Vogt-Koyanagi-Harada 綜合征（VKH）的發病機制至今尚未完全明確，目前研究主要認為VKH其實是一種自身免疫性疾病，特別是與T細胞發揮功能過程中所包含的各種信號傳導通路介導的免疫反應相關。細胞免疫中各個T細胞亞群的平衡失衡對VKH發病的影響是近年來的研究熱點方向，目前輔助性T細胞17/調節性T細胞平衡是臨床研究的重點，對相關細胞通路，尤其是蛋白酪氨酸激酶-信號傳導及轉錄激活因子蛋白通路、核因子-κB通路。而B細胞在VKH發病機制中的探索，也已通過各種靶向藥物的成功應用初見成效。未來進一步篩選并定位到在VKH發病過程中異常調節或表達的基因或蛋白，早日全面深入地進行探究，有助于更好地闡明VKH的發病機制，并據此提升臨床治療方案的療效以及開發新的治療靶點。
引用本文： 張芷冰, 陳博. Vogt-Koyanagi-Harada 綜合征自身免疫反應機制的研究進展. 中華眼底病雜志, 2024, 40(6): 485-490. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20231114-00456 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中華眼底病雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
Vogt-Koyanagi-Harada綜合征（VKH）是以雙側肉芽腫性全葡萄膜炎為特征的疾病，是我國常見的葡萄膜炎類型之一，好發于中青年，有典型的臨床進程，常伴有聽力障礙、白癜風、腦膜炎、脊髓灰質炎等眼外系統受損[1]。目前大部分研究認為，VKH的發病機制主要是由于機體免疫系統錯誤地攻擊了自身的抗原，導致炎癥反應和組織損傷。深入探討VKH綜合征的自身免疫反應機制，明確免疫異常在其發生發展中的作用路徑和關鍵分子具有重要的臨床意義。現就VKH自身免疫反應機制的研究進展作一綜述。
1 T細胞
目前，免疫遺傳因素或免疫調節異常，影響細胞因子的表達、信號通路的傳導從而影響T細胞功能導致自身免疫反應的過程，是VKH發病機制研究的主要切入點。其中，輔助性T細胞（Th）和調節性T細胞（Treg）占據非常重要的地位。原始CD4+ T細胞在激活后，分化成不同的Th亞群，產生特異性細胞因子，在協調各種免疫反應中發揮重要作用[2]。
1.1 Th1細胞和Th2細胞
VKH發病機制為Th1細胞產生白細胞介素（IL）-6、IL-8和干擾素（IFN）-γ等細胞因子介導的炎癥攻擊黑色素細胞[3]。這些黑色素細胞廣泛分布于眼睛、耳朵、皮膚、腦膜和頭發等，因此患者常出現視力障礙、聽力喪失、白癜風、脫發、和頭痛等[1, 4]。在經典的免疫理論中，Th1/Th2細胞的平衡是維持免疫系統穩定的關鍵。研究表明，與正常對照者相比，活動性VKH患者外周血中Th1/Th2細胞百分比明顯升高，但Th2細胞的數量無明顯差異，這提示VKH的活動性與Th1細胞的數量顯著增加有關，而Th2細胞的作用尚需進一步研究證實[5]。研究表明，環孢素A和地塞米松通過降低Th1和Th17細胞占比，抑制IL-17或IFN-γ釋放，進而發揮免疫抑制作用，最后緩解葡萄膜炎的臨床癥狀，這也進一步證實Th1參與VKH的發生和發展[6]。
樹突狀細胞（DC）在Th1和Th17細胞分化過程中十分重要。含核苷酸結合寡聚化域蛋白（NOD）1和NOD2是一類與細胞內免疫反應相關的蛋白，在自身免疫性疾病中發揮重要的調節作用。DC中NOD1和NOD2的激活可促進外周血單核細胞中促炎細胞因子的產生，促進DC的成熟和激活，刺激Th1和Th17細胞的反應性，這提示NOD1和NOD2過表達可能參與了VKH的發病機制[7]。研究表明，信號傳導功能磷蛋白是內吞受體家族中的一員，其過表達可抑制DC的活性，顯著降低Th1和Th17的反應性，從而有效控制VKH患者的臨床癥狀[8-10]。DC中IFN調節因子（IRF）8的高甲基化增加罹患VKH的風險，其可能負向調節VKH中Th1細胞的反應[11]。
研究表明，負性調控因子A20的沉默可促進人類CD4+T細胞分化為Th1和Th17細胞，并調控IL-17的表達水平增加，可能參與葡萄膜炎的發病機制，但在實驗性自身免疫性葡萄膜炎（EAU）（葡萄膜炎的動物模型）疾病的活動性進程中其調節卻是不利的，這提示負性調控因子A20可能不會直接影響活動性葡萄膜炎，而是保護眼睛免受疾病復發[12]。現在已知VKH的發病是由Th1和Th17細胞的過度作用介導的，因此Th1細胞也是除Th17細胞外不可忽視的重要因素之一[13]。目前研究主要集中于Th17細胞在VKH發生和發展中的作用，而忽略了Th1細胞在VKH發病機制中的單一作用，Th1/Th17細胞平衡是新的研究方向。
1.2 Th17和Treg細胞
Th17細胞產生IL-17A、IL-17F、IL-22和IL-23等細胞因子，參與炎癥反應和自身免疫性疾病的發生，參與免疫調節過程。而Treg細胞是一種免疫抑制性T細胞類型，產生抗炎因子IL-10和轉化生長因子（TGF）-β，抑制免疫反應以維持免疫穩態[14-17]。它們的分化過程相似，卻在免疫反應中起拮抗作用，Th17/Treg細胞的平衡在自身免疫性反應中有重大意義[15]。研究表明，在活動性VKH患者體內，Th17/Treg細胞百分比明顯升高，Th17相關細胞因子，如TGF-β、IL-6、IL-23和IL-17等表達水平顯著升高，而Treg相關細胞因子，如IL-10的表達水平顯著降低，這提示Th17/Treg細胞的平衡可能在VKH的發病機制中起到核心作用[5]。
磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）通路、蛋白酪氨酸激酶（JAK）-信號傳導及轉錄激活因子蛋白（STAT）通路、核因子-κB（NF-κB）通路和Toll樣受體（TLR）信號通路等炎癥相關信號通路調控Th17/Treg細胞參與VKH發生和發展。
2 信號通路
2.1 PI3K/AKT通路
PI3K/AKT通路在促炎因子的釋放過程中起核心作用，參與誘導多種炎性疾病如克羅恩病、潰瘍性結腸炎、多發性硬化、系統性紅斑狼瘡等免疫性疾病的病理生理過程[5, 18]。研究表明，原癌蛋白PIM激酶1（PIM1）是PI3K/AKT信號傳導中的保守效應分子，可通過調控AKT來調節信號通路的傳導，在Th17/Treg細胞中明顯上調[19-21]。生長因子信號叉頭盒轉錄因子（FOX）家族也在氧化應激和炎癥中起核心作用。其中，FOXO1是抑制Th17分化、促進Treg生成的重要轉錄因子[16, 22]。AKT/FOXO1通路對Th17/Treg細胞的平衡也至關重要，在自身免疫性葡萄膜炎中，抑制PIM1還可在此通路上降低CD4+T細胞中Th17細胞的比例，提高Treg細胞的比例[19-21]。這提示PIM1可能通過PI3K/AKT通路參與VKH的發病。
免疫抑制劑阿普米斯特可通過促進小鼠PI3K/AKT/FOXO1信號通路的磷酸化調節Th17/Treg細胞的平衡，治療EAU[23]。在PI3K/AKT信號通路上，PIM1在多種免疫細胞中表達水平增加，尤其是在Th1、Th17、Treg、漿細胞中，未來可進一步探索免疫抑制劑在VKH治療的可行性。
2.2 JAK-STAT通路
JAK是一類非受體酪氨酸激酶家族，包括JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2四種成員，其結合不同的JAK依賴性細胞因子受體[24]。遺傳學證據表明，JAK1、JAK3和IL-2與淋巴細胞增殖和免疫穩態相關。研究表明，在TYK2P等位基因敲入小鼠模型中，受Th1和Th17信號改變的影響，TYK2P基因可以有效保護小鼠免受多發性硬化和實驗性自身免疫性腦脊髓炎這兩種自身免疫性疾病的侵害，抑制IL-12、IL-23和IFN-I的表達，其保護作用很可能在自身免疫同時觸發至少兩種上述細胞因子信號失調的情況下表現出來[25-27]。
STAT家族包含STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5、STAT5B和STAT6六種蛋白，其中STAT3誘導視黃酸受體相關孤兒受體-γt（ROR-γt）[24, 28]。ROR-γt是Th17細胞的特異性轉錄因子，對Th細胞的分化非常重要，STAT3轉錄活性增加、STAT1/5磷酸化缺陷和Th細胞分化減少可造成其激活，產生早發性自身免疫性疾病，伴有新生兒糖尿病和自身免疫性淋巴細胞增生性疾病[28-30]。STAT5A和STAT5B分別通過促進Th1細胞特異性轉錄因子T-bet和FOXP3基因的表達參與Th1和Treg細胞的分化過程，是Th17細胞分化的重要負調控因子。除此以外，STAT3、STAT5A/B和STAT6還在誘導Th2細胞分化中起到重要作用[28]。
多種蛋白通過JAK/STAT通路參與細胞因子的調控，從而影響免疫細胞的功能。細胞因子信號抑制因子（SOCS）參與細胞因子信號的負反饋調節，通過控制IL-4、IL-6和IFN-γ等細胞因子的下游信號傳導影響T細胞的分化，也對Th17/Treg細胞平衡造成影響[31-33]。研究表明，SOCS1通過抑制IFN-γ-STAT1和IL-12-STAT4通路分別抑制Treg細胞的功能和抑制Th1分化，而SOCS1的缺失和SOCS3均可抑制Th17細胞的分化[28]。研究表明，T細胞特異性丙酮酸激酶M2缺失會損害Th17細胞的分化，易位進入細胞核并與STAT3相互作用，增強其激活，從而增加Th17細胞的分化[34]。
趨化因子是一種調節包括白細胞運輸、免疫細胞成熟和免疫反應等多種過程的小分子，這些蛋白和其受體與相應的G蛋白偶聯受體結合進行信號的傳導，是自身免疫性疾病中的抗炎因子[35]。CXC趨化因子受體4（CXCR4）的典型配體是CXC趨化因子配體12（CXCL12），CXCL12/CXCR4軸是治療自身免疫性疾病的潛在靶點[35-37]。Huang等[38]通過單細胞測序技術，發現CXCR4介導的細胞間通訊途徑在小鼠EAU中異常激活，且能被CXCR4抑制劑MSX-122抑制，在EAU中展示出了良好的療效。
JAK/STAT通路在EAU發病機制和VKH患者中的作用，近年來已經有較為全面的研究。但是JAK/STAT通路中還存在其他可能參與VKH發病機制的細胞因子，仍有待進一步研究。未來可通過單細胞測序技術篩選出其他表達改變較為明顯的分子，并通過進一步實驗證明其參與VKH發病機制，探索新的潛在治療靶點。
2.3 NF-κB通路和TLR信號通路
NF-κB家族轉錄因子包括NF-κB1（p50）、NF-κB2（p52）、RELA（p65），RELB和c-REL五種因子，可通過典型和非典型信號通路激活，典型的NF-κB通路通過不同免疫受體接受的刺激，導致NF-κB快速但短暫的激活。非典型的NF-κB通路則通過緩慢和持續的激活，其激活失調也參與了炎癥性疾病的發病機制[9, 34-36, 38-43]。
非典型NF-κB通路的重要組成部分包括NF-κB誘導激酶（NIK）和IκB激酶α，其在實驗性自身免疫性腦脊髓炎中誘導Th1和Th17細胞發揮關鍵作用。非典型NF-κB通路在FOXP3+ Treg細胞的發育中也起到調節作用[39-40]。研究表明，NIK可調節體內Th1和Th17細胞的分化[39-40, 43]。非典型通路NF-κB的持續激活是腫瘤啟動子和PI3K/AKT的下游信號[39, 43]。目前暫未發現NF-κB通路與VKH發病機制的聯系。
TLR信號通路中的調節因子，包括IRF3、IRF7、IRF8、三結構域蛋白20、髓樣分化因子88和NF-κB1也與自身免疫性疾病有關，可能通過調節細胞因子的表達和產生，參與葡萄膜炎發病機制[44]。但TLR信號通路在VKH中的具體作用尚不明確。
3 其他調控因子
在活動性VKH患者中，顆粒蛋白前體（PGRN）表達明顯降低。研究發現，重組PGRN可顯著降低Th17和Th1細胞的頻率，并促進Treg細胞擴增[45]。
4 其他T細胞類型
T細胞除可分化為Th細胞、Treg細胞外，還可分化為抑制性T細胞、效應T細胞（Teff）、細胞毒性T細胞和遲發型變態反應T細胞多種類型。Teff/Treg細胞平衡也是目前的研究重點之一，缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）通過調節Teff和Treg細胞參與葡萄膜炎的發病機制，可能是EAU治療的潛在靶點[46]。但其他類型的T細胞均為功能較為特定的功能性細胞，如NIK可調節體內Te細胞對蛋白抗原的召回反應，在DC中是Te譜系所必需的，在促進炎癥性腸病相關的慢性炎癥中發揮重要作用[43]。
5 B細胞
不僅是T細胞，越來越多的研究表明，B細胞在自身免疫性疾病的疾病進程中也起到了重要作用，如重癥肌無力、自身免疫性甲狀腺炎、多發性硬化、類風濕性關節炎和系統性紅斑狼瘡等[47-49]。B細胞不僅自身產生抗體、分泌細胞因子，還可以通過捕獲抗原、并將自身抗原呈遞給T細胞，與T細胞協同誘導自身免疫反應[50-52]。
B細胞與VKH相關的肉芽腫性葡萄膜炎的發病機制有密切的聯系[52]。B細胞的活性和腫瘤壞死因子（TNF）家族高度相關，如TNF樣弱凋亡誘導因子（TWEAK）、增殖誘導配體（APRIL）和B細胞激活因子（BAFF），在以B細胞介導為主的自身免疫性疾病中起到關鍵作用[53]。研究發現，在伴有VKH的葡萄膜炎患者的房水樣本中，TWEAK、APRIL和BAFF表達水平增加[54]。
英孚利昔單抗和阿達木單抗（ADA）作為TNF抑制劑，可抑制B細胞的功能，早先已投入VKH的治療并取得較好療效。研究表明，使用ADA治療VKH能夠減少糖皮質激素和免疫抑制劑的用量，且復發率較低[55]。利妥昔單抗通過抑制B細胞的功能，用于VKH的治療并被證實具有良好療效[56]。此外，一些JAK抑制劑如托法替尼和厄帕達替尼也在研究中證實可抑制B細胞功能，在臨床VKH的治療中取得了較好的成果[27, 37, 52, 57-58]。HIF-1α也可能通過調節B細胞和一些髓系細胞亞群（如M1巨噬細胞和C1q高單核細胞）等其他免疫細胞參與葡萄膜炎的進展[46]。
相比于T細胞已漸趨成熟的研究體系，B細胞在VKH發病機制中的研究尚有欠缺，反而是針對B細胞產生的自身抗體的臨床治療藥物，如各類生物制劑的研究相對較多。而且B細胞參與VKH發病的機制中有一部分通路與T細胞重合，未來的研究方向可在研究T細胞的同時兼顧B細胞，對二者是如何分別在VKH的發生發展中產生作用提出相應的假說并進行驗證。除了JAK/STAT、HIF-1α通路以外，NF-κB通路、G蛋白耦聯離子通道信號通路等都是主要的可能存在潛在研究因子的細胞通路。同時，可將B細胞和一些髓系細胞亞群結合起來，如巨噬細胞和單核細胞，探索體液免疫和先天性免疫在VKH甚至自身免疫性疾病中扮演的角色。
6 小結與展望
綜上所述，目前VKH發病機制的主要研究方向仍在于T細胞、PI3K/AKT通路和JAK/STAT通路，尤以對各種信號傳導通路中所包含的多種細胞因子的表達和調節的研究為主。而細胞免疫中各個T細胞亞群的平衡失衡對VKH發病的影響是近年來的研究熱點，比如Th1/Th17細胞平衡、Th17/Treg細胞平衡以及Teff/Treg細胞平衡等。研究免疫細胞中多對協同細胞或拮抗細胞間的平衡在疾病中的作用，比以往只研究單一細胞的角度更開闊、覆蓋面更廣，考慮細胞間的相互影響，推進對VKH發病機制的進一步研究。隨著單細胞測序技術的逐漸成熟，篩選并定位到表達異常的基因或蛋白，從而定位至表現異常的細胞或細胞傳導通路更加方便簡單，大大縮減了篩選的成本和時間，提供了更大的篩選精度和準確性。
另外，對于B細胞在VKH發病中所起作用的研究也逐漸開始。盡管現階段臨床上仍以試驗其單細胞抗體類的靶向藥物為主，但未來對其分子生物學機制進行更進一步的探索，比較B細胞和T細胞影響VKH發病的異同點。對于T細胞和B細胞在VKH發病機制中的具體作用，以及針對發病機制中自身免疫反應存在的新式治療方案的多樣的可能性，仍然存在著廣大的研究空間。借助更先進的單細胞測序等研究手段，篩查定位表達異常的基因或蛋白，早日全面深入地進行探究，有助于更好地探索闡明VKH的發病機制，并以此為根據提升臨床治療方案的療效。
Vogt-Koyanagi-Harada綜合征（VKH）是以雙側肉芽腫性全葡萄膜炎為特征的疾病，是我國常見的葡萄膜炎類型之一，好發于中青年，有典型的臨床進程，常伴有聽力障礙、白癜風、腦膜炎、脊髓灰質炎等眼外系統受損[1]。目前大部分研究認為，VKH的發病機制主要是由于機體免疫系統錯誤地攻擊了自身的抗原，導致炎癥反應和組織損傷。深入探討VKH綜合征的自身免疫反應機制，明確免疫異常在其發生發展中的作用路徑和關鍵分子具有重要的臨床意義。現就VKH自身免疫反應機制的研究進展作一綜述。
1 T細胞
目前，免疫遺傳因素或免疫調節異常，影響細胞因子的表達、信號通路的傳導從而影響T細胞功能導致自身免疫反應的過程，是VKH發病機制研究的主要切入點。其中，輔助性T細胞（Th）和調節性T細胞（Treg）占據非常重要的地位。原始CD4+ T細胞在激活后，分化成不同的Th亞群，產生特異性細胞因子，在協調各種免疫反應中發揮重要作用[2]。
1.1 Th1細胞和Th2細胞
VKH發病機制為Th1細胞產生白細胞介素（IL）-6、IL-8和干擾素（IFN）-γ等細胞因子介導的炎癥攻擊黑色素細胞[3]。這些黑色素細胞廣泛分布于眼睛、耳朵、皮膚、腦膜和頭發等，因此患者常出現視力障礙、聽力喪失、白癜風、脫發、和頭痛等[1, 4]。在經典的免疫理論中，Th1/Th2細胞的平衡是維持免疫系統穩定的關鍵。研究表明，與正常對照者相比，活動性VKH患者外周血中Th1/Th2細胞百分比明顯升高，但Th2細胞的數量無明顯差異，這提示VKH的活動性與Th1細胞的數量顯著增加有關，而Th2細胞的作用尚需進一步研究證實[5]。研究表明，環孢素A和地塞米松通過降低Th1和Th17細胞占比，抑制IL-17或IFN-γ釋放，進而發揮免疫抑制作用，最后緩解葡萄膜炎的臨床癥狀，這也進一步證實Th1參與VKH的發生和發展[6]。
樹突狀細胞（DC）在Th1和Th17細胞分化過程中十分重要。含核苷酸結合寡聚化域蛋白（NOD）1和NOD2是一類與細胞內免疫反應相關的蛋白，在自身免疫性疾病中發揮重要的調節作用。DC中NOD1和NOD2的激活可促進外周血單核細胞中促炎細胞因子的產生，促進DC的成熟和激活，刺激Th1和Th17細胞的反應性，這提示NOD1和NOD2過表達可能參與了VKH的發病機制[7]。研究表明，信號傳導功能磷蛋白是內吞受體家族中的一員，其過表達可抑制DC的活性，顯著降低Th1和Th17的反應性，從而有效控制VKH患者的臨床癥狀[8-10]。DC中IFN調節因子（IRF）8的高甲基化增加罹患VKH的風險，其可能負向調節VKH中Th1細胞的反應[11]。
研究表明，負性調控因子A20的沉默可促進人類CD4+T細胞分化為Th1和Th17細胞，并調控IL-17的表達水平增加，可能參與葡萄膜炎的發病機制，但在實驗性自身免疫性葡萄膜炎（EAU）（葡萄膜炎的動物模型）疾病的活動性進程中其調節卻是不利的，這提示負性調控因子A20可能不會直接影響活動性葡萄膜炎，而是保護眼睛免受疾病復發[12]。現在已知VKH的發病是由Th1和Th17細胞的過度作用介導的，因此Th1細胞也是除Th17細胞外不可忽視的重要因素之一[13]。目前研究主要集中于Th17細胞在VKH發生和發展中的作用，而忽略了Th1細胞在VKH發病機制中的單一作用，Th1/Th17細胞平衡是新的研究方向。
1.2 Th17和Treg細胞
Th17細胞產生IL-17A、IL-17F、IL-22和IL-23等細胞因子，參與炎癥反應和自身免疫性疾病的發生，參與免疫調節過程。而Treg細胞是一種免疫抑制性T細胞類型，產生抗炎因子IL-10和轉化生長因子（TGF）-β，抑制免疫反應以維持免疫穩態[14-17]。它們的分化過程相似，卻在免疫反應中起拮抗作用，Th17/Treg細胞的平衡在自身免疫性反應中有重大意義[15]。研究表明，在活動性VKH患者體內，Th17/Treg細胞百分比明顯升高，Th17相關細胞因子，如TGF-β、IL-6、IL-23和IL-17等表達水平顯著升高，而Treg相關細胞因子，如IL-10的表達水平顯著降低，這提示Th17/Treg細胞的平衡可能在VKH的發病機制中起到核心作用[5]。
磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）通路、蛋白酪氨酸激酶（JAK）-信號傳導及轉錄激活因子蛋白（STAT）通路、核因子-κB（NF-κB）通路和Toll樣受體（TLR）信號通路等炎癥相關信號通路調控Th17/Treg細胞參與VKH發生和發展。
2 信號通路
2.1 PI3K/AKT通路
PI3K/AKT通路在促炎因子的釋放過程中起核心作用，參與誘導多種炎性疾病如克羅恩病、潰瘍性結腸炎、多發性硬化、系統性紅斑狼瘡等免疫性疾病的病理生理過程[5, 18]。研究表明，原癌蛋白PIM激酶1（PIM1）是PI3K/AKT信號傳導中的保守效應分子，可通過調控AKT來調節信號通路的傳導，在Th17/Treg細胞中明顯上調[19-21]。生長因子信號叉頭盒轉錄因子（FOX）家族也在氧化應激和炎癥中起核心作用。其中，FOXO1是抑制Th17分化、促進Treg生成的重要轉錄因子[16, 22]。AKT/FOXO1通路對Th17/Treg細胞的平衡也至關重要，在自身免疫性葡萄膜炎中，抑制PIM1還可在此通路上降低CD4+T細胞中Th17細胞的比例，提高Treg細胞的比例[19-21]。這提示PIM1可能通過PI3K/AKT通路參與VKH的發病。
免疫抑制劑阿普米斯特可通過促進小鼠PI3K/AKT/FOXO1信號通路的磷酸化調節Th17/Treg細胞的平衡，治療EAU[23]。在PI3K/AKT信號通路上，PIM1在多種免疫細胞中表達水平增加，尤其是在Th1、Th17、Treg、漿細胞中，未來可進一步探索免疫抑制劑在VKH治療的可行性。
2.2 JAK-STAT通路
JAK是一類非受體酪氨酸激酶家族，包括JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2四種成員，其結合不同的JAK依賴性細胞因子受體[24]。遺傳學證據表明，JAK1、JAK3和IL-2與淋巴細胞增殖和免疫穩態相關。研究表明，在TYK2P等位基因敲入小鼠模型中，受Th1和Th17信號改變的影響，TYK2P基因可以有效保護小鼠免受多發性硬化和實驗性自身免疫性腦脊髓炎這兩種自身免疫性疾病的侵害，抑制IL-12、IL-23和IFN-I的表達，其保護作用很可能在自身免疫同時觸發至少兩種上述細胞因子信號失調的情況下表現出來[25-27]。
STAT家族包含STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5、STAT5B和STAT6六種蛋白，其中STAT3誘導視黃酸受體相關孤兒受體-γt（ROR-γt）[24, 28]。ROR-γt是Th17細胞的特異性轉錄因子，對Th細胞的分化非常重要，STAT3轉錄活性增加、STAT1/5磷酸化缺陷和Th細胞分化減少可造成其激活，產生早發性自身免疫性疾病，伴有新生兒糖尿病和自身免疫性淋巴細胞增生性疾病[28-30]。STAT5A和STAT5B分別通過促進Th1細胞特異性轉錄因子T-bet和FOXP3基因的表達參與Th1和Treg細胞的分化過程，是Th17細胞分化的重要負調控因子。除此以外，STAT3、STAT5A/B和STAT6還在誘導Th2細胞分化中起到重要作用[28]。
多種蛋白通過JAK/STAT通路參與細胞因子的調控，從而影響免疫細胞的功能。細胞因子信號抑制因子（SOCS）參與細胞因子信號的負反饋調節，通過控制IL-4、IL-6和IFN-γ等細胞因子的下游信號傳導影響T細胞的分化，也對Th17/Treg細胞平衡造成影響[31-33]。研究表明，SOCS1通過抑制IFN-γ-STAT1和IL-12-STAT4通路分別抑制Treg細胞的功能和抑制Th1分化，而SOCS1的缺失和SOCS3均可抑制Th17細胞的分化[28]。研究表明，T細胞特異性丙酮酸激酶M2缺失會損害Th17細胞的分化，易位進入細胞核并與STAT3相互作用，增強其激活，從而增加Th17細胞的分化[34]。
趨化因子是一種調節包括白細胞運輸、免疫細胞成熟和免疫反應等多種過程的小分子，這些蛋白和其受體與相應的G蛋白偶聯受體結合進行信號的傳導，是自身免疫性疾病中的抗炎因子[35]。CXC趨化因子受體4（CXCR4）的典型配體是CXC趨化因子配體12（CXCL12），CXCL12/CXCR4軸是治療自身免疫性疾病的潛在靶點[35-37]。Huang等[38]通過單細胞測序技術，發現CXCR4介導的細胞間通訊途徑在小鼠EAU中異常激活，且能被CXCR4抑制劑MSX-122抑制，在EAU中展示出了良好的療效。
JAK/STAT通路在EAU發病機制和VKH患者中的作用，近年來已經有較為全面的研究。但是JAK/STAT通路中還存在其他可能參與VKH發病機制的細胞因子，仍有待進一步研究。未來可通過單細胞測序技術篩選出其他表達改變較為明顯的分子，并通過進一步實驗證明其參與VKH發病機制，探索新的潛在治療靶點。
2.3 NF-κB通路和TLR信號通路
NF-κB家族轉錄因子包括NF-κB1（p50）、NF-κB2（p52）、RELA（p65），RELB和c-REL五種因子，可通過典型和非典型信號通路激活，典型的NF-κB通路通過不同免疫受體接受的刺激，導致NF-κB快速但短暫的激活。非典型的NF-κB通路則通過緩慢和持續的激活，其激活失調也參與了炎癥性疾病的發病機制[9, 34-36, 38-43]。
非典型NF-κB通路的重要組成部分包括NF-κB誘導激酶（NIK）和IκB激酶α，其在實驗性自身免疫性腦脊髓炎中誘導Th1和Th17細胞發揮關鍵作用。非典型NF-κB通路在FOXP3+ Treg細胞的發育中也起到調節作用[39-40]。研究表明，NIK可調節體內Th1和Th17細胞的分化[39-40, 43]。非典型通路NF-κB的持續激活是腫瘤啟動子和PI3K/AKT的下游信號[39, 43]。目前暫未發現NF-κB通路與VKH發病機制的聯系。
TLR信號通路中的調節因子，包括IRF3、IRF7、IRF8、三結構域蛋白20、髓樣分化因子88和NF-κB1也與自身免疫性疾病有關，可能通過調節細胞因子的表達和產生，參與葡萄膜炎發病機制[44]。但TLR信號通路在VKH中的具體作用尚不明確。
3 其他調控因子
在活動性VKH患者中，顆粒蛋白前體（PGRN）表達明顯降低。研究發現，重組PGRN可顯著降低Th17和Th1細胞的頻率，并促進Treg細胞擴增[45]。
4 其他T細胞類型
T細胞除可分化為Th細胞、Treg細胞外，還可分化為抑制性T細胞、效應T細胞（Teff）、細胞毒性T細胞和遲發型變態反應T細胞多種類型。Teff/Treg細胞平衡也是目前的研究重點之一，缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）通過調節Teff和Treg細胞參與葡萄膜炎的發病機制，可能是EAU治療的潛在靶點[46]。但其他類型的T細胞均為功能較為特定的功能性細胞，如NIK可調節體內Te細胞對蛋白抗原的召回反應，在DC中是Te譜系所必需的，在促進炎癥性腸病相關的慢性炎癥中發揮重要作用[43]。
5 B細胞
不僅是T細胞，越來越多的研究表明，B細胞在自身免疫性疾病的疾病進程中也起到了重要作用，如重癥肌無力、自身免疫性甲狀腺炎、多發性硬化、類風濕性關節炎和系統性紅斑狼瘡等[47-49]。B細胞不僅自身產生抗體、分泌細胞因子，還可以通過捕獲抗原、并將自身抗原呈遞給T細胞，與T細胞協同誘導自身免疫反應[50-52]。
B細胞與VKH相關的肉芽腫性葡萄膜炎的發病機制有密切的聯系[52]。B細胞的活性和腫瘤壞死因子（TNF）家族高度相關，如TNF樣弱凋亡誘導因子（TWEAK）、增殖誘導配體（APRIL）和B細胞激活因子（BAFF），在以B細胞介導為主的自身免疫性疾病中起到關鍵作用[53]。研究發現，在伴有VKH的葡萄膜炎患者的房水樣本中，TWEAK、APRIL和BAFF表達水平增加[54]。
英孚利昔單抗和阿達木單抗（ADA）作為TNF抑制劑，可抑制B細胞的功能，早先已投入VKH的治療并取得較好療效。研究表明，使用ADA治療VKH能夠減少糖皮質激素和免疫抑制劑的用量，且復發率較低[55]。利妥昔單抗通過抑制B細胞的功能，用于VKH的治療并被證實具有良好療效[56]。此外，一些JAK抑制劑如托法替尼和厄帕達替尼也在研究中證實可抑制B細胞功能，在臨床VKH的治療中取得了較好的成果[27, 37, 52, 57-58]。HIF-1α也可能通過調節B細胞和一些髓系細胞亞群（如M1巨噬細胞和C1q高單核細胞）等其他免疫細胞參與葡萄膜炎的進展[46]。
相比于T細胞已漸趨成熟的研究體系，B細胞在VKH發病機制中的研究尚有欠缺，反而是針對B細胞產生的自身抗體的臨床治療藥物，如各類生物制劑的研究相對較多。而且B細胞參與VKH發病的機制中有一部分通路與T細胞重合，未來的研究方向可在研究T細胞的同時兼顧B細胞，對二者是如何分別在VKH的發生發展中產生作用提出相應的假說并進行驗證。除了JAK/STAT、HIF-1α通路以外，NF-κB通路、G蛋白耦聯離子通道信號通路等都是主要的可能存在潛在研究因子的細胞通路。同時，可將B細胞和一些髓系細胞亞群結合起來，如巨噬細胞和單核細胞，探索體液免疫和先天性免疫在VKH甚至自身免疫性疾病中扮演的角色。
6 小結與展望
綜上所述，目前VKH發病機制的主要研究方向仍在于T細胞、PI3K/AKT通路和JAK/STAT通路，尤以對各種信號傳導通路中所包含的多種細胞因子的表達和調節的研究為主。而細胞免疫中各個T細胞亞群的平衡失衡對VKH發病的影響是近年來的研究熱點，比如Th1/Th17細胞平衡、Th17/Treg細胞平衡以及Teff/Treg細胞平衡等。研究免疫細胞中多對協同細胞或拮抗細胞間的平衡在疾病中的作用，比以往只研究單一細胞的角度更開闊、覆蓋面更廣，考慮細胞間的相互影響，推進對VKH發病機制的進一步研究。隨著單細胞測序技術的逐漸成熟，篩選并定位到表達異常的基因或蛋白，從而定位至表現異常的細胞或細胞傳導通路更加方便簡單，大大縮減了篩選的成本和時間，提供了更大的篩選精度和準確性。
另外，對于B細胞在VKH發病中所起作用的研究也逐漸開始。盡管現階段臨床上仍以試驗其單細胞抗體類的靶向藥物為主，但未來對其分子生物學機制進行更進一步的探索，比較B細胞和T細胞影響VKH發病的異同點。對于T細胞和B細胞在VKH發病機制中的具體作用，以及針對發病機制中自身免疫反應存在的新式治療方案的多樣的可能性，仍然存在著廣大的研究空間。借助更先進的單細胞測序等研究手段，篩查定位表達異常的基因或蛋白，早日全面深入地進行探究，有助于更好地探索闡明VKH的發病機制，并以此為根據提升臨床治療方案的療效。