視神經脊髓炎譜系疾病（NMOSD）是一種中樞神經系統免疫性疾病，具有高復發及高致殘性，如何預防復發是該病治療的關鍵。單克隆抗體（ 以下簡稱為單抗）是近年來針對NMOSD新興且快速發展的臨床治療策略之一，越來越多的研究及臨床試驗也證實了單克隆抗體的有效性及安全性。B細胞表面抗原CD20單抗利妥昔單抗已被廣泛用于NMOSD的治療；B細胞表面抗原CD19單抗伊奈利珠單抗則是目前國內唯一獲批用于臨床治療NMOSD的藥物。此外，白細胞介素-6受體靶向抑制劑、補體C5靶向抑制劑等多種單抗也被用于NMOSD的治療。隨著對NMOSD發病機制研究的深入，疾病相關的免疫網絡分子機制進一步明晰；多中心臨床試驗的廣泛開展，促使更為精準的單抗治療NMOSD策略將應用于臨床，使更多的患者獲益。
引用本文： 常喬喬, 吳松笛. 視神經脊髓炎譜系疾病的發病機制及單克隆抗體治療進展. 中華眼底病雜志, 2024, 40(3): 247-251. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20230822-00351 復制
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視神經脊髓炎譜系疾病（NMOSD）是一種免疫介導的中樞神經系統炎性脫髓鞘疾病，常累及視神經、脊髓、腦干和（或）大腦等部位[1]。NMOSD通常呈復發性，患者在每次復發后往往不能完全恢復至發病前狀態，尤其視神經炎和脊髓炎的復發會導致殘疾累積，具有高度的致盲性和致殘性。雖然NMOSD屬于一種罕見病，全球發病率約0.5～10.0/10萬，我國發病率約0.278/10萬[1]；但由于高復發、高致殘性，有效的治療對于預防NMOSD復發，減少反復發作導致的神經功能障礙的累積非常重要。隨著生物技術的不斷發展，越來越多的單克隆抗體（ 以下簡稱為單抗）被批準用于NMOSD的治療。現就NMOSD的發病機制及單抗治療進展作一綜述，以期為臨床醫師診斷和治療疾病提供指導和理論依據。
1 發病機制
NMOSD患者中約75%～80%患者血清抗水通道蛋白（AQP）-4抗體陽性[1]。AQP4是一種雙向的滲透性水通道蛋白，主要分布于星形膠質細胞足突和中樞神經系統室管膜細胞膜，AQP4對血腦屏障（BBB）的完整性和穩定性及中樞神經系統的水穩態發揮重要作用[2]。
引發AQP4抗體產生的機制及其進入中樞神經系統的途徑尚不明確。推測AQP4分子模擬機制、病毒感染誘發可能參與AQP4的產生[3]。Vaishnav等[4]研究發現，自然界中的質膜內在蛋白、液泡膜內在蛋白、類Nod26膜內在蛋白等多種蛋白質在結構序列上與人類AQP4具有顯著的相似性，并且植物AQP4水中發現的與人類AQP4序列相似的片段會與NMOSD患者血清發生交叉反應，且反應強度明顯高于非NMOSD對照組。通過分子模擬機制，包括植物、細菌和病毒蛋白在內的外源性物質可以觸發針對自身、非自身抗原的免疫反應[4]。
AQP4免疫球蛋白（Ig）G（AQP4-G）主要由NMOSD患者外周血中的AQP4特異性B細胞分化為漿母細胞、漿細胞后分泌。AQP4反應性B細胞內吞結合AQP4抗原的B細胞受體，通過組織相容性復合體Ⅱ將其呈遞給淋巴器官生發中心的T細胞，被激活的T細胞可以進一步分化為AQP4反應性的CD4和濾泡輔助性T細胞（Th），對B細胞分化、類別轉換及成熟B細胞轉化為有抗體分泌功能的記憶性B細胞、漿細胞等過程發揮重要作用[5]。
視神經脊髓炎（NMO）-IgG中的葡萄糖調節蛋白78自身抗體可以激活血管內皮細胞的核因子-κB信號并增加BBB通透性；NMO-IgG誘導星形膠質細胞中白細胞介素（IL）-6釋放，IL-6轉移信號途徑可以影響血管內皮功能并改變BBB通透性，同時誘導CC趨化因子配體-2和趨化因子-8的表達、降低緊密連接蛋白-5的表達水平，進而增加對溶質的通透性[6]。AQP4抗體進入中樞神經系統后與星形膠質細胞的AQP4抗原結合，通過補體依賴的細胞毒性（CDC）和抗體依賴的細胞毒性（ADCC）途徑介導星形膠質細胞裂解、BBB破壞、髓鞘脫失、神經元壞死等病理過程[5]。在CDC途徑中，補體C1q與IgG或IgM抗原-抗體復合物Fc決定簇結合后，可以通過產生膜攻擊復合物（MAC）介導細胞損傷[7]。此外，補體的激活產物補體C3a和補體C5a通過增加血管的通透性、提供趨化梯度等途徑誘導中性粒細胞、嗜酸性細胞、巨噬細胞等多種免疫效應細胞跨過BBB、進入中樞神經系統[5, 8]。在ADCC途徑中，AQP4抗體與星形膠質細胞表面抗原結合后，抗體的Fc段與自然殺傷細胞、巨噬細胞、中性粒細胞等殺傷細胞表面的Fc受體結合，進一步引起細胞毒性物質釋放、膠質細胞損傷[8-9]。
在AQP4抗體陰性的NMOSD患者中，AQP-1抗體和髓鞘少突膠質細胞糖蛋白（MOG）抗體可能介導疾病的發生和發展。Mader等[10]首次在AQP4抗體陰性的NMOSD患者中檢測到MOG抗體，該抗體的靶抗原為構成中樞神經系統髓鞘的少突膠質細胞，與AQP-4抗體靶向作用的星形膠質細胞抗原不同。除了AQP4外，人類中樞神經系統星形膠質細胞表面也大量表達AQP1。在AQP4和MOG抗體均陰性的NMOSD患者中，AQP1抗體很可能與NMOSD的發病機制相關，也可能是NMOSD發病的獨立生物學標志。無論從臨床表征還是組織病理學研究，均提示AQP1抗體與脫髓鞘密切相關[11-12]。
NMOSD患者Th17細胞及其相關因子的水平明顯升高[13]；研究表明，NMOSD患者血清IL-6、IL-17的表達水平與殘疾程度呈正相關，在接受抗CD20治療后IL-6、IL-17表達水平下降[14]。這提示Th17細胞參與NMOSD的發病過程。Th17細胞是CD4+T細胞的亞型，初始CD4+T細胞接受抗原呈遞細胞呈遞的抗原后，在IL-6和轉化生長因子β的共同作用下通過信號轉導和轉錄激活因子3和Smads蛋白激活Th17細胞特異性轉錄因子視黃酸相關孤兒受體（ROR）-γt磷酸化，進而ROR-γt誘導Th17細胞分泌IL-17、IL-21、IL-23等細胞因子，同時這些細胞因子通過正反饋促進Th17細胞的分化過程[15]。Th17細胞不僅可以分泌IL-17、IL-21、IL-23等細胞因子，且有高度的促炎效應，可以通過誘導IL-6等促炎性細胞因子與B細胞相互作用，進而促進AQP4抗體的分泌[16]。IL-17誘導趨化因子表達、促進中性粒細胞釋放及募集，IL-23則激活IL-17的自身免疫反應[13]。總之，靶向CD4+T細胞、Th17/IL-17/IL-23通路可能會為NMOSD提供新的治療方向。
2 單抗治療NMOSD研究
2.1 B細胞表面抗原CD20的單抗
在B細胞的分化過程中，不同階段其表面CD分子類型不同，這些CD分子與抗原的識別、B細胞功能的調控密切相關。而靶向B細胞表面CD分子，如CD20、CD19的單抗可作為B細胞耗竭劑參與NMOSD的治療[17]。
利妥昔單抗是一種特異性結合B細胞表面CD20的嵌合型單抗，已被廣泛用于NMOSD的預防性治療。利妥昔單抗不僅可以通過ADCC途徑和CDC途徑清除外周血中的CD20+B細胞減少AQP4抗體的產生，還可以通過抑制T細胞與B細胞之間的相互作用、減少炎性細胞因子的分泌、增加調節性T細胞、調整T細胞區室多樣性等途徑參與NMOSD的預防[18]。
2005年，Cree等[19]報道8例嚴重的NMOSD患者，結果表明利妥昔單抗顯著降低NMOSD患者年復發率并改善患者臨床擴展致殘量表評分（EDSS）。2020年，Tahara等[20]研究報道，19例NMOSD患者接受靜脈注射利妥昔單抗375 mg（m2?周）、連續4周，此后每6個月輸注1 000 mg（次?周）、連續2周；隨訪72周后，利妥昔單抗組無患者復發，32%的患者AQP4抗體滴度逐漸下降；而空白對照組中37%的患者復發，且所有患者AQP4抗體滴度均無下降。
雖然利妥昔單抗已被推薦為NMOSD的一線治療，但是目前關于利妥昔單抗的最佳方案及個體化用藥方案仍在探索中。國外多采用Tahara等[20]的治療方案。但是大劑量的利妥昔單抗會導致肺部感染、尿道感染、肝腎功能損傷等不良事件。Tahara等[20]研究報道，使用利妥昔單抗的19例NMOSD患者中17例患者發生不良事件。2013年，Yang等[21]首次提出小劑量治療方案，靜脈注射利妥昔單抗100 mg（次?周）、連續3周。通過監測外周血中CD19+B細胞比例，若比例高于1%則再次使用Tahara等[20]治療方案。共納入的5例NMOSD患者進行持續1年的隨訪，結果表明小劑量的利妥昔單抗也能清除血清中B細胞，并且患者均無臨床復發，影像學檢查未見新增病灶，隨訪期間無患者發生如肝腎功能損傷、感染等不良事件。魏世輝教授團隊報道43例AQP4抗體陽性的NMOSD-視神經炎患者，結果表明誘導期靜脈注射利妥昔單抗100 mg（次?周）、連續4周后，97.7%的患者血清CD19+B細胞下降至低于1%，超過1年的隨訪中約92.3%的患者無臨床復發，96.2%的患者視力維持穩定或改善，不良事件的發生率僅23.1%[22]。
烏妥昔單抗是一種靶向B細胞表面CD20的新型糖工程化單抗。烏妥昔單抗與Fcγ受體Ⅲa有更高的親和力，激活ADCC途徑的效率是利妥昔單抗的100倍，其在CD20低表達的細胞中仍具有活性，可應用于對利妥昔單抗效果不佳的患者。此外，烏妥昔單抗的靜脈注射僅需要1 h，大大縮短了CD20靶向藥物的注射時間[23]。2019年，Mealy和Levy [24]報道5例AQP4抗體陽性的復發性急性期NMOSD患者，經靜脈注射450 mg烏妥昔單抗1次，聯合1 g甲潑尼龍連續沖擊治療5 d，隨訪90 d時，NMOSD患者的EDSS評分的中位數自6.5降至4.0，并且無嚴重感染、肝腎功能損害等嚴重不良事件的發生（NCT號：02276963）。
奧法妥木單抗是一種全人源的抗CD20抗體，并可由患者自行通過皮下注射，是第一種被多個國家批準用于在家中自我管理的B細胞靶向療法[25]。奧法妥木單抗相比利妥昔單抗更易誘發CDC，對ADCC的靈敏度同利妥昔單抗相似[26]。一項奧法妥木單抗治療AQP4抗體陽性的復發性急性期NMOSD患者的臨床試驗（NCT號：05504694）正在進行中，目前尚缺乏臨床研究證據以評價奧法妥木單抗治療我國NMOSD患者的安全性和有效性。
2.2 B細胞表面抗原CD19單抗
伊奈利珠單抗是一種靶向CD19的高度人源化的單抗，已于2023年3月在中國上市，并成為國內第一個獲批治療AQP4抗體陽性NMOSD的單抗類藥物。CD19屬于泛B細胞標志物，并且CD19對B細胞的表達也更有選擇性，其可以通過ADCC途徑靶向耗竭CD19+B細胞[5, 23]。研究表明，伊奈利珠單抗顯著降低NMOSD的復發風險[27]。
2.3 IL-6單抗
在NMOSD中，IL-6促進B細胞向漿母細胞的分化，促進AQP4抗體的分泌，還可以通過破壞BBB及增強促炎性T淋巴細胞分化等途徑參與NMOSD的病理過程[28]。
托珠單抗是一種靶向IL-6受體的人源化單抗。為了評估托珠單抗對高度活躍的NMOSD患者的療效。Ringelstein等[29]報道8例免疫抑制劑治療失敗的復發性NMOSD患者，靜脈注射托珠單抗6～8 mg/kg，結果表明患者的年度復發率、EDSS評分顯著下降。Zhang等[30]研究報道，59例復發性NMOSD患者靜脈注射托珠單抗8 mg（kg?4周），59例復發性NMOSD患者口服硫唑嘌呤2～3 mg （kg?d），隨訪60周。托珠單抗組患者的首次復發時間、復發率明顯優于硫唑嘌呤組（NCT號：03350633）。
薩特利珠單抗是另一種人源化靶向IL-6受體的單抗，并采用“續貫單抗回收技術”，使其血漿半衰期延長至30 d，此外薩特利珠單抗經皮下給藥，其生物利用度高達85%且方便注射[31]。目前全球范圍內已完成了2項Ⅲ期臨床試驗，即SakuraSky研究（NCT號：02028884）、SakuraStar研究（NCT號：02073279）。SakuraSky研究的結果表明薩特利珠單抗聯合基線免疫抑制劑較對照組聯合基線免疫抑制劑治療后復發率顯著降低[32]。SakuraStar研究主要評價薩特利珠單抗作為單藥治療NMOSD的有效性，結果表明薩特利珠單抗組較對照組用藥后復發率顯著降低[33]。
2.4 補體C5單抗
補體系統在NMOSD的發病機制中發揮重要作用，AQP4-IgG與星形膠質細胞膜表面的AQP4結合后可以引起補體“瀑布反應”、激活補體，進而增強炎癥反應、形成MAC對細胞產生損害、破壞BBB，并導致脫髓鞘及神經元死亡。在補體激活的所有途徑中，補體C5均可在轉化酶的作用下被分割為C5a和C5b，進而啟動補體末端級聯反應對細胞造成損害[34]。
依庫珠單抗是一種靶向補體C5的重組人源化單抗，目前美國食品藥品監督管理局（FDA）批準用于治療陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）、非典型溶血性尿毒癥綜合征、NMOSD等。研究表明，依庫珠單抗治療可顯著降低NMOSD患者的年復發率[35]。
雷夫利珠單抗是一種靶向C5的長效單抗，與依庫珠單抗每2周注射1次相比，其持續時間更長，僅需每8周注射1次。研究表明，雷夫利珠單抗對PNH的療效并不劣于依庫珠單抗[36]。目前關于對NMOSD患者臨床療效的多項臨床試驗（NCT號：04201262、NCT號：05346354、NCT號：03920293）正在進行中。
2.5 血管內皮生長因子（VEGF）抑制劑單抗
研究報道，AQP4抗體陽性患者的血清中VEGF表達水平增加[37]。多發性硬化小鼠模型中抑制VEGF的表達可以降低BBB的破壞、減少炎性脫髓鞘性病變中淋巴細胞的浸潤[38]。
貝伐單抗是靶向VEGF-A的人源化單抗，目前已被FDA批準用于治療多種惡性腫瘤。其與VEGF結合，通過抑制VEGF與內皮細胞表面重組VEGF受體-1和VEGF受體-2的相互作用，抑制血管內皮的生成[39]。研究報道，10例急性期的NMOSD患者經靜脈注射甲強龍1 g聯合靜脈注射貝伐單抗10 mg/kg5 d，并附加血漿置換治療，貝伐單抗在首次糖皮質激素治療后24 h內給藥。隨訪90 d，患者的EDSS評分中位數由3.5降至3.0，僅有1例患者發生嚴重不良反應[40]。該試驗為貝伐單抗作為附加療法治療急性期NMOSD提供了臨床證據。
2.6 B淋巴細胞刺激因子（BLyS）和增殖誘導配體（APRIL）“雙靶點”單抗
BLyS和APRIL之間的相互作用在調節B細胞成熟、功能和存活方面發揮作用[41]。在類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡和NMOSD等自身免疫性疾病中均發現BLyS和APRIL過表達[42]。因此，抑制BLyS和APRIL很可能對治療NMOSD有效。
泰它西普是一種跨膜激活劑和鈣調親環素配體相互作用分子的胞外段與人IgG1 Fc段連接的融合蛋白，其可以同時抑制BLyS和APRIL的過表達，從而治療疾病[43]。研究報道，8例復發性NMOSD患者經血漿置換后皮下注射泰它西普240 mg（次?周），共46次，患者的首次復發時間延長及復發次數顯著減少[44]。
2.7 其他有前景的單抗
AQP單抗是一種非致病性的抗AQP4單抗、來自于重組致病性的單抗AQP4-IgG，其與AQP4-IgG競爭性結合AQP4，其Fc段被人為突變以防止激活ADCC及CDC途徑[23, 45]。AQP單抗與AQP4因高度的親和力、毒性低、預期治療的不良反應少，是一種有前景的治療藥物[45]。研究報道，AQP單抗在體外細胞模型及動物模型中可以減少NMOSD病變[46]。但尚無相關的臨床試驗證明其臨床療效。
靶向補體C1的單抗目前也在研究中。由于在補體的級聯反應中C1早于C5，理論上補體C1靶向抑制劑可能比補體C5靶向劑對NMOSD的效果更好，但可能會導致更強烈的免疫抑制、導致嚴重的自身免疫病[36, 47]，研究報道，敲除C1q后會誘發小鼠發生狼瘡樣綜合征[48]。目前關于C1的單抗包括：ANX005、舒替利單抗、BIVV020A和C1酯酶抑制劑，但上述藥物尚處于實驗階段，后期還需要更多的臨床證據證明其對NMOSD的療效[34]。
3 小結與展望
預防NMOSD疾病復發、減輕患者殘障和降低疾病負擔是臨床醫生面臨的重大挑戰。單抗治療神經免疫疾病是近年新興并快速發展的前沿領域，其與傳統免疫治療如糖皮質激素、硫唑嘌呤、他克莫司、嗎替麥考酚酯等相比，具有起效快、靶向性高、預防復發更高效等優點，有良好的發展前景。但是單抗體藥物上市時間較短，目前其臨床應用仍面臨諸多問題，如單抗長期使用后的安全性和有效性、個體化治療時藥物選擇問題以及藥物使用療程等問題。隨著對NMOSD發病機制研究的深入，疾病相關的免疫網絡分子機制進一步明晰，多中心臨床試驗的廣泛開展，更為精準的單抗治療NMOSD策略將應用于臨床，讓更多的患者獲益。
視神經脊髓炎譜系疾病（NMOSD）是一種免疫介導的中樞神經系統炎性脫髓鞘疾病，常累及視神經、脊髓、腦干和（或）大腦等部位[1]。NMOSD通常呈復發性，患者在每次復發后往往不能完全恢復至發病前狀態，尤其視神經炎和脊髓炎的復發會導致殘疾累積，具有高度的致盲性和致殘性。雖然NMOSD屬于一種罕見病，全球發病率約0.5～10.0/10萬，我國發病率約0.278/10萬[1]；但由于高復發、高致殘性，有效的治療對于預防NMOSD復發，減少反復發作導致的神經功能障礙的累積非常重要。隨著生物技術的不斷發展，越來越多的單克隆抗體（ 以下簡稱為單抗）被批準用于NMOSD的治療。現就NMOSD的發病機制及單抗治療進展作一綜述，以期為臨床醫師診斷和治療疾病提供指導和理論依據。
1 發病機制
NMOSD患者中約75%～80%患者血清抗水通道蛋白（AQP）-4抗體陽性[1]。AQP4是一種雙向的滲透性水通道蛋白，主要分布于星形膠質細胞足突和中樞神經系統室管膜細胞膜，AQP4對血腦屏障（BBB）的完整性和穩定性及中樞神經系統的水穩態發揮重要作用[2]。
引發AQP4抗體產生的機制及其進入中樞神經系統的途徑尚不明確。推測AQP4分子模擬機制、病毒感染誘發可能參與AQP4的產生[3]。Vaishnav等[4]研究發現，自然界中的質膜內在蛋白、液泡膜內在蛋白、類Nod26膜內在蛋白等多種蛋白質在結構序列上與人類AQP4具有顯著的相似性，并且植物AQP4水中發現的與人類AQP4序列相似的片段會與NMOSD患者血清發生交叉反應，且反應強度明顯高于非NMOSD對照組。通過分子模擬機制，包括植物、細菌和病毒蛋白在內的外源性物質可以觸發針對自身、非自身抗原的免疫反應[4]。
AQP4免疫球蛋白（Ig）G（AQP4-G）主要由NMOSD患者外周血中的AQP4特異性B細胞分化為漿母細胞、漿細胞后分泌。AQP4反應性B細胞內吞結合AQP4抗原的B細胞受體，通過組織相容性復合體Ⅱ將其呈遞給淋巴器官生發中心的T細胞，被激活的T細胞可以進一步分化為AQP4反應性的CD4和濾泡輔助性T細胞（Th），對B細胞分化、類別轉換及成熟B細胞轉化為有抗體分泌功能的記憶性B細胞、漿細胞等過程發揮重要作用[5]。
視神經脊髓炎（NMO）-IgG中的葡萄糖調節蛋白78自身抗體可以激活血管內皮細胞的核因子-κB信號并增加BBB通透性；NMO-IgG誘導星形膠質細胞中白細胞介素（IL）-6釋放，IL-6轉移信號途徑可以影響血管內皮功能并改變BBB通透性，同時誘導CC趨化因子配體-2和趨化因子-8的表達、降低緊密連接蛋白-5的表達水平，進而增加對溶質的通透性[6]。AQP4抗體進入中樞神經系統后與星形膠質細胞的AQP4抗原結合，通過補體依賴的細胞毒性（CDC）和抗體依賴的細胞毒性（ADCC）途徑介導星形膠質細胞裂解、BBB破壞、髓鞘脫失、神經元壞死等病理過程[5]。在CDC途徑中，補體C1q與IgG或IgM抗原-抗體復合物Fc決定簇結合后，可以通過產生膜攻擊復合物（MAC）介導細胞損傷[7]。此外，補體的激活產物補體C3a和補體C5a通過增加血管的通透性、提供趨化梯度等途徑誘導中性粒細胞、嗜酸性細胞、巨噬細胞等多種免疫效應細胞跨過BBB、進入中樞神經系統[5, 8]。在ADCC途徑中，AQP4抗體與星形膠質細胞表面抗原結合后，抗體的Fc段與自然殺傷細胞、巨噬細胞、中性粒細胞等殺傷細胞表面的Fc受體結合，進一步引起細胞毒性物質釋放、膠質細胞損傷[8-9]。
在AQP4抗體陰性的NMOSD患者中，AQP-1抗體和髓鞘少突膠質細胞糖蛋白（MOG）抗體可能介導疾病的發生和發展。Mader等[10]首次在AQP4抗體陰性的NMOSD患者中檢測到MOG抗體，該抗體的靶抗原為構成中樞神經系統髓鞘的少突膠質細胞，與AQP-4抗體靶向作用的星形膠質細胞抗原不同。除了AQP4外，人類中樞神經系統星形膠質細胞表面也大量表達AQP1。在AQP4和MOG抗體均陰性的NMOSD患者中，AQP1抗體很可能與NMOSD的發病機制相關，也可能是NMOSD發病的獨立生物學標志。無論從臨床表征還是組織病理學研究，均提示AQP1抗體與脫髓鞘密切相關[11-12]。
NMOSD患者Th17細胞及其相關因子的水平明顯升高[13]；研究表明，NMOSD患者血清IL-6、IL-17的表達水平與殘疾程度呈正相關，在接受抗CD20治療后IL-6、IL-17表達水平下降[14]。這提示Th17細胞參與NMOSD的發病過程。Th17細胞是CD4+T細胞的亞型，初始CD4+T細胞接受抗原呈遞細胞呈遞的抗原后，在IL-6和轉化生長因子β的共同作用下通過信號轉導和轉錄激活因子3和Smads蛋白激活Th17細胞特異性轉錄因子視黃酸相關孤兒受體（ROR）-γt磷酸化，進而ROR-γt誘導Th17細胞分泌IL-17、IL-21、IL-23等細胞因子，同時這些細胞因子通過正反饋促進Th17細胞的分化過程[15]。Th17細胞不僅可以分泌IL-17、IL-21、IL-23等細胞因子，且有高度的促炎效應，可以通過誘導IL-6等促炎性細胞因子與B細胞相互作用，進而促進AQP4抗體的分泌[16]。IL-17誘導趨化因子表達、促進中性粒細胞釋放及募集，IL-23則激活IL-17的自身免疫反應[13]。總之，靶向CD4+T細胞、Th17/IL-17/IL-23通路可能會為NMOSD提供新的治療方向。
2 單抗治療NMOSD研究
2.1 B細胞表面抗原CD20的單抗
在B細胞的分化過程中，不同階段其表面CD分子類型不同，這些CD分子與抗原的識別、B細胞功能的調控密切相關。而靶向B細胞表面CD分子，如CD20、CD19的單抗可作為B細胞耗竭劑參與NMOSD的治療[17]。
利妥昔單抗是一種特異性結合B細胞表面CD20的嵌合型單抗，已被廣泛用于NMOSD的預防性治療。利妥昔單抗不僅可以通過ADCC途徑和CDC途徑清除外周血中的CD20+B細胞減少AQP4抗體的產生，還可以通過抑制T細胞與B細胞之間的相互作用、減少炎性細胞因子的分泌、增加調節性T細胞、調整T細胞區室多樣性等途徑參與NMOSD的預防[18]。
2005年，Cree等[19]報道8例嚴重的NMOSD患者，結果表明利妥昔單抗顯著降低NMOSD患者年復發率并改善患者臨床擴展致殘量表評分（EDSS）。2020年，Tahara等[20]研究報道，19例NMOSD患者接受靜脈注射利妥昔單抗375 mg（m2?周）、連續4周，此后每6個月輸注1 000 mg（次?周）、連續2周；隨訪72周后，利妥昔單抗組無患者復發，32%的患者AQP4抗體滴度逐漸下降；而空白對照組中37%的患者復發，且所有患者AQP4抗體滴度均無下降。
雖然利妥昔單抗已被推薦為NMOSD的一線治療，但是目前關于利妥昔單抗的最佳方案及個體化用藥方案仍在探索中。國外多采用Tahara等[20]的治療方案。但是大劑量的利妥昔單抗會導致肺部感染、尿道感染、肝腎功能損傷等不良事件。Tahara等[20]研究報道，使用利妥昔單抗的19例NMOSD患者中17例患者發生不良事件。2013年，Yang等[21]首次提出小劑量治療方案，靜脈注射利妥昔單抗100 mg（次?周）、連續3周。通過監測外周血中CD19+B細胞比例，若比例高于1%則再次使用Tahara等[20]治療方案。共納入的5例NMOSD患者進行持續1年的隨訪，結果表明小劑量的利妥昔單抗也能清除血清中B細胞，并且患者均無臨床復發，影像學檢查未見新增病灶，隨訪期間無患者發生如肝腎功能損傷、感染等不良事件。魏世輝教授團隊報道43例AQP4抗體陽性的NMOSD-視神經炎患者，結果表明誘導期靜脈注射利妥昔單抗100 mg（次?周）、連續4周后，97.7%的患者血清CD19+B細胞下降至低于1%，超過1年的隨訪中約92.3%的患者無臨床復發，96.2%的患者視力維持穩定或改善，不良事件的發生率僅23.1%[22]。
烏妥昔單抗是一種靶向B細胞表面CD20的新型糖工程化單抗。烏妥昔單抗與Fcγ受體Ⅲa有更高的親和力，激活ADCC途徑的效率是利妥昔單抗的100倍，其在CD20低表達的細胞中仍具有活性，可應用于對利妥昔單抗效果不佳的患者。此外，烏妥昔單抗的靜脈注射僅需要1 h，大大縮短了CD20靶向藥物的注射時間[23]。2019年，Mealy和Levy [24]報道5例AQP4抗體陽性的復發性急性期NMOSD患者，經靜脈注射450 mg烏妥昔單抗1次，聯合1 g甲潑尼龍連續沖擊治療5 d，隨訪90 d時，NMOSD患者的EDSS評分的中位數自6.5降至4.0，并且無嚴重感染、肝腎功能損害等嚴重不良事件的發生（NCT號：02276963）。
奧法妥木單抗是一種全人源的抗CD20抗體，并可由患者自行通過皮下注射，是第一種被多個國家批準用于在家中自我管理的B細胞靶向療法[25]。奧法妥木單抗相比利妥昔單抗更易誘發CDC，對ADCC的靈敏度同利妥昔單抗相似[26]。一項奧法妥木單抗治療AQP4抗體陽性的復發性急性期NMOSD患者的臨床試驗（NCT號：05504694）正在進行中，目前尚缺乏臨床研究證據以評價奧法妥木單抗治療我國NMOSD患者的安全性和有效性。
2.2 B細胞表面抗原CD19單抗
伊奈利珠單抗是一種靶向CD19的高度人源化的單抗，已于2023年3月在中國上市，并成為國內第一個獲批治療AQP4抗體陽性NMOSD的單抗類藥物。CD19屬于泛B細胞標志物，并且CD19對B細胞的表達也更有選擇性，其可以通過ADCC途徑靶向耗竭CD19+B細胞[5, 23]。研究表明，伊奈利珠單抗顯著降低NMOSD的復發風險[27]。
2.3 IL-6單抗
在NMOSD中，IL-6促進B細胞向漿母細胞的分化，促進AQP4抗體的分泌，還可以通過破壞BBB及增強促炎性T淋巴細胞分化等途徑參與NMOSD的病理過程[28]。
托珠單抗是一種靶向IL-6受體的人源化單抗。為了評估托珠單抗對高度活躍的NMOSD患者的療效。Ringelstein等[29]報道8例免疫抑制劑治療失敗的復發性NMOSD患者，靜脈注射托珠單抗6～8 mg/kg，結果表明患者的年度復發率、EDSS評分顯著下降。Zhang等[30]研究報道，59例復發性NMOSD患者靜脈注射托珠單抗8 mg（kg?4周），59例復發性NMOSD患者口服硫唑嘌呤2～3 mg （kg?d），隨訪60周。托珠單抗組患者的首次復發時間、復發率明顯優于硫唑嘌呤組（NCT號：03350633）。
薩特利珠單抗是另一種人源化靶向IL-6受體的單抗，并采用“續貫單抗回收技術”，使其血漿半衰期延長至30 d，此外薩特利珠單抗經皮下給藥，其生物利用度高達85%且方便注射[31]。目前全球范圍內已完成了2項Ⅲ期臨床試驗，即SakuraSky研究（NCT號：02028884）、SakuraStar研究（NCT號：02073279）。SakuraSky研究的結果表明薩特利珠單抗聯合基線免疫抑制劑較對照組聯合基線免疫抑制劑治療后復發率顯著降低[32]。SakuraStar研究主要評價薩特利珠單抗作為單藥治療NMOSD的有效性，結果表明薩特利珠單抗組較對照組用藥后復發率顯著降低[33]。
2.4 補體C5單抗
補體系統在NMOSD的發病機制中發揮重要作用，AQP4-IgG與星形膠質細胞膜表面的AQP4結合后可以引起補體“瀑布反應”、激活補體，進而增強炎癥反應、形成MAC對細胞產生損害、破壞BBB，并導致脫髓鞘及神經元死亡。在補體激活的所有途徑中，補體C5均可在轉化酶的作用下被分割為C5a和C5b，進而啟動補體末端級聯反應對細胞造成損害[34]。
依庫珠單抗是一種靶向補體C5的重組人源化單抗，目前美國食品藥品監督管理局（FDA）批準用于治療陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）、非典型溶血性尿毒癥綜合征、NMOSD等。研究表明，依庫珠單抗治療可顯著降低NMOSD患者的年復發率[35]。
雷夫利珠單抗是一種靶向C5的長效單抗，與依庫珠單抗每2周注射1次相比，其持續時間更長，僅需每8周注射1次。研究表明，雷夫利珠單抗對PNH的療效并不劣于依庫珠單抗[36]。目前關于對NMOSD患者臨床療效的多項臨床試驗（NCT號：04201262、NCT號：05346354、NCT號：03920293）正在進行中。
2.5 血管內皮生長因子（VEGF）抑制劑單抗
研究報道，AQP4抗體陽性患者的血清中VEGF表達水平增加[37]。多發性硬化小鼠模型中抑制VEGF的表達可以降低BBB的破壞、減少炎性脫髓鞘性病變中淋巴細胞的浸潤[38]。
貝伐單抗是靶向VEGF-A的人源化單抗，目前已被FDA批準用于治療多種惡性腫瘤。其與VEGF結合，通過抑制VEGF與內皮細胞表面重組VEGF受體-1和VEGF受體-2的相互作用，抑制血管內皮的生成[39]。研究報道，10例急性期的NMOSD患者經靜脈注射甲強龍1 g聯合靜脈注射貝伐單抗10 mg/kg5 d，并附加血漿置換治療，貝伐單抗在首次糖皮質激素治療后24 h內給藥。隨訪90 d，患者的EDSS評分中位數由3.5降至3.0，僅有1例患者發生嚴重不良反應[40]。該試驗為貝伐單抗作為附加療法治療急性期NMOSD提供了臨床證據。
2.6 B淋巴細胞刺激因子（BLyS）和增殖誘導配體（APRIL）“雙靶點”單抗
BLyS和APRIL之間的相互作用在調節B細胞成熟、功能和存活方面發揮作用[41]。在類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡和NMOSD等自身免疫性疾病中均發現BLyS和APRIL過表達[42]。因此，抑制BLyS和APRIL很可能對治療NMOSD有效。
泰它西普是一種跨膜激活劑和鈣調親環素配體相互作用分子的胞外段與人IgG1 Fc段連接的融合蛋白，其可以同時抑制BLyS和APRIL的過表達，從而治療疾病[43]。研究報道，8例復發性NMOSD患者經血漿置換后皮下注射泰它西普240 mg（次?周），共46次，患者的首次復發時間延長及復發次數顯著減少[44]。
2.7 其他有前景的單抗
AQP單抗是一種非致病性的抗AQP4單抗、來自于重組致病性的單抗AQP4-IgG，其與AQP4-IgG競爭性結合AQP4，其Fc段被人為突變以防止激活ADCC及CDC途徑[23, 45]。AQP單抗與AQP4因高度的親和力、毒性低、預期治療的不良反應少，是一種有前景的治療藥物[45]。研究報道，AQP單抗在體外細胞模型及動物模型中可以減少NMOSD病變[46]。但尚無相關的臨床試驗證明其臨床療效。
靶向補體C1的單抗目前也在研究中。由于在補體的級聯反應中C1早于C5，理論上補體C1靶向抑制劑可能比補體C5靶向劑對NMOSD的效果更好，但可能會導致更強烈的免疫抑制、導致嚴重的自身免疫病[36, 47]，研究報道，敲除C1q后會誘發小鼠發生狼瘡樣綜合征[48]。目前關于C1的單抗包括：ANX005、舒替利單抗、BIVV020A和C1酯酶抑制劑，但上述藥物尚處于實驗階段，后期還需要更多的臨床證據證明其對NMOSD的療效[34]。
3 小結與展望
預防NMOSD疾病復發、減輕患者殘障和降低疾病負擔是臨床醫生面臨的重大挑戰。單抗治療神經免疫疾病是近年新興并快速發展的前沿領域，其與傳統免疫治療如糖皮質激素、硫唑嘌呤、他克莫司、嗎替麥考酚酯等相比，具有起效快、靶向性高、預防復發更高效等優點，有良好的發展前景。但是單抗體藥物上市時間較短，目前其臨床應用仍面臨諸多問題，如單抗長期使用后的安全性和有效性、個體化治療時藥物選擇問題以及藥物使用療程等問題。隨著對NMOSD發病機制研究的深入，疾病相關的免疫網絡分子機制進一步明晰，多中心臨床試驗的廣泛開展，更為精準的單抗治療NMOSD策略將應用于臨床，讓更多的患者獲益。