫學用途臨床效果至少有一項指標優于全營養配方食品時，考慮此產品可作為難治性癲癇全營養配方食品^[3]。

如與已經批準注冊的難治性癲癇全營養配方食品或腸內營養制劑或抗癲癇發作藥物對照，當試驗用樣品滿足安全性、營養充足性和/或特殊醫學用途臨床效果均不劣于對照樣品時，考慮此產品可作為難治性癲癇全營養配方食品^[3]。

9.1   安全性判定

滿足以下所有條件可判定安全：不良反應的發生率低或病情在醫療可控制的范圍內，且均不劣于對照組^[3]。

9.2   營養充足性判定

試驗組和對照組相比，當體重或體成分維持或改善，試驗前后內臟蛋白和血紅蛋白水平提升程度均不劣于對照組時，判定營養充足性不劣于對照組；當以上指標中至少有一項改善程度優于對照組而其他指標不劣于對照組時判定營養充足性優于對照組^[3]。

試驗組可滿足研究參與者生長發育的營養需求而不引起營養供給不足的疾病發生。

9.3   特殊醫學用途臨床效果判定

難治性癲癇全營養配方食品臨床效果判定主要考慮以下指標：

① 不同發作類型癲癇發作頻率與基線相比減少的百分數；癲癇發作有效率（反應率）。

② 發作程度減輕或發作時間縮短。

③ 認知、行為改善。

④ 運動、言語功能改善。

⑤ 視頻腦電圖改善。

⑥ 共患病療效評估改善，孤獨癥譜系障礙改善等。

⑦ 癲癇持續狀態病死率、住院日減少。

判定原則如下：當上述①和②③④⑤⑥⑦中至少3項指標均不劣于對照組，則判定臨床效果不劣于對照組；當①②至少有一項優于對照組而其他指標不劣于對照組時，判定臨床效果優于對照組。

10   試驗風險預評估及預案

倫理委員會和知情同意書是保障研究參與者權益的主要組織機構和措施。試驗方案嚴格按照《赫爾辛基宣言》和GCP的原則執行，并建立飲食療法中注意事項及不良反應處理的預案，包括短期不良反應預評估及處理預案和長期不良反應預評估及處理預案。

11   數據管理

參照《特殊醫學用途配方食品臨床試驗質量管理規范（試行）》有關內容執行。

11.1   原始數據

包括院外有關原始記錄和檢查報告，應記錄在醫院病歷系統，包括門診和住院病歷，要求進入單位電子信息系統。

11.2   病例登記表（CRF）

當日或48 h內記錄完畢，同時建立電子檔案，多中心電子數據及時匯總到牽頭單位。

11.3   資料保留

研究參與者發作日記等研究資料經過機構審核后保留在研究單位。

12   統計分析

對人口學特征和其他基線資料進行匯總。對于連續型變量（如年齡、身高、體重等）將列出觀察值個數、均值、標準差、中位數、四分位間距、最小值和最大值。對于分類變量（如性別等），將列出觀察值個數、頻數以及比例。評估癲癇發作減少情況，報告兩組對照結果及其95%可信區間（95% CI）。比較兩組所有不良反應、嚴重不良反應、藥物相關不良反應和藥物相關嚴重不良反應的研究參與者人數，并對不良反應進行相應的匯總。同時，根據研究者的判斷，也將評估不良反應的嚴重程度及與研究方案的相關性。對實驗室檢查和生命體征進行相應的匯總。還包括：

① 癲癇發作頻率占基線百分數，定量數據，按隨機對照2組或多組設計用t檢驗或方差分析。

② 癲癇發作有效率，用χ²檢驗對比。

③ 定量數據符合正態分布的兩組間用t檢驗或方差分析。

④ 不符合正態分布的資料用非參數檢驗。

⑤ 差異顯著性水平：P<0.05。

利益沖突聲明　所有作者無利益沖突。

1   使用原則

生酮飲食療法（Ketogenic diet therapy，KDT）是一種脂肪高比例，碳水化合物低比例，蛋白質和其他營養素合適個體營養需求的飲食治療技術^[1-2]。本指導原則適用于1～10歲難治性癲癇及癲癇發作的特定全營養配方食品臨床試驗。

本指導原則主要包括臨床試驗的試驗目的、研究參與者選擇、退出和終止標準、試驗樣品要求、試驗方案設計、觀察指標、結果判定、數據統計與管理等，為難治性癲癇全營養配方食品的臨床試驗設計、實施、評價提供指導^[3]。

本指導原則是難治性癲癇全營養配方食品臨床試驗研究時需要考慮的一般性原則，供各方參考。除《特殊醫學用途配方食品注冊管理辦法》^[4]、《特殊醫學用途配方食品臨床試驗質量管理規范（試行）》^[5]、《兒科人群藥物臨床試驗技術指導原則》^[6]等相關法規文件中所規定的，不要求申請人必須強制執行。若申請人根據所申請注冊難治性癲癇全營養配方食品的產品配方、營養特點、特殊醫學臨床效果和前期研究基礎，提出超出本指導原則的研究設計，且能夠有充分的科學依據說明其科學性和合理性，符合醫學倫理，同樣可進行臨床試驗研究并獲得認可^[3]。

本指導原則不具有強制性的法律約束力，僅代表食品藥品監管部門當前的觀點和認識，根據科學研究的進展不斷完善本指導原則中的相關內容。鼓勵申辦者、研究者與食品藥品監管部門積極溝通和討論，促進我國兒科飲食治療難治性癲癇食品的研發，滿足癲癇飲食治療食品需求。

2   試驗目的

難治性癲癇全營養配方食品是為滿足難治性癲癇研究參與者對營養素或膳食的特殊需要，專門加工配制而成的食品^[3]。產品配方特點是在1～10歲年齡段全營養配方食品基礎上，依據癲癇的病理生理特點，對營養素的特殊需要適當調整，可以作為單一營養來源滿足癲癇發作研究參與者的營養需求^[3]。試驗目的主要是：評價飲食療法所用食品對不同病因導致的難治性癲癇、癲癇綜合征和癲癇持續狀態的安全性、營養充足性和治療效果。

2.1   安全性研究

主要識別產品使用過程中由產品本身及放置營養管等造成的不良反應，以及產品和（或）相關的其他不良事件或嚴重不良事件。

安全性評價包括低血糖、酸中毒、腹瀉、便秘、高甘油三酯、高膽固醇、泌尿系結石等副作用。

2.2   營養充足性研究

驗證產品是否能為癲癇及癲癇發作研究參與者提供合理、有效的營養素，維持良好的代謝狀況或生活質量，維持人體所需各種營養成分的平衡。臨床研究重點觀察癲癇和癲癇發作研究參與者體重、生化指標、血液營養學指標或機體成分的改善。

營養充足性評價包括試驗前后身高、體重、體質指數、人體成分、血清白蛋白、血紅蛋白等指標，以及其他國際公認的營養學評價指標。

2.3   特殊醫學用途食品臨床效果研究

證實產品能滿足癲癇研究參與者對營養素的特殊需求，有利于減少或控制癲癇發作，減少抗癲癇發作藥物的使用，以及提高認知功能等。療效評價包括控制癲癇發作（包括驚厥性和非驚厥性癲癇發作），改善認知、促進神經功能發育以及神經保護作用，對癲癇共患病如多動、沖動等行為問題、抑郁等精神問題的影響，是否能改善生活質量，預防癲癇或癲癇綜合征的發生以及惡化，開展飲食治療作用機制的臨床研究。

3   研究參與者的選擇

3.1   研究人群

1～10歲難治性癲癇及癲癇發作研究參與者，性別及民族不限。

3.2   納入標準

① 明確診斷為不同病因的難治性癲癇、癲癇綜合征^[7-9]或癲癇持續狀態^[10-13]；可以按病因分類；一種以上抗癲癇發作藥物仍不能達到持續無發作，但預防性研究可以選擇首選治療。

② 癲癇發作頻率每周1次以上；癲癇持續狀態^[14-15]：驚厥性全面性強直-陣攣發作持續5 min以上；驚厥性局灶性發作持續10 min以上；其他類型癲癇持續狀態。

③ 既往未接受過生酮飲食治療。

④ 研究參與者和/或監護人同意飲食療法并簽署知情同意書。

3.3   排除標準

符合下列任何情形，均排除進入試驗。

① 診斷不完全符合的病例。

② 患有嚴重消化、心血管、呼吸、肝臟、泌尿系統或遺傳代謝性疾病，以及先天性免疫缺陷病等不適合生酮飲食治療者。

③ 正在使用其它可能影響試驗效果的營養制劑的研究參與者。

④ 研究者認為其它不適于參加本研究的研究參與者。

⑤ 未簽署知情同意書。

⑥ 其他：包括以上未特指的表1所列禁忌證等。詳見表1^[2，16-17]。

4   退出和終止標準

4.1   退出標準

① 研究參與者選擇退出。

② 重要器官功能不能維持穩定：如呼吸、循環、泌尿系統、消化系統，發生嚴重并發癥如脂質吸入性肺炎、嚴重營養不良、評估為嚴重不良事件。

③ 嚴重違背研究方案的研究參與者。

④ 失訪的研究參與者（數據保留并納入統計）。

⑤ 撤回知情同意書的研究參與者。

⑥ 研究者認為研究參與者未能從研究中獲益，以及繼續參加研究將導致研究參與者面臨不可接受的風險。

⑦ 其他需要退出的情形。

4.2   終止標準

① 病情加重懷疑與生酮飲食相關。

② 生命體征不能維持穩定。

③ 發生嚴重并發癥評估為嚴重不良事件。

④ 飲食治療團隊評估為需要終止。

⑤ 申辦者要求終止（如經費原因、管理原因等）。

⑥ 其他需要終止的情形。

5   試驗樣品要求

5.1   試驗用樣品

擬申請注冊的難治性癲癇全營養配方食品，作為混合制劑或單項營養素食品如營養素食品筒（營養素非全營養品，食用前臨時混合，達到全營養目標）。

① 生產廠商：生產線符合國家相應標準；食品生產資質；食品衛生符合規定。

② 樣品質控指標、重要營養成分檢測報告：如脂肪、蛋白質、碳水化合物、膳食纖維、鈉、鉀、鈣、鋅、硒、左卡尼汀、熱卡等；維生素D、維生素A、維生素B12、維生素B6、維生素K、維生素B1、葉酸、維生素E等。

③ 食品形態可為液體、勻漿、糊劑、粉劑、靜脈制劑或常見食物形態，如“罐頭”、“餅干”、“米飯”、“面條”、“餃子”、“包子”、“饅頭”等。混合包裝或獨立營養食品套餐組裝；靜脈制劑應符合相應醫療準入標準。

5.2   對照樣品

已獲批準注冊的癲癇或癲癇發作以及癲癇持續狀態全營養配方食品，或已獲批準注冊的全營養配方食品或相應類別腸內營養制劑；或國外已上市的同類產品。

6   倫理學要求

本臨床研究遵守藥物臨床研究管理規范（GCP）的原則和赫爾辛基宣言—指導醫生進行人體生物學研究的建議。

6.1   臨床研究方案的審批

本臨床研究方案須呈交申請者所在醫院的科學性審查機構和倫理委員會（Ethics Review Committee，ERC），并在研究開始之前，獲得倫理委員會批準。

6.2   知情同意書

臨床研究實施之前，所有研究參與者或/和其監護人均需簽署知情同意書。

7   試驗方案設計

7.1   試驗方法

應當采用多中心、前瞻性、盲法或非盲法、隨機對照試驗^[18-20]。如采用其他試驗設計，需提供無法實施上述試驗設計的原因、試驗的科學程度和研究控制條件等依據。依據對照樣品的選擇，采用優效或非劣性檢驗。

對照樣品可以選擇國外同類已上市產品或以往未用過的抗癲癇發作藥物^[21]：丙戊酸、左乙拉西坦、奧卡西平、托吡酯、拉莫三嗪、卡馬西平、拉考沙胺、氨己烯酸、吡侖帕奈、唑尼沙胺等，但藥物只比較療效和安全性，營養學標準按同年齡段相應國家標準。

7.2   試驗分組

按照隨機分組原則分配入試驗組與對照組。試驗組和對照組有效例總數原則上不少于100例，且脫失率不高于20%。具體病例數應根據主要指標要求的效果、設計來確定。例如，完全隨機設計2組，兩組病例數相等，治療組與對照組相比較而言，癲癇發作減少有效率提高30%，檢驗水準α=0.05，效能1-β=0.9，對照有效率30%，治療組有效率60%；雙尾檢驗，兩組的樣本含量共計112例。

7.3   試驗周期

啟動后跟蹤至少2周（不含篩選期）；再隨訪觀察至少2周。總周期4周以上。

7.4   給食量和給食途徑

① 給食量：每天熱卡需結合研究參與者飲食史，根據研究參與者年齡及身高體重所推薦總熱量的75%～100%計算；如果由于促腎上腺皮質激素（Adrenocorticotropic hormore，ACTH）及糖皮質激素的影響，研究參與者體重增加，則需要考慮按照該年齡的標準體重進行熱量攝入的計算；需要完成追趕生長的嬰幼兒，要根據研究參與者代謝、生長發育動態監測情況和活動量進行熱量校正。

② 給食途徑：采用口服、靜脈輔助（靜脈用脂肪乳為藥品）或管飼。管飼可采用重力滴注或腸內營養輸注泵泵入。每日總能量至少40%由試驗樣品或其指定組合食品提供。

7.5   啟動前評估

① 研究參與者監護人的期望值，如發作減少、減少抗癲癇發作藥物。

② 營養評估。

③ 研究參與者健康教育，飲食治療有關流程，注意事項等。詳見表2^[16-17]。

7.6   簽署書面知情同意書

研究參與者的監護人簽署知情同意書，未成年人口頭告知并知情同意。

8   觀察指標

8.1   安全性指標

低血糖、嘔吐、腹瀉、便秘、高血脂、高膽固醇、泌尿系結石等副反應發生率。

8.2   營養充足性指標

試驗前后身高、體重、體質指數、體成分、血清蛋白、血紅蛋白等指標，以及其他國際公認的營養學評價指標。

8.3   特殊醫學用途臨床效果指標

8.3.1   主要指標

癲癇發作頻率與基線相比減少的百分數；癲癇發作減少的有效率；有效定義為發作頻率減少50%以上并持續4周以上。

8.3.2   次要指標

可以選擇3種或更多。

① 認知、行為改善：如貝利嬰幼兒發育量表；兒心量表，其他公認的神經心理評估量表。

② 運動、言語功能改善：運動發育量表，言語發育量表。

③ 視頻腦電圖改善。

④ 飲食治療生活質量：生酮飲食療法專用生活質量量表。

⑤ 癲癇生活質量表：兒童癲癇生活質量量表。

⑥ 共患病療效評估改善，孤獨癥譜系障礙改善、注意力改善等。

⑦ 癲癇持續狀態病死率、住院日減少。

⑧ 家長日記、研究參與者日記或問卷評定，衛生經濟學等。

9   結果判定

如與全營養配方食品對照，當試驗用產品滿足安全性、營養充足性和特殊醫學用途臨床效果均不劣于全營養配方食品，且特殊醫學用途臨床效果至少有一項指標優于全營養配方食品時，考慮此產品可作為難治性癲癇全營養配方食品^[3]。

如與已經批準注冊的難治性癲癇全營養配方食品或腸內營養制劑或抗癲癇發作藥物對照，當試驗用樣品滿足安全性、營養充足性和/或特殊醫學用途臨床效果均不劣于對照樣品時，考慮此產品可作為難治性癲癇全營養配方食品^[3]。

9.1   安全性判定

滿足以下所有條件可判定安全：不良反應的發生率低或病情在醫療可控制的范圍內，且均不劣于對照組^[3]。

9.2   營養充足性判定

試驗組和對照組相比，當體重或體成分維持或改善，試驗前后內臟蛋白和血紅蛋白水平提升程度均不劣于對照組時，判定營養充足性不劣于對照組；當以上指標中至少有一項改善程度優于對照組而其他指標不劣于對照組時判定營養充足性優于對照組^[3]。

試驗組可滿足研究參與者生長發育的營養需求而不引起營養供給不足的疾病發生。

9.3   特殊醫學用途臨床效果判定

難治性癲癇全營養配方食品臨床效果判定主要考慮以下指標：

① 不同發作類型癲癇發作頻率與基線相比減少的百分數；癲癇發作有效率（反應率）。

② 發作程度減輕或發作時間縮短。

③ 認知、行為改善。

④ 運動、言語功能改善。

⑤ 視頻腦電圖改善。

⑥ 共患病療效評估改善，孤獨癥譜系障礙改善等。

⑦ 癲癇持續狀態病死率、住院日減少。

判定原則如下：當上述①和②③④⑤⑥⑦中至少3項指標均不劣于對照組，則判定臨床效果不劣于對照組；當①②至少有一項優于對照組而其他指標不劣于對照組時，判定臨床效果優于對照組。

10   試驗風險預評估及預案

倫理委員會和知情同意書是保障研究參與者權益的主要組織機構和措施。試驗方案嚴格按照《赫爾辛基宣言》和GCP的原則執行，并建立飲食療法中注意事項及不良反應處理的預案，包括短期不良反應預評估及處理預案和長期不良反應預評估及處理預案。

11   數據管理

參照《特殊醫學用途配方食品臨床試驗質量管理規范（試行）》有關內容執行。

11.1   原始數據

包括院外有關原始記錄和檢查報告，應記錄在醫院病歷系統，包括門診和住院病歷，要求進入單位電子信息系統。

11.2   病例登記表（CRF）

當日或48 h內記錄完畢，同時建立電子檔案，多中心電子數據及時匯總到牽頭單位。

11.3   資料保留

研究參與者發作日記等研究資料經過機構審核后保留在研究單位。

12   統計分析

對人口學特征和其他基線資料進行匯總。對于連續型變量（如年齡、身高、體重等）將列出觀察值個數、均值、標準差、中位數、四分位間距、最小值和最大值。對于分類變量（如性別等），將列出觀察值個數、頻數以及比例。評估癲癇發作減少情況，報告兩組對照結果及其95%可信區間（95% CI）。比較兩組所有不良反應、嚴重不良反應、藥物相關不良反應和藥物相關嚴重不良反應的研究參與者人數，并對不良反應進行相應的匯總。同時，根據研究者的判斷，也將評估不良反應的嚴重程度及與研究方案的相關性。對實驗室檢查和生命體征進行相應的匯總。還包括：

① 癲癇發作頻率占基線百分數，定量數據，按隨機對照2組或多組設計用t檢驗或方差分析。

② 癲癇發作有效率，用χ²檢驗對比。

③ 定量數據符合正態分布的兩組間用t檢驗或方差分析。

④ 不符合正態分布的資料用非參數檢驗。

⑤ 差異顯著性水平：P<0.05。

利益沖突聲明　所有作者無利益沖突。