抗腫瘤壞死因子-α單克隆抗體是用于治療自身免疫性疾病的主要生物制劑之一，其中阿達木單抗和英夫利昔單抗因其在治療非感染性葡萄膜炎中具有良好的有效性和安全性，已在臨床應用多年，但在中國尚缺乏相關專家共識或指南。為促進抗腫瘤壞死因子-α單克隆抗體在非感染性葡萄膜炎中的規范應用，海峽兩岸醫藥衛生交流協會風濕免疫分會眼免疫學組聯合國內葡萄膜炎領域資深專家在循證證據基礎上形成此推薦意見，以期為臨床開展工作提供指導和參考。
引用本文： 海峽兩岸醫藥衛生交流協會風濕免疫分會眼免疫學組. 抗腫瘤壞死因子-α單克隆抗體治療非感染性葡萄膜炎中國專家共識. 中華眼底病雜志, 2024, 40(1): 8-19. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20231201-00473 復制
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非感染性葡萄膜炎（NIU）是一類以難治性、復發性為特征的眼部自身免疫性或炎癥性疾病。近年來，生物制劑為NIU的治療提供了新的選擇。抗腫瘤壞死因子-α（TNF-α）單克隆抗體（以下簡稱為單抗）是臨床較為常用的治療自身免疫性或自身炎癥性疾病的生物制劑，包括阿達木單抗（ADA）、英夫利昔單抗（IFX）、戈利木單抗（GLM）、培塞利珠單抗（CZP）等。ADA和IFX作為其中的代表性藥物，對NIU的療效得到大量臨床研究和實踐的充分證實，已在多個國家寫入NIU治療指南。為進一步規范抗TNF-α單抗在NIU治療中的臨床應用，專家組基于其上市前后臨床研究數據、國內外治療指南及真實世界研究數據，同時結合我國專家臨床診療應用經驗，經過文獻檢索、篩選、評價，明確本共識擬闡明的臨床問題和相關推薦意見后，通過專家組討論、修改，按照贊成/反對程度進行投票，最終形成本共識，旨在為從事NIU診療的醫師合理規范應用抗TNF-α單抗提供依據及指導。
1 共識制定的理論依據和方法
本共識由海峽兩岸醫藥衛生交流協會風濕免疫分會眼免疫學組發起和負責制定，采用證據評價與推薦意見分級、制定和評價（Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation）系統對證據質量和推薦意見強度進行分級（表1～3）。
表1
本共識的證據類別
表2
本共識的證據質量等級
表3
本共識的投票及推薦強度設置
2 TNF-α單抗作用機制及獲批適應證
TNF-α單抗可通過特異性結合可溶性及跨膜性TNF-α，直接阻斷其與細胞表面的p55和p75受體結合，從而抑制下游免疫/炎癥反應過程；此外，還可通過細胞毒作用及反向信號轉導引發炎癥細胞凋亡，達到抑制炎癥的作用[1-2]。ADA是一種全人源化免疫球蛋白G（IgG）1單抗，于2016年在美國首次獲批NIU的適應證，2020年成為我國首個也是唯一一個獲批用于治療NIU的生物制劑。目前，ADA在全球獲批的適應證已達19個，廣泛用于多種免疫相關性疾病的治療。IFX是一種人/鼠嵌合IgG1單抗，作用機制與ADA類似[1-2]。2007年IFX成為首個被引進我國的抗TNF-α單抗，用于炎癥性腸病（IBD）的治療，隨后其適應證不斷擴展，但截至目前對于NIU的治療IFX在國內外均屬于超適應證應用。
3 抗TNF-α單抗在NIU治療中的應用建議
3.1 臨床應用推薦
抗TNF-α單抗治療NIU的應用決策應綜合各方面因素（眼部及全身情況、經濟因素、用藥和隨訪依從性等），充分權衡風險與獲益情況，全面告知患者及患者家屬取得知情同意后做出。治療目標為及時控制急性炎癥，預防慢性炎癥復發的同時盡量達到疾病緩解，保護視力，避免影響視力預后的組織結構損害性并發癥出現。此外，藥物選擇應注重個體化治療方案，多學科合作治療。
建議1：對于難治性非感染性非前葡萄膜炎成人患者，建議將ADA/IFX作為二線免疫抑制治療（證據類型：Ⅰ；證據質量：高；推薦強度：強烈推薦）。
兩項雙盲隨機對照研究（VISUAL-Ⅰ和Ⅱ）證實，ADA可將難治性活動性NIU患者治療失敗風險降低50%，對于糖皮質激素（以下簡稱為激素）依賴性非活動性NIU患者，ADA可有效延長治療失敗出現的時間，可降低炎癥水平、改善視力并有助于激素減停[3-4]。基于上述研究，ADA在美國、歐洲及中國等國家和地區被獲批用于對激素應答不充分、需要節制使用激素或不適合進行激素治療的成年非感染性中間葡萄膜炎、后葡萄膜炎和全葡萄膜炎患者。后續拓展研究（VISUAL-Ⅲ）顯示，在ADA長期應用下，78周時對基線處于活動性及非活動性NIU患者的炎癥控制率分別達83%及92%，至150周仍能維持在80%和96%[5]。隨機對照試驗（RCT）meta分析結果顯示，應用ADA可使難治性NIU治療失敗風險降低幾乎減半[6]。
IFX在NIU治療中的應用也較為廣泛，但現有證據強度低于ADA。對于觀察性研究的meta分析統計得出，IFX治療6個月眼部炎癥控制率為92.0%，12個月為95.0%，99.0%的患眼視力穩定或提升，85.5%的患者激素減至10 mg/d[7]。一項長期研究結果顯示，IFX治療的緩解率為81.8%，其中75.6%的患者維持緩解至用藥后1年[8]。在難治性特發性中間葡萄膜炎患者中，IFX治療4個月后82.6%的患者達到緩解，其視力和黃斑中心厚度（CMT）得到顯著改善[9]。
多項研究對ADA和IFX兩種藥物的療效進行了對比。一項回顧性研究結果顯示，非前葡萄膜炎患者使用ADA/IFX治療，隨訪3年，88.46%的患者炎癥得到控制，復發率由1.50次/年降至0.08次/年；ADA治療患者平均復發時間為14.11 個月，而IFX治療患者平均復發時間為18.29 個月，但ADA與更快的激素減量和更低的視力喪失相關[10]。另一項研究觀察了近5年的ADA/IFX治療效果，發現其炎癥控制率為87.2%，58.7%的患者未出現復發，治療失敗率為23.7%，而ADA治療的失敗率更低[11]。也有研究發現，伴有黃斑水腫/血管炎的患者經ADA/IFX治療6個月后，37.5%的患者完全緩解，IFX組復發率相對較低[12]。然而，更多研究結果顯示，兩種藥物在緩解炎癥、減少復發和并發癥、保護視力和不良反應發生等方面并無明顯差異[13-15]。2014年美國葡萄膜炎專家將IFX和ADA同時推薦用于Beh?et病、結節病相關葡萄膜炎及其他中間葡萄膜炎、后葡萄膜炎的治療[16]。
建議2：對于嚴重葡萄膜炎（特別是雙眼發病患者），對側眼盲的葡萄膜炎，伴發視盤炎、彌漫性視網膜血管炎、復發性黃斑水腫等預后不良因素的葡萄膜炎以及嚴重危及視力的葡萄膜炎發作，考慮將ADA/IFX作為一線治療藥物（證據類型：Ⅲ；證據質量：低；推薦強度：酌情推薦）。
葡萄膜炎作為高致盲風險的眼部疾病，視功能的保護是重要的治療原則，治療過程中應重點關注影響預后的相關因素。一項對于TNF-α抑制劑用藥決策相關因素的研究結果顯示，首次眼部檢查即存在眼部并發癥和低視力與更高的生物治療需求有關[17]。另一項難治性非前葡萄膜炎的研究發現，應用TNF-α抑制劑前較短的葡萄膜炎持續時間與更低的視力喪失風險相關（比值比= 0.003，95%可信區間0.000～0.005，P=0.023）[10]。
葡萄膜炎國際專家組在2018年提出建議：將視功能受損、雙眼葡萄膜炎、玻璃體混濁、黃斑及視神經受累、視網膜血管炎、黃斑水腫、滲出性視網膜脫離、出現危及視力的眼部結構并發癥納入非激素類免疫抑制劑治療（包括生物制劑）的指征，同時對于復發性和慢性疾病也應考慮應用[18]。法國多學科專家共同制定的《生物制劑治療非感染性葡萄膜炎專家共識》也建議對于嚴重發作/急性威脅視力的NIU應及時應用生物制劑治療[19]。
建議3：在明確病因診斷后可根據病因類型選用ADA/IFX治療，其中對于眼部炎癥反復嚴重發作或有高致盲風險的Beh?et病相關葡萄膜炎（BDU）患者，ADA/IFX可作為一線免疫抑制劑治療（證據類型：Ⅱ；證據質量：中；推薦強度：強烈推薦）。
NIU作為一組異質性疾病，不同病因發病機制中TNF-α的參與程度不同，治療應答呈現差異。部分研究通過對納入患者進行亞組分析發現，葡萄膜炎病因類型與其對ADA的反應率相關，其中BDU往往與更高的緩解率和更少的復發相關[12-13]；而對于Vogt-Koyanagi Harada綜合征（VKH），ADA相對于常規免疫抑制劑并未發現優勢[20]。一項meta分析結果顯示，ADA治療后BDU患者視力 改善了0.124 個最小分辨角對數（logMAR）單位，炎癥評級、CMT、熒光素眼底血管造影（FFA）評分及激素劑量均顯著降低[21]。IFX也被推薦用于治療危及視力或難治性BDU[16, 18-19, 22]。18項臨床研究的匯總結果顯示，ADA/IFX治療后BDU患者炎癥緩解率達68%，60%的患者視力得到改善，CMT整體下降112.70 μm[23]。16例嚴重BDU患者TNF-α抑制劑治療成功并在停用后仍維持緩解達3年，在抗TNF-α治療前，較短的疾病持續時間與更長時間的緩解相關[24]。一項meta分析同樣發現，隨著ADA用藥前病程時間延長，Beh?et病患者視力改善程度降低[21]。因此，早期使用抗TNF-α單抗治療BDU更有利于疾病預后。
2007年即有專家共識提出建議：將IFX作為雙眼受累BDU患者的一線治療[22]。2014年發表的美國專家共識中同樣建議可將IFX作為急性發作/加重時的一線治療[16]。隨著ADA相關證據的涌現，2018年歐洲抗風濕病聯盟（EULAR）和隨后的法國BDU治療專家共識中建議：出現視力下降、嚴重血管閉塞、黃斑水腫時，應聯合應用激素和ADA/IFX治療 [16, 25-26]。
建議4：ADA/IFX可作為難治性兒童NIU患者的二線免疫抑制劑治療，其中對于幼年特發性關節炎（JIA）相關性葡萄膜炎（JIAU）及慢性前葡萄膜炎兒童患者，當炎癥嚴重控制不良或伴有預后不良因素時，可聯合甲氨蝶呤（TMX）作為一線治療用藥（證據類型：Ⅰ；證據質量：高；推薦強度：強烈推薦）。
一項針對2歲及以上兒童和青少年JIAU患者的雙盲隨機對照試驗（SYCAMORE）結果顯示，與MTX單藥相比，聯合ADA治療可顯著延長治療失敗的出現時間，治療失敗風險降低了75%[27]。基于此研究，美國、歐洲將ADA的適應證擴展至2歲及以上對于常規治療應答不充分或不耐受常規治療的JIA相關性非感染性前葡萄膜炎兒童患者[28-29]。與SYCAMORE相似，在另一項關于JIAU的RCT研究（ADJUVITE）中，經2個月治療后，ADA治療組應答率為56.25%，而安慰劑組為20.00%，后續長達10個月隨訪中患者對于ADA治療耐受良好且炎癥持續改善[30]。一項隨訪2年的JIAU研究結果顯示，聯合或不聯合MTX的ADA治療與更好的預后顯著相關，減少了并發癥的發生[31]。前葡萄膜炎作為兒童葡萄膜炎的最常見形式，病因分型中特發性最為常見。一項對43例特發性兒童前葡萄膜炎的研究中，91%的患者經ADA治療3個月后達到炎癥靜止，2年中最佳矯正視力（BCVA）從0.16 logMAR單位提高至0.05 logMAR單位，伴黃斑囊樣水腫（CME）患者CMT降低≥20%，88%的患者其FFA評分改善≥25%[32] 。
多項小樣本觀察性研究結果亦顯示，IFX可持續減輕眼內炎癥，有效率為42%～100%，且可顯著減少激素的應用[33-36]。JIAU患者應用TNF-α抑制劑的meta分析結果顯示，ADA治療患者的眼部炎癥改善/緩解率為82%，IFX為56%[37]。另一項觀察性研究結果顯示，2年隨訪期內44.8%的患者眼部炎癥實現緩解，其中靜止超過半年的患者比例在ADA治療組（60.0%）中優于IFX治療組（20.3%），兩種藥物均顯著降低了炎癥復發次數且未發現明顯差異[38]。一項兒童難治性NIU研究中單因素分析結果顯示，應用ADA/IFX治療前病程與中重度視力喪失呈正相關[39]，說明早期使用ADA/IFX的重要性。
2014年美國相關共識推薦IFX/ADA作為JIAU二線免疫治療藥物，特別是IFX聯合MTX治療[16]。隨證據增加，2018年歐洲兒科風濕病單中心訪問單位同樣建議MTX無效/不耐受時增加或轉用生物治療，推薦順序為ADA＞IFX＞GLM[40]。2019年之后，美國兒童關節炎和風濕病研究聯盟（CARRA）、美國風濕病協會（ACR）及巴西風濕協會推薦ADA/IFX用于JIAU和兒童慢性前葡萄膜炎（CAU）的治療，但由于證據缺乏并未對于二者的優先級做出推薦，同時提出對于眼部炎癥控制不良[定義為局部治療下前房細胞（+）及以上]或伴有因疾病/治療出現眼部結構并發癥時，將ADA/IFX作為一線聯合用藥[41-43]。2023年中華醫學會兒科學分會免疫學組發布的《幼年特發性關節炎相關葡萄膜炎診療中國專家共識（2023）》中同樣提出：在有高危因素的JIAU患者中，建議首次就診即啟動 MTX 聯合生物制劑；預后不良相關因素包括：男性患兒、雙側葡萄膜炎、葡萄膜炎先于關節炎發生、初始即出現視力差、青光眼、眼壓過低、白內障、帶狀角膜變性、虹膜后粘連、玻璃體混濁或黃斑水腫。對于TNF-α抑制劑的優先選用推薦順序為ADA、IFX和GLM[44]。
ADA/IFX在兒童中間、后、全葡萄膜炎的治療中同樣有較好療效。一項研究結果顯示，21例兒童非前葡萄膜炎患者經ADA治療后，11例患者維持非活動性炎癥，復發次數和激素使用劑量顯著減少[45]。另外一項對于兒童睫狀體扁平部炎的研究中，11例患者在ADA治療下維持無激素靜止狀態至少3個月[46]。在IFX的療效觀察中，有兩項研究均包含了約50%非前葡萄膜炎患者，治療的總有效率分別達100%和79%[47-48]。在另外兩項非前葡萄膜炎患者占比為39.3%和63.3%的觀察性研究中，ADA/IFX的治療應答率達58.8%～87.5%，復發次數和激素劑量顯著減少；研究中除JIAU外，還涵蓋了VKH、結節病、Beh?et病、強直性脊柱炎相關性及特發性葡萄膜炎患者[39, 49]。
3.2 禁忌證
ADA/IFX禁用于：（1）對于單抗或制劑中其他成分過敏者；（2）活動性結核或者其他嚴重的感染疾患，諸如敗血癥和機會感染等；（3）中度到重度心力衰竭患者；（4）外科手術圍手術期。此外，惡性腫瘤患者雖不屬于絕對禁用，但美國食品藥品監督管理局（FDA）將其列為黑框警告。
3.3 用法用量
3.3.1 ADA
ADA采用皮下注射的方法，對于成人葡萄膜炎患者，推薦標準劑量為首次皮下注射80 mg，自首次給藥后1周開始每2周皮下注射40 mg；對于2歲及以上兒童葡萄膜炎患者，FDA及歐洲人用醫藥產品委員會（CHMP）推薦標準劑量與體重相關[28-29]。FDA：體重10 kg～＜15 kg，推薦每2周10 mg；體重15 kg～＜30 kg，推薦每2周20 mg；體重≥30 kg，推薦每2周40 mg。CHMP：體重＜30 kg，推薦首次應用予以負荷劑量40 mg，給藥后1周予以每2周20 mg維持治療，聯合MTX治療；體重≥30 kg，推薦首次應用予以負荷劑量80 mg，給藥后1周予以每2周40 mg維持治療，聯合MTX治療（尚缺乏6歲以下兒童應用負荷劑量治療的臨床數據和不伴隨應用MTX的臨床應用經驗）。
CARRA在關于JIAU及CAU的治療共識中對于ADA提出兩種給藥方案：每周1次和每2周1次，劑量同FDA標準治療劑量[40]；而我國關于JIAU的治療共識中推薦用法為每2周1次[44]。
3.3.2 IFX
IFX采取靜脈方式給藥，常用劑量為第0、2、6周時3～10 mg/kg靜脈注射，其中5 mg/kg更為常用，隨后每4～8周予以5～10 mg/kg，劑量及頻率按需調整，需要劑量遞增時成人最大劑量為10 mg/kg，兒童為20 mg/kg[11, 44]。
CARRA對于IFX的劑量建議為6～10 mg/kg，在第0、2周時靜脈給藥，之后每4周靜脈滴注1次[41]。
3.4 聯合用藥
3.4.1 非生物類免疫調節藥物
建議5：ADA/IFX可以與激素和（或）傳統改善病情抗風濕藥物（cDMARDs）聯合使用，具體方案應根據藥物療效、安全性和患者病情綜合制定。建議當ADA/IFX作為二線用藥應用時，在疾病得到有效控制且穩定維持后可逐漸減少口服及局部伴隨藥物；作為一線治療藥物時同樣建議聯合cDMARDs應用，隨疾病控制情況進行調整（證據類型：Ⅲ；證據質量：低；推薦強度：強烈推薦）。
對國際性多中心NIU患者的登記數據進行研究發現，在各種葡萄膜炎類型中，全葡萄膜炎似乎與更好的治療應答相關，同時伴有較高的激素/cDMARDs應用率。研究推測，在ADA開始應用時更積極的治療與更好的治療反應相關[45]。此外，生物制劑的免疫原性被認為是生物治療失敗的原因之一，聯合使用cDMARDs有可能減少抗藥抗體（ADAbs）的產生。類風濕性關節炎（RA）患者相關研究結果顯示，聯合應用MTX治療可減少ADAbs的產生。FDA同樣提及，NIU患者聯合免疫抑制劑治療的ADA清除率降低約38.4%[28]。兩項針對JIAU的研究發現，ADAbs陽性組中合并使用cDMARDs的患者數量顯著低于無ADAbs組[50]，抗體陽性與未同時使用MTX治療有關[51]。另一項NIU患者橫斷面研究中，聯合治療組與單藥治療組的平均藥物濃度水平呈現差異，且聯合用藥組的ADAbs水平低于單藥治療組[52]。
也有研究結果證實了ADA/IFX單藥治療的療效，單獨應用似乎也是可行的治療選擇，但現有證據不足以形成推薦。在一項ADA治療兒童NIU的研究中，接受單藥治療的患者在12個月時緩解率為81.25%，17.86%的患者因活動性炎癥添加了其他免疫抑制劑治療[53]。在一項成人患者的研究中，其通過對比發現，單藥治療和聯合用藥組在炎癥控制率上無明顯差異，期間部分患者因無效、失效、副作用等原因停用了ADA，而聯合用藥組ADA的應用時長更長，但兩組間無統計學差異[54]。在BDU患者中開展的研究發現，應用cDMARDs對ADA的藥物保留率沒有顯著影響[55]。還有兩項研究對比了IFX單藥和聯合秋水仙堿/激素治療的療效，10年的長期隨訪觀察發現，在眼部炎癥復發率、視力改善程度及IFX藥物保留率方面未發現明顯區別[56-57]。在一項關于活動性/高復發風險的視網膜血管炎患者的研究中，治療3、12個月時，ADA/IFX單藥治療和聯合治療的患者間緩解率無顯著差異[14]。另外在免疫原性方面，也有研究結果提出未發現聯合cDMARDs的保護作用[58-59]。
3.4.2 其他生物制劑
不推薦和阿那白滯素（anakinra）、阿巴西普（abatacept）和其他TNF-α抑制劑同時應用。聯合用藥時潛在相互作用不明并可增加感染風險，且有限研究證據表明聯合用藥相對于單藥治療未見明顯獲益[28]。
3.5 療效、療程與失應答對策
3.5.1 療效評估
建議6：在ADA/IFX開始應用后的療效評估在3個月內進行，對于未達到炎癥控制患者每2～6周進行隨訪，治療有效患者維持治療期間每1～3個月進行隨訪（證據類型：Ⅲ；證據質量：低；推薦強度：強烈推薦）。
研究發現，經過2次ADA注射和1～2次輸注IFX后可觀察到改善，通常治療2～3個月后可對藥物療效進行評估[60-61]。CARRA和兒童葡萄膜炎跨學科工作組（MIWGUC）建議：對于治療4～8周后療效不理想者，應立即采取其他干預措施[41, 62]。ACR建議：對于JIAU管理，炎癥控制良好時每3個月進行隨訪，當全身用藥調整時縮短至2個月；對于炎癥未達到控制的患者監測時間未達成推薦意見，但一致認為應根據局部激素、眼壓、炎癥和并發癥等情況每2～6周進行檢查[42]。CARRA同樣建議：對于眼部炎癥控制不佳的兒童患者以每2～6周1次的頻率進行密切隨訪，實際頻率應根據患者自身疾病和用藥情況由臨床醫師和患者共同協商決策[41]。
在每次隨訪時要對患者進行療效和安全性評估，檢查項目應包括視力檢測、眼壓測量、裂隙燈顯微鏡檢查、檢眼鏡檢查，同時按需定期進行驗光、眼部B型超聲、光相干斷層掃描、眼底血管造影、光相干斷層掃描血管成像等輔助檢查。
3.5.2 用藥療程與減量
建議7：在ADA/IFX連續用藥12個月以上，且眼部炎癥持續靜止＞6個月時，可通過延長給藥間隔和（或）減少劑量進行減量。對于眼部炎癥相對嚴重的患者應將用藥時間酌情延長，用藥與全身疾病相關時應與相關學科醫師共同決策，同時注意減量帶來的復發（證據類別：Ⅱ；證據質量：中；推薦強度：強烈推薦）。
出于對于ADA/IFX長期應用的經濟負擔、安全性及療效的考慮，減量停用的時機及方式是醫生和患者共同關注的問題，但現有證據仍不充足。目前報道對于ADA/IFX在NIU中的減量和嘗試停用的研究基本是回顧性研究[8, 32, 49-50, 60, 63-73]：研究中平均用藥24個月（10.6～55.7個月），經過6個月～2年的持續靜止/緩解后對ADA/IFX進行減量或直接停用，觀察到的復發率為12.5%～100.0%，復發最早出現在停藥后1個月，最晚達91個月。但不同研究之間在目標藥物、患者人群、靜止和緩解定義、停藥原因及方式等研究設計上存在明顯差異。一項對于抗TNF-α治療下葡萄膜炎再活化的相關研究中，50例兒童NIU患者39例出現了復發，其中19例出現在停止抗TNF-α治療后，停藥前68.4%的患者在達到靜止后繼續治療超過1年，36.8%的患者超過2年，研究還對治療12個月時的復發情況進行推算：維持治療下的復發估算概率為24.4%，其中ADA比IFX治療失敗的可能性更高，而其他因素如性別、種族、病因診斷、開始治療時病程/疾病嚴重程度、復發/靜止時用藥、停用前靜止時長與復發均未發現明顯相關性[74]。在一項針對嚴重難治性Beh?et病患者的研究中，29例患者經ADA/IFX治療2年后停藥，12例（41%）維持緩解長達7.3年，17例患者在1年內復發，復用ADA/IFX 1.8年后，82%的患者治療有效，4例患者再次停藥后緩解6年以上。進一步分析顯示，TNF-α抑制劑應用較早與無需治療的緩解相關，作者建議在大約2年的完全緩解后可嘗試在密切監測下減量停用抗TNF-α治療[19]。同樣，對于JIA患者MTX的停藥研究發現，MTX治療3年以上、停藥前靜止2年以上和更長的無復發緩解相關，停藥前較長的靜止時間是復發的獨立保護因素，多維持疾病靜止1年，復發風險降低93%[64]。
有幾項研究對于ADA/IFX減量方法進行了說明。一項研究中，在達到臨床靜止后，IFX輸注間隔以2周的增量緩慢延長，同一頻率治療至少4次后，再試圖進一步延長間隔。當間隔10～12周的4次輸注后仍保持靜止，則停止使用該藥物，研究中5例減量患者觀察到了2例復發[8]。另一項研究在疾病靜止至少6個月后開始延長IFX輸注間隔，從每4周延長至6、8周，8例BDU患者減量后4例出現復發[72]。Martín-Varillas等[75]關注了難治性BDU患者的TNF-α抑制劑減量優化治療，同時對于減量方式做出明確說明。該RCT納入了65例ADA治療后眼部炎癥靜止的患者，42例維持標準劑量ADA，23例在用藥至少1年且維持靜止3～6個月后通過延長給藥周期進行優化治療，給藥間隔從3周逐漸延長至4、6、8周直至停用，當靜止維持3個月及以上后繼續間隔的延長。研究結果顯示ADA的療效在優化組與標準治療組均得到了良好的維持，BCVA、CMT、前房炎癥/玻璃體積血分級、視網膜血管炎改善和激素減量效果無明顯差別。優化組患者經過平均34.7個月的隨訪后，4例患者成功停藥，隨后的20個月隨訪期內均未出現復發，2例患者期間出現復發，改為標準劑量后均緩解；標準治療組觀察到類似的復發率。此外，ADA的優化治療與更好的安全性和經濟效益相關[75]。Martín-Varillas等[76]對于IFX的優化效果來自觀察性研究，60例在IFX標準治療下達到靜止的患者中18例通過延長間隔/減少劑量進行了優化減量治療，其余42例患者維持5 mg/kg每8周靜脈應用，IFX的優化同樣是在用藥至少1年且達到靜止3～6個月后開始的，通過延長給藥間隔至10、12周或同時伴隨劑量減少，最終6例患者停用IFX。在優化組46.6個月的用藥期間，BCVA、CMT、前房炎癥/玻璃體積血分級呈持續改善，視網膜血管炎患者也維持靜止；標準治療組的療效呈相似結果，同時伴隨的激素及免疫抑制劑藥物在兩組中均得到減少[76]。基于這兩項研究，該團隊提出減量方案：ADA/IFX用藥至少12個月后當炎癥靜止維持3～6個月時可進行減量，期間密切隨訪眼部情況，ADA緩慢逐漸延長注射間隔至6周1次，IFX緩慢逐漸延長給藥間隔或先減少劑量至3 mg/kg再逐漸延長間隔至每12周1次，如果眼部未發現炎癥征象則可停用。
在現有專家共識方面：國內外對于JIAU管理專家共識中建議在不伴有眼表激素治療下維持疾病靜止24個月后可考慮停用全身免疫抑制劑治療[16, 19, 42]。法國的Beh?et病管理建議中推薦：對于嚴重的BDU，只有在靜止2年后，才可在專家檢查后，考慮減少或停止免疫抑制劑治療[25]。
3.5.3 無應答/失應答對策
藥代、藥效動力學及免疫原性相關因素均可導致療效衰減甚至失應答現象產生。其中對于生物制劑的免疫原性，治療性藥物監測可通過檢測體內藥物谷濃度和抗藥抗體，指導用藥以維持良好的暴露和效應關系，多應用于IBD患者的管理。巴西關于JIAU的專家共識中提出，可根據藥物和抗體濃度進行決策：（1）高藥物水平建議更改治療靶點；（2）低藥物水平且ADAbs陰性建議增加單次給藥劑量或縮短治療間隔；（3）ADAbs陽性且低藥物水平建議改用其他TNF-α抑制劑[77]。但該項檢測尚未在國內外的NIU臨床治療中作為常規監測項目，現階段我們建議：
建議8：對標準劑量ADA/IFX治療反應不足的患者，建議縮短用藥間隔/增加用藥劑量（證據類別：Ⅲ；證據質量：低；推薦強度：酌情推薦）。
ACR、CARRA和MIWGUC建議：對于治療后炎癥仍控制不理想[如前房炎性細胞計數≥（+）]或用藥4周后由于持續的兒童CAU不能實現激素減量，則在用藥后第8周開始增加劑量，通過增加單次給藥劑量或提升給藥頻率（ADA至每周1次，IFX最大劑量可增至20 mg/kg）[41, 62]。
在一項觀察性研究中，19例ADA治療失敗的兒童難治性NIU患者調整為每周給藥，其中12例（63%）炎癥控制[78]。另一研究結果顯示，在32例ADA治療期間復發的NIU患者中，通過增加劑量和縮短注射間隔，實現了53%的炎癥控制[69]。安全性方面，對于每周ADA治療的60例JIA患者隨訪1年以上，其中90%的患者持續每周用藥超過3個月，整體平均持續時間為2年，最常見的不良反應為感染，多為常見的兒童感染，40%的患者出現不需要抗菌藥物的輕微感染，40%的患者出現了需要抗菌藥物治療的感染，5%的患者出現了需要住院治療的嚴重感染。其他不良反應包括實驗室檢查異常（1.7%）、注射部位反應（6.7%）、嚴重不良反應（自身免疫性疾病，3.0%）[79]。
還有幾項研究也證實了高劑量IFX治療的可行性。17例難治性兒童NIU患者經過10～20 mg/kg的IFX治療后均表現出明顯的快速反應，13例（76%）患者在第2次用藥后炎癥靜止，4例患者在3～7次輸注后達到非活動性。中位治療13個月，未發現明顯副作用[47]。在一項關于BDU患者的研究中，IFX治療期間59.1%的患者出現復發，通過增加局部激素和縮短IFX注射間隔，90%的復發得到緩解[80]。有研究回顧性分析58例JIA患者的治療情況發現，經過1 064次10～20 mg/kg的IFX輸注治療，共有9例（9.5次/100例·年）患者發生嚴重不良事件，其中7例可能與治療有關，6例輸液反應（0.5%） ，無1例發生過敏反應，呈現較好的安全性[81]。
4 用藥安全及特殊人群應用管理
4.1 用藥篩查與監測
建議9：開始應用ADA/IFX前應篩查活動性感染、心功能及肝腎功能異常，重點關注有無結核、肝炎病毒感染情況，詢問有無腫瘤、血液系統疾病等相關病史及疫苗接種史。對于非前葡萄膜炎患者必要時行核磁共振成像（MRI）檢查排除脫髓鞘疾病（證據類別：Ⅱ；證據質量：高；推薦強度：強烈推薦）。
患者明確NIU診斷后，應經過全面評估，對患者用藥后可能出現的不良反應風險進行告知。用藥決策應在衡量風險-受益評估后由患者與醫生共同做出。建議用藥前常規篩查項目包括：血常規、肝腎功能、乙肝病毒、丙肝病毒、人類免疫缺陷病毒、育齡期女性尿妊娠試驗、結核菌素試驗或干擾素釋放試驗、胸部X線片或CT檢查，注意有無心肺功能不全、惡性腫瘤病史。
結核：開始治療前常規進行結核篩查，活動性肺結核患者禁止應用；診斷為潛伏性結核感染或不能排除潛伏性感染的患者應進行至少1個月的預防性抗結核治療后應用ADA/IFX，預防性抗結核治療至少維持6個月；用藥期間建議至少每6～12個月對患者進行結核感染風險評估。
肝炎病毒：開始ADA/IFX治療前應常規監測肝炎病毒感染情況，對于活動性感染患者禁用ADA/IFX；治療期間建議至少每6～12個月進行肝炎病毒感染評估。對于非活動性感染者，伴有肝功能異常時不建議應用，正常肝功能患者應在專科醫生協助下決定是否需要抗病毒治療。
脫髓鞘疾病：部分葡萄膜炎與脫髓鞘疾病具有相關性，中間葡萄膜炎患者的多發性硬化（MS）發生率為7%～10%，同時視神經炎、視盤炎患者中MS發病率也略有增加[82]。有研究發現，其他類型葡萄膜炎的兒童同樣可能有預先存在和無癥狀的白質異常和（或）脫髓鞘病變[32]。在VISUAL-Ⅲ中5例（0.5次/100例·年）患者經歷了脫髓鞘疾病，其中2例為中間葡萄膜炎，2例為后葡萄膜炎，1例為全葡萄膜炎[5]。TNF-α抑制劑與治療期間患者脫髓鞘疾病的發生之間是否具有因果關系尚未闡明，但鑒于相關病例報道，英國對于類風濕關節炎患者的相關指南中提出應避免應用于脫髓鞘疾病患者[83-84]。對于有脫髓鞘疾病相關病史或高患病風險的患者，建議行腦部MRI檢查進行排除。
腫瘤：用藥前及用藥后均需關注有無惡性腫瘤相關病史，排除診斷；對于惡性腫瘤病史患者，進行多學科診療評估后做出用藥決定。
建議10：開始應用ADA/IFX后應定期監測不良反應的出現，應在開始引入ADA/IFX后第4、12周進行相關檢查，后可將監測頻率降低至每3～6個月1次（證據類別：Ⅳ；證據質量：高；推薦強度：強烈推薦）。
在NIU及其他獲批適應證的生物治療共識中，國內外專家建議：在開始用藥及用藥后第4、12周及以后每3～6個月進行監測，項目主要包括血細胞計數和肝腎功能（包括空腹血糖、轉氨酶、尿素、肌酐、電解質等），其他檢查如紅細胞沉降率、C反應蛋白等炎癥指標視患者情況及全身共患病進行[18, 85]。
4.2 特殊人群用藥
4.2.1 妊娠期及哺乳期用藥
建議11：計劃妊娠患者備孕期及妊娠患者早、中期可應用ADA/IFX治療，不建議應用于妊娠晚期患者；哺乳期患者可酌情應用（證據類別：Ⅲ；證據質量：高；推薦強度：強烈推薦）。
ADA和IFX均被FDA歸類為B類妊娠用藥（動物生殖研究未能證明對胎兒的風險，也沒有在妊娠女性中進行充分和良好對照的研究），其含有的IgG1 Fc片段使其可通過胎盤。2016年英國風濕病協會提出，ADA可應用至妊娠中期，IFX可應用至16周[79]；美國IBD相關指南提出，在IBD患者相關研究中妊娠期暴露于ADA/IFX未增加妊娠不良結局。在妊娠期/計劃妊娠的患者中使用TNF-α抑制劑被認為是安全的，可在預產期前2～3周停用ADA，6～10周停用IFX[84]。哺乳期ADA/IFX可少量進入母乳，但擴散有限，且可在胃腸道內被破壞，嬰兒吸收量很小，因此哺乳期可以考慮使用ADA/IFX[86]。
新型CZP為聚乙二醇偶聯的重組人源化抗TNF-α抗體Fab片段，不含Fc段，因此妊娠期間不會發生胎盤主動轉運， EULAR、ACR及英國風濕病協會均強烈推薦可在妊娠期全程使用[87-88]。CZP可有效治療NIU[89-90]。在一項回顧性研究中，妊娠期應用CZP的NIU患者在研究期間眼部炎癥均達到有效控制且未發現相關安全性問題[86]，推薦CZP可作為妊娠期備選藥物。
4.2.2 圍手術期
建議12：對于低感染風險的眼部手術，建議圍手術期不停止ADA/IFX治療；非眼部手術或高感染風險的眼部手術視手術部位及感染風險，必要時ADA在手術前2～4周/IFX在手術前3～8周至手術后2～4周暫停應用（證據類別：Ⅲ；證據質量：中；推薦強度：強烈推薦）。
圍手術期是否停用抗TNF-α治療應根據感染風險和疾病控制情況進行風險收益評估后決策[83]。除涉及眼眶的手術外，大部分眼科手術通常被認定為低感染風險手術，同時考慮到NIU的潛在復發風險，有學者認為無需停用生物制劑治療[91]。ACR將非眼部手術圍手術前1周和手術后1周作為生物制劑的禁忌證，具體停用時間根據藥物特性和手術類型決定[92]。英國對于生物制劑治療炎癥性關節炎的診療指南中建議：手術后傷口愈合良好（多在2周左右）且沒有感染的證據時，可重新開始使用生物制劑[93]。我國IBD治療共識中提出，在腹腔手術前停用ADA 2～4周，手術后2～4周內啟動ADA不會增加不良事件發生率。圍手術期使用IFX是否會提高手術后并發癥的發生率尚存爭議[94]。銀屑病生物治療共識提出，手術前停止/繼續應用TNF-α抑制劑不影響包括感染在內的手術并發癥的發生率；手術前對于中高風險手術，建議停藥3～5個半衰期；對于低風險手術可正常應用生物制劑；手術后無感染、傷口愈合良好時可于1～2周后再次使用生物制劑治療[83, 85]。
5 本共識的局限性
基于當前的研究結果，我們主要對于ADA及IFX在NIU治療過程中的應用進行了相關建議，但仍有眾多臨床問題尚未得到良好解答。此外GLM、CZP等其他抗TNF-α單抗的療效雖在一些小樣本觀察性研究中得到證實，但尚且缺乏有力證據，相關推薦需要后續研究的完善。
志謝 感謝重慶醫科大學附屬第一醫院眼科楊培增教授、山東大學齊魯醫院眼科吳欣怡教授、北京大學第一醫院眼科楊柳教授、首都醫科大學附屬北京同仁醫院眼科彭曉燕教授、中國醫學科學院北京協和醫院眼科張美芬教授、鄭州大學第一附屬醫院眼科杜利平教授、深圳大學附屬華南醫院風濕免疫科黃慈波教授、中國醫學科學院北京協和醫院風濕免疫科曾小峰教授、中山醫學大學附設醫院過敏免疫風濕科魏正宗教授對本共識制定的指導
形成共識意見的專家組成員
執筆人
張曉敏 天津醫科大學眼科醫院葡萄膜炎與免疫眼病科
王茜子 天津醫科大學眼科醫院葡萄膜炎與免疫眼病科
核心專家成員名單（按姓氏拼音順序）
曹緒勝 首都醫科大學附屬北京同仁醫院眼科
陳 莉 北京朝陽醫院眼科
陳 玲 復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院眼科
程永靜 北京醫院風濕免疫科
崔 莉 首都醫科大學附屬北京同仁醫院風濕免疫科
馮 蕾 浙江大學醫學院附屬第二醫院眼科
高 玲 溫州醫科大學附屬眼視光醫院眼底病中心
郭曉萍 北京醫院眼科
侯習武 鄭州大學第一附屬醫院眼科
黃辰曄 北京醫院眼科
黃 蓉 上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院眼科
解孝鋒 山東中醫藥大學附屬眼科醫院
李 芬 中南大學湘雅第二醫院風濕免疫科
李 旌 上海交通大學醫學院附屬新華醫院眼科
劉金晶 中國醫學科學院北京協和醫院風濕免疫科
劉 琦 山東大學齊魯醫院風濕免疫科
劉 田 北京大學人民醫院風濕免疫科
劉志純 蘇州大學附屬第二醫院風濕免疫科
柳小麗 吉林大學第二附屬醫院眼科
穆 榮 北京大學第三醫院風濕免疫科
蒲 丹 西安交通大學第一附屬醫院風濕免疫科
沈 敏 中國醫學科學院北京協和醫院風濕免疫科
師燕蕓 山西眼科醫院
舒 強 山東大學齊魯醫院風濕免疫科
蘇文如 中山大學中山眼科中心
談文峰 南京醫科大學第一附屬醫院風濕免疫科
陶 勇 北京朝陽醫院眼科
田 彧 湖南省兒童醫院眼科
王海燕 西安市人民醫院眼科
王慶文 北京大學深圳醫院風濕免疫科
王玉華 首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院風濕免疫科
溫鴻雁 山西醫科大學第二醫院風濕免疫科
徐勝前 安徽醫科大學第一附屬醫院風濕免疫科
薛 靜 浙江大學醫學院附屬第二醫院風濕免疫科
楊春花 北京電力醫院風濕免疫科
張 娜 天津醫科大學總醫院風濕免疫科
張曉敏 天津醫科大學眼科醫院葡萄膜炎與免疫眼病科
趙 潺 中國醫學科學院北京協和醫院眼科
鄭文潔 中國醫學科學院北京協和醫院風濕免疫科
周婉瑜 中國中醫科學院西苑醫院眼科
非感染性葡萄膜炎（NIU）是一類以難治性、復發性為特征的眼部自身免疫性或炎癥性疾病。近年來，生物制劑為NIU的治療提供了新的選擇。抗腫瘤壞死因子-α（TNF-α）單克隆抗體（以下簡稱為單抗）是臨床較為常用的治療自身免疫性或自身炎癥性疾病的生物制劑，包括阿達木單抗（ADA）、英夫利昔單抗（IFX）、戈利木單抗（GLM）、培塞利珠單抗（CZP）等。ADA和IFX作為其中的代表性藥物，對NIU的療效得到大量臨床研究和實踐的充分證實，已在多個國家寫入NIU治療指南。為進一步規范抗TNF-α單抗在NIU治療中的臨床應用，專家組基于其上市前后臨床研究數據、國內外治療指南及真實世界研究數據，同時結合我國專家臨床診療應用經驗，經過文獻檢索、篩選、評價，明確本共識擬闡明的臨床問題和相關推薦意見后，通過專家組討論、修改，按照贊成/反對程度進行投票，最終形成本共識，旨在為從事NIU診療的醫師合理規范應用抗TNF-α單抗提供依據及指導。
1 共識制定的理論依據和方法
本共識由海峽兩岸醫藥衛生交流協會風濕免疫分會眼免疫學組發起和負責制定，采用證據評價與推薦意見分級、制定和評價（Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation）系統對證據質量和推薦意見強度進行分級（表1～3）。
表1
本共識的證據類別
表2
本共識的證據質量等級
表3
本共識的投票及推薦強度設置
2 TNF-α單抗作用機制及獲批適應證
TNF-α單抗可通過特異性結合可溶性及跨膜性TNF-α，直接阻斷其與細胞表面的p55和p75受體結合，從而抑制下游免疫/炎癥反應過程；此外，還可通過細胞毒作用及反向信號轉導引發炎癥細胞凋亡，達到抑制炎癥的作用[1-2]。ADA是一種全人源化免疫球蛋白G（IgG）1單抗，于2016年在美國首次獲批NIU的適應證，2020年成為我國首個也是唯一一個獲批用于治療NIU的生物制劑。目前，ADA在全球獲批的適應證已達19個，廣泛用于多種免疫相關性疾病的治療。IFX是一種人/鼠嵌合IgG1單抗，作用機制與ADA類似[1-2]。2007年IFX成為首個被引進我國的抗TNF-α單抗，用于炎癥性腸病（IBD）的治療，隨后其適應證不斷擴展，但截至目前對于NIU的治療IFX在國內外均屬于超適應證應用。
3 抗TNF-α單抗在NIU治療中的應用建議
3.1 臨床應用推薦
抗TNF-α單抗治療NIU的應用決策應綜合各方面因素（眼部及全身情況、經濟因素、用藥和隨訪依從性等），充分權衡風險與獲益情況，全面告知患者及患者家屬取得知情同意后做出。治療目標為及時控制急性炎癥，預防慢性炎癥復發的同時盡量達到疾病緩解，保護視力，避免影響視力預后的組織結構損害性并發癥出現。此外，藥物選擇應注重個體化治療方案，多學科合作治療。
建議1：對于難治性非感染性非前葡萄膜炎成人患者，建議將ADA/IFX作為二線免疫抑制治療（證據類型：Ⅰ；證據質量：高；推薦強度：強烈推薦）。
兩項雙盲隨機對照研究（VISUAL-Ⅰ和Ⅱ）證實，ADA可將難治性活動性NIU患者治療失敗風險降低50%，對于糖皮質激素（以下簡稱為激素）依賴性非活動性NIU患者，ADA可有效延長治療失敗出現的時間，可降低炎癥水平、改善視力并有助于激素減停[3-4]。基于上述研究，ADA在美國、歐洲及中國等國家和地區被獲批用于對激素應答不充分、需要節制使用激素或不適合進行激素治療的成年非感染性中間葡萄膜炎、后葡萄膜炎和全葡萄膜炎患者。后續拓展研究（VISUAL-Ⅲ）顯示，在ADA長期應用下，78周時對基線處于活動性及非活動性NIU患者的炎癥控制率分別達83%及92%，至150周仍能維持在80%和96%[5]。隨機對照試驗（RCT）meta分析結果顯示，應用ADA可使難治性NIU治療失敗風險降低幾乎減半[6]。
IFX在NIU治療中的應用也較為廣泛，但現有證據強度低于ADA。對于觀察性研究的meta分析統計得出，IFX治療6個月眼部炎癥控制率為92.0%，12個月為95.0%，99.0%的患眼視力穩定或提升，85.5%的患者激素減至10 mg/d[7]。一項長期研究結果顯示，IFX治療的緩解率為81.8%，其中75.6%的患者維持緩解至用藥后1年[8]。在難治性特發性中間葡萄膜炎患者中，IFX治療4個月后82.6%的患者達到緩解，其視力和黃斑中心厚度（CMT）得到顯著改善[9]。
多項研究對ADA和IFX兩種藥物的療效進行了對比。一項回顧性研究結果顯示，非前葡萄膜炎患者使用ADA/IFX治療，隨訪3年，88.46%的患者炎癥得到控制，復發率由1.50次/年降至0.08次/年；ADA治療患者平均復發時間為14.11 個月，而IFX治療患者平均復發時間為18.29 個月，但ADA與更快的激素減量和更低的視力喪失相關[10]。另一項研究觀察了近5年的ADA/IFX治療效果，發現其炎癥控制率為87.2%，58.7%的患者未出現復發，治療失敗率為23.7%，而ADA治療的失敗率更低[11]。也有研究發現，伴有黃斑水腫/血管炎的患者經ADA/IFX治療6個月后，37.5%的患者完全緩解，IFX組復發率相對較低[12]。然而，更多研究結果顯示，兩種藥物在緩解炎癥、減少復發和并發癥、保護視力和不良反應發生等方面并無明顯差異[13-15]。2014年美國葡萄膜炎專家將IFX和ADA同時推薦用于Beh?et病、結節病相關葡萄膜炎及其他中間葡萄膜炎、后葡萄膜炎的治療[16]。
建議2：對于嚴重葡萄膜炎（特別是雙眼發病患者），對側眼盲的葡萄膜炎，伴發視盤炎、彌漫性視網膜血管炎、復發性黃斑水腫等預后不良因素的葡萄膜炎以及嚴重危及視力的葡萄膜炎發作，考慮將ADA/IFX作為一線治療藥物（證據類型：Ⅲ；證據質量：低；推薦強度：酌情推薦）。
葡萄膜炎作為高致盲風險的眼部疾病，視功能的保護是重要的治療原則，治療過程中應重點關注影響預后的相關因素。一項對于TNF-α抑制劑用藥決策相關因素的研究結果顯示，首次眼部檢查即存在眼部并發癥和低視力與更高的生物治療需求有關[17]。另一項難治性非前葡萄膜炎的研究發現，應用TNF-α抑制劑前較短的葡萄膜炎持續時間與更低的視力喪失風險相關（比值比= 0.003，95%可信區間0.000～0.005，P=0.023）[10]。
葡萄膜炎國際專家組在2018年提出建議：將視功能受損、雙眼葡萄膜炎、玻璃體混濁、黃斑及視神經受累、視網膜血管炎、黃斑水腫、滲出性視網膜脫離、出現危及視力的眼部結構并發癥納入非激素類免疫抑制劑治療（包括生物制劑）的指征，同時對于復發性和慢性疾病也應考慮應用[18]。法國多學科專家共同制定的《生物制劑治療非感染性葡萄膜炎專家共識》也建議對于嚴重發作/急性威脅視力的NIU應及時應用生物制劑治療[19]。
建議3：在明確病因診斷后可根據病因類型選用ADA/IFX治療，其中對于眼部炎癥反復嚴重發作或有高致盲風險的Beh?et病相關葡萄膜炎（BDU）患者，ADA/IFX可作為一線免疫抑制劑治療（證據類型：Ⅱ；證據質量：中；推薦強度：強烈推薦）。
NIU作為一組異質性疾病，不同病因發病機制中TNF-α的參與程度不同，治療應答呈現差異。部分研究通過對納入患者進行亞組分析發現，葡萄膜炎病因類型與其對ADA的反應率相關，其中BDU往往與更高的緩解率和更少的復發相關[12-13]；而對于Vogt-Koyanagi Harada綜合征（VKH），ADA相對于常規免疫抑制劑并未發現優勢[20]。一項meta分析結果顯示，ADA治療后BDU患者視力 改善了0.124 個最小分辨角對數（logMAR）單位，炎癥評級、CMT、熒光素眼底血管造影（FFA）評分及激素劑量均顯著降低[21]。IFX也被推薦用于治療危及視力或難治性BDU[16, 18-19, 22]。18項臨床研究的匯總結果顯示，ADA/IFX治療后BDU患者炎癥緩解率達68%，60%的患者視力得到改善，CMT整體下降112.70 μm[23]。16例嚴重BDU患者TNF-α抑制劑治療成功并在停用后仍維持緩解達3年，在抗TNF-α治療前，較短的疾病持續時間與更長時間的緩解相關[24]。一項meta分析同樣發現，隨著ADA用藥前病程時間延長，Beh?et病患者視力改善程度降低[21]。因此，早期使用抗TNF-α單抗治療BDU更有利于疾病預后。
2007年即有專家共識提出建議：將IFX作為雙眼受累BDU患者的一線治療[22]。2014年發表的美國專家共識中同樣建議可將IFX作為急性發作/加重時的一線治療[16]。隨著ADA相關證據的涌現，2018年歐洲抗風濕病聯盟（EULAR）和隨后的法國BDU治療專家共識中建議：出現視力下降、嚴重血管閉塞、黃斑水腫時，應聯合應用激素和ADA/IFX治療 [16, 25-26]。
建議4：ADA/IFX可作為難治性兒童NIU患者的二線免疫抑制劑治療，其中對于幼年特發性關節炎（JIA）相關性葡萄膜炎（JIAU）及慢性前葡萄膜炎兒童患者，當炎癥嚴重控制不良或伴有預后不良因素時，可聯合甲氨蝶呤（TMX）作為一線治療用藥（證據類型：Ⅰ；證據質量：高；推薦強度：強烈推薦）。
一項針對2歲及以上兒童和青少年JIAU患者的雙盲隨機對照試驗（SYCAMORE）結果顯示，與MTX單藥相比，聯合ADA治療可顯著延長治療失敗的出現時間，治療失敗風險降低了75%[27]。基于此研究，美國、歐洲將ADA的適應證擴展至2歲及以上對于常規治療應答不充分或不耐受常規治療的JIA相關性非感染性前葡萄膜炎兒童患者[28-29]。與SYCAMORE相似，在另一項關于JIAU的RCT研究（ADJUVITE）中，經2個月治療后，ADA治療組應答率為56.25%，而安慰劑組為20.00%，后續長達10個月隨訪中患者對于ADA治療耐受良好且炎癥持續改善[30]。一項隨訪2年的JIAU研究結果顯示，聯合或不聯合MTX的ADA治療與更好的預后顯著相關，減少了并發癥的發生[31]。前葡萄膜炎作為兒童葡萄膜炎的最常見形式，病因分型中特發性最為常見。一項對43例特發性兒童前葡萄膜炎的研究中，91%的患者經ADA治療3個月后達到炎癥靜止，2年中最佳矯正視力（BCVA）從0.16 logMAR單位提高至0.05 logMAR單位，伴黃斑囊樣水腫（CME）患者CMT降低≥20%，88%的患者其FFA評分改善≥25%[32] 。
多項小樣本觀察性研究結果亦顯示，IFX可持續減輕眼內炎癥，有效率為42%～100%，且可顯著減少激素的應用[33-36]。JIAU患者應用TNF-α抑制劑的meta分析結果顯示，ADA治療患者的眼部炎癥改善/緩解率為82%，IFX為56%[37]。另一項觀察性研究結果顯示，2年隨訪期內44.8%的患者眼部炎癥實現緩解，其中靜止超過半年的患者比例在ADA治療組（60.0%）中優于IFX治療組（20.3%），兩種藥物均顯著降低了炎癥復發次數且未發現明顯差異[38]。一項兒童難治性NIU研究中單因素分析結果顯示，應用ADA/IFX治療前病程與中重度視力喪失呈正相關[39]，說明早期使用ADA/IFX的重要性。
2014年美國相關共識推薦IFX/ADA作為JIAU二線免疫治療藥物，特別是IFX聯合MTX治療[16]。隨證據增加，2018年歐洲兒科風濕病單中心訪問單位同樣建議MTX無效/不耐受時增加或轉用生物治療，推薦順序為ADA＞IFX＞GLM[40]。2019年之后，美國兒童關節炎和風濕病研究聯盟（CARRA）、美國風濕病協會（ACR）及巴西風濕協會推薦ADA/IFX用于JIAU和兒童慢性前葡萄膜炎（CAU）的治療，但由于證據缺乏并未對于二者的優先級做出推薦，同時提出對于眼部炎癥控制不良[定義為局部治療下前房細胞（+）及以上]或伴有因疾病/治療出現眼部結構并發癥時，將ADA/IFX作為一線聯合用藥[41-43]。2023年中華醫學會兒科學分會免疫學組發布的《幼年特發性關節炎相關葡萄膜炎診療中國專家共識（2023）》中同樣提出：在有高危因素的JIAU患者中，建議首次就診即啟動 MTX 聯合生物制劑；預后不良相關因素包括：男性患兒、雙側葡萄膜炎、葡萄膜炎先于關節炎發生、初始即出現視力差、青光眼、眼壓過低、白內障、帶狀角膜變性、虹膜后粘連、玻璃體混濁或黃斑水腫。對于TNF-α抑制劑的優先選用推薦順序為ADA、IFX和GLM[44]。
ADA/IFX在兒童中間、后、全葡萄膜炎的治療中同樣有較好療效。一項研究結果顯示，21例兒童非前葡萄膜炎患者經ADA治療后，11例患者維持非活動性炎癥，復發次數和激素使用劑量顯著減少[45]。另外一項對于兒童睫狀體扁平部炎的研究中，11例患者在ADA治療下維持無激素靜止狀態至少3個月[46]。在IFX的療效觀察中，有兩項研究均包含了約50%非前葡萄膜炎患者，治療的總有效率分別達100%和79%[47-48]。在另外兩項非前葡萄膜炎患者占比為39.3%和63.3%的觀察性研究中，ADA/IFX的治療應答率達58.8%～87.5%，復發次數和激素劑量顯著減少；研究中除JIAU外，還涵蓋了VKH、結節病、Beh?et病、強直性脊柱炎相關性及特發性葡萄膜炎患者[39, 49]。
3.2 禁忌證
ADA/IFX禁用于：（1）對于單抗或制劑中其他成分過敏者；（2）活動性結核或者其他嚴重的感染疾患，諸如敗血癥和機會感染等；（3）中度到重度心力衰竭患者；（4）外科手術圍手術期。此外，惡性腫瘤患者雖不屬于絕對禁用，但美國食品藥品監督管理局（FDA）將其列為黑框警告。
3.3 用法用量
3.3.1 ADA
ADA采用皮下注射的方法，對于成人葡萄膜炎患者，推薦標準劑量為首次皮下注射80 mg，自首次給藥后1周開始每2周皮下注射40 mg；對于2歲及以上兒童葡萄膜炎患者，FDA及歐洲人用醫藥產品委員會（CHMP）推薦標準劑量與體重相關[28-29]。FDA：體重10 kg～＜15 kg，推薦每2周10 mg；體重15 kg～＜30 kg，推薦每2周20 mg；體重≥30 kg，推薦每2周40 mg。CHMP：體重＜30 kg，推薦首次應用予以負荷劑量40 mg，給藥后1周予以每2周20 mg維持治療，聯合MTX治療；體重≥30 kg，推薦首次應用予以負荷劑量80 mg，給藥后1周予以每2周40 mg維持治療，聯合MTX治療（尚缺乏6歲以下兒童應用負荷劑量治療的臨床數據和不伴隨應用MTX的臨床應用經驗）。
CARRA在關于JIAU及CAU的治療共識中對于ADA提出兩種給藥方案：每周1次和每2周1次，劑量同FDA標準治療劑量[40]；而我國關于JIAU的治療共識中推薦用法為每2周1次[44]。
3.3.2 IFX
IFX采取靜脈方式給藥，常用劑量為第0、2、6周時3～10 mg/kg靜脈注射，其中5 mg/kg更為常用，隨后每4～8周予以5～10 mg/kg，劑量及頻率按需調整，需要劑量遞增時成人最大劑量為10 mg/kg，兒童為20 mg/kg[11, 44]。
CARRA對于IFX的劑量建議為6～10 mg/kg，在第0、2周時靜脈給藥，之后每4周靜脈滴注1次[41]。
3.4 聯合用藥
3.4.1 非生物類免疫調節藥物
建議5：ADA/IFX可以與激素和（或）傳統改善病情抗風濕藥物（cDMARDs）聯合使用，具體方案應根據藥物療效、安全性和患者病情綜合制定。建議當ADA/IFX作為二線用藥應用時，在疾病得到有效控制且穩定維持后可逐漸減少口服及局部伴隨藥物；作為一線治療藥物時同樣建議聯合cDMARDs應用，隨疾病控制情況進行調整（證據類型：Ⅲ；證據質量：低；推薦強度：強烈推薦）。
對國際性多中心NIU患者的登記數據進行研究發現，在各種葡萄膜炎類型中，全葡萄膜炎似乎與更好的治療應答相關，同時伴有較高的激素/cDMARDs應用率。研究推測，在ADA開始應用時更積極的治療與更好的治療反應相關[45]。此外，生物制劑的免疫原性被認為是生物治療失敗的原因之一，聯合使用cDMARDs有可能減少抗藥抗體（ADAbs）的產生。類風濕性關節炎（RA）患者相關研究結果顯示，聯合應用MTX治療可減少ADAbs的產生。FDA同樣提及，NIU患者聯合免疫抑制劑治療的ADA清除率降低約38.4%[28]。兩項針對JIAU的研究發現，ADAbs陽性組中合并使用cDMARDs的患者數量顯著低于無ADAbs組[50]，抗體陽性與未同時使用MTX治療有關[51]。另一項NIU患者橫斷面研究中，聯合治療組與單藥治療組的平均藥物濃度水平呈現差異，且聯合用藥組的ADAbs水平低于單藥治療組[52]。
也有研究結果證實了ADA/IFX單藥治療的療效，單獨應用似乎也是可行的治療選擇，但現有證據不足以形成推薦。在一項ADA治療兒童NIU的研究中，接受單藥治療的患者在12個月時緩解率為81.25%，17.86%的患者因活動性炎癥添加了其他免疫抑制劑治療[53]。在一項成人患者的研究中，其通過對比發現，單藥治療和聯合用藥組在炎癥控制率上無明顯差異，期間部分患者因無效、失效、副作用等原因停用了ADA，而聯合用藥組ADA的應用時長更長，但兩組間無統計學差異[54]。在BDU患者中開展的研究發現，應用cDMARDs對ADA的藥物保留率沒有顯著影響[55]。還有兩項研究對比了IFX單藥和聯合秋水仙堿/激素治療的療效，10年的長期隨訪觀察發現，在眼部炎癥復發率、視力改善程度及IFX藥物保留率方面未發現明顯區別[56-57]。在一項關于活動性/高復發風險的視網膜血管炎患者的研究中，治療3、12個月時，ADA/IFX單藥治療和聯合治療的患者間緩解率無顯著差異[14]。另外在免疫原性方面，也有研究結果提出未發現聯合cDMARDs的保護作用[58-59]。
3.4.2 其他生物制劑
不推薦和阿那白滯素（anakinra）、阿巴西普（abatacept）和其他TNF-α抑制劑同時應用。聯合用藥時潛在相互作用不明并可增加感染風險，且有限研究證據表明聯合用藥相對于單藥治療未見明顯獲益[28]。
3.5 療效、療程與失應答對策
3.5.1 療效評估
建議6：在ADA/IFX開始應用后的療效評估在3個月內進行，對于未達到炎癥控制患者每2～6周進行隨訪，治療有效患者維持治療期間每1～3個月進行隨訪（證據類型：Ⅲ；證據質量：低；推薦強度：強烈推薦）。
研究發現，經過2次ADA注射和1～2次輸注IFX后可觀察到改善，通常治療2～3個月后可對藥物療效進行評估[60-61]。CARRA和兒童葡萄膜炎跨學科工作組（MIWGUC）建議：對于治療4～8周后療效不理想者，應立即采取其他干預措施[41, 62]。ACR建議：對于JIAU管理，炎癥控制良好時每3個月進行隨訪，當全身用藥調整時縮短至2個月；對于炎癥未達到控制的患者監測時間未達成推薦意見，但一致認為應根據局部激素、眼壓、炎癥和并發癥等情況每2～6周進行檢查[42]。CARRA同樣建議：對于眼部炎癥控制不佳的兒童患者以每2～6周1次的頻率進行密切隨訪，實際頻率應根據患者自身疾病和用藥情況由臨床醫師和患者共同協商決策[41]。
在每次隨訪時要對患者進行療效和安全性評估，檢查項目應包括視力檢測、眼壓測量、裂隙燈顯微鏡檢查、檢眼鏡檢查，同時按需定期進行驗光、眼部B型超聲、光相干斷層掃描、眼底血管造影、光相干斷層掃描血管成像等輔助檢查。
3.5.2 用藥療程與減量
建議7：在ADA/IFX連續用藥12個月以上，且眼部炎癥持續靜止＞6個月時，可通過延長給藥間隔和（或）減少劑量進行減量。對于眼部炎癥相對嚴重的患者應將用藥時間酌情延長，用藥與全身疾病相關時應與相關學科醫師共同決策，同時注意減量帶來的復發（證據類別：Ⅱ；證據質量：中；推薦強度：強烈推薦）。
出于對于ADA/IFX長期應用的經濟負擔、安全性及療效的考慮，減量停用的時機及方式是醫生和患者共同關注的問題，但現有證據仍不充足。目前報道對于ADA/IFX在NIU中的減量和嘗試停用的研究基本是回顧性研究[8, 32, 49-50, 60, 63-73]：研究中平均用藥24個月（10.6～55.7個月），經過6個月～2年的持續靜止/緩解后對ADA/IFX進行減量或直接停用，觀察到的復發率為12.5%～100.0%，復發最早出現在停藥后1個月，最晚達91個月。但不同研究之間在目標藥物、患者人群、靜止和緩解定義、停藥原因及方式等研究設計上存在明顯差異。一項對于抗TNF-α治療下葡萄膜炎再活化的相關研究中，50例兒童NIU患者39例出現了復發，其中19例出現在停止抗TNF-α治療后，停藥前68.4%的患者在達到靜止后繼續治療超過1年，36.8%的患者超過2年，研究還對治療12個月時的復發情況進行推算：維持治療下的復發估算概率為24.4%，其中ADA比IFX治療失敗的可能性更高，而其他因素如性別、種族、病因診斷、開始治療時病程/疾病嚴重程度、復發/靜止時用藥、停用前靜止時長與復發均未發現明顯相關性[74]。在一項針對嚴重難治性Beh?et病患者的研究中，29例患者經ADA/IFX治療2年后停藥，12例（41%）維持緩解長達7.3年，17例患者在1年內復發，復用ADA/IFX 1.8年后，82%的患者治療有效，4例患者再次停藥后緩解6年以上。進一步分析顯示，TNF-α抑制劑應用較早與無需治療的緩解相關，作者建議在大約2年的完全緩解后可嘗試在密切監測下減量停用抗TNF-α治療[19]。同樣，對于JIA患者MTX的停藥研究發現，MTX治療3年以上、停藥前靜止2年以上和更長的無復發緩解相關，停藥前較長的靜止時間是復發的獨立保護因素，多維持疾病靜止1年，復發風險降低93%[64]。
有幾項研究對于ADA/IFX減量方法進行了說明。一項研究中，在達到臨床靜止后，IFX輸注間隔以2周的增量緩慢延長，同一頻率治療至少4次后，再試圖進一步延長間隔。當間隔10～12周的4次輸注后仍保持靜止，則停止使用該藥物，研究中5例減量患者觀察到了2例復發[8]。另一項研究在疾病靜止至少6個月后開始延長IFX輸注間隔，從每4周延長至6、8周，8例BDU患者減量后4例出現復發[72]。Martín-Varillas等[75]關注了難治性BDU患者的TNF-α抑制劑減量優化治療，同時對于減量方式做出明確說明。該RCT納入了65例ADA治療后眼部炎癥靜止的患者，42例維持標準劑量ADA，23例在用藥至少1年且維持靜止3～6個月后通過延長給藥周期進行優化治療，給藥間隔從3周逐漸延長至4、6、8周直至停用，當靜止維持3個月及以上后繼續間隔的延長。研究結果顯示ADA的療效在優化組與標準治療組均得到了良好的維持，BCVA、CMT、前房炎癥/玻璃體積血分級、視網膜血管炎改善和激素減量效果無明顯差別。優化組患者經過平均34.7個月的隨訪后，4例患者成功停藥，隨后的20個月隨訪期內均未出現復發，2例患者期間出現復發，改為標準劑量后均緩解；標準治療組觀察到類似的復發率。此外，ADA的優化治療與更好的安全性和經濟效益相關[75]。Martín-Varillas等[76]對于IFX的優化效果來自觀察性研究，60例在IFX標準治療下達到靜止的患者中18例通過延長間隔/減少劑量進行了優化減量治療，其余42例患者維持5 mg/kg每8周靜脈應用，IFX的優化同樣是在用藥至少1年且達到靜止3～6個月后開始的，通過延長給藥間隔至10、12周或同時伴隨劑量減少，最終6例患者停用IFX。在優化組46.6個月的用藥期間，BCVA、CMT、前房炎癥/玻璃體積血分級呈持續改善，視網膜血管炎患者也維持靜止；標準治療組的療效呈相似結果，同時伴隨的激素及免疫抑制劑藥物在兩組中均得到減少[76]。基于這兩項研究，該團隊提出減量方案：ADA/IFX用藥至少12個月后當炎癥靜止維持3～6個月時可進行減量，期間密切隨訪眼部情況，ADA緩慢逐漸延長注射間隔至6周1次，IFX緩慢逐漸延長給藥間隔或先減少劑量至3 mg/kg再逐漸延長間隔至每12周1次，如果眼部未發現炎癥征象則可停用。
在現有專家共識方面：國內外對于JIAU管理專家共識中建議在不伴有眼表激素治療下維持疾病靜止24個月后可考慮停用全身免疫抑制劑治療[16, 19, 42]。法國的Beh?et病管理建議中推薦：對于嚴重的BDU，只有在靜止2年后，才可在專家檢查后，考慮減少或停止免疫抑制劑治療[25]。
3.5.3 無應答/失應答對策
藥代、藥效動力學及免疫原性相關因素均可導致療效衰減甚至失應答現象產生。其中對于生物制劑的免疫原性，治療性藥物監測可通過檢測體內藥物谷濃度和抗藥抗體，指導用藥以維持良好的暴露和效應關系，多應用于IBD患者的管理。巴西關于JIAU的專家共識中提出，可根據藥物和抗體濃度進行決策：（1）高藥物水平建議更改治療靶點；（2）低藥物水平且ADAbs陰性建議增加單次給藥劑量或縮短治療間隔；（3）ADAbs陽性且低藥物水平建議改用其他TNF-α抑制劑[77]。但該項檢測尚未在國內外的NIU臨床治療中作為常規監測項目，現階段我們建議：
建議8：對標準劑量ADA/IFX治療反應不足的患者，建議縮短用藥間隔/增加用藥劑量（證據類別：Ⅲ；證據質量：低；推薦強度：酌情推薦）。
ACR、CARRA和MIWGUC建議：對于治療后炎癥仍控制不理想[如前房炎性細胞計數≥（+）]或用藥4周后由于持續的兒童CAU不能實現激素減量，則在用藥后第8周開始增加劑量，通過增加單次給藥劑量或提升給藥頻率（ADA至每周1次，IFX最大劑量可增至20 mg/kg）[41, 62]。
在一項觀察性研究中，19例ADA治療失敗的兒童難治性NIU患者調整為每周給藥，其中12例（63%）炎癥控制[78]。另一研究結果顯示，在32例ADA治療期間復發的NIU患者中，通過增加劑量和縮短注射間隔，實現了53%的炎癥控制[69]。安全性方面，對于每周ADA治療的60例JIA患者隨訪1年以上，其中90%的患者持續每周用藥超過3個月，整體平均持續時間為2年，最常見的不良反應為感染，多為常見的兒童感染，40%的患者出現不需要抗菌藥物的輕微感染，40%的患者出現了需要抗菌藥物治療的感染，5%的患者出現了需要住院治療的嚴重感染。其他不良反應包括實驗室檢查異常（1.7%）、注射部位反應（6.7%）、嚴重不良反應（自身免疫性疾病，3.0%）[79]。
還有幾項研究也證實了高劑量IFX治療的可行性。17例難治性兒童NIU患者經過10～20 mg/kg的IFX治療后均表現出明顯的快速反應，13例（76%）患者在第2次用藥后炎癥靜止，4例患者在3～7次輸注后達到非活動性。中位治療13個月，未發現明顯副作用[47]。在一項關于BDU患者的研究中，IFX治療期間59.1%的患者出現復發，通過增加局部激素和縮短IFX注射間隔，90%的復發得到緩解[80]。有研究回顧性分析58例JIA患者的治療情況發現，經過1 064次10～20 mg/kg的IFX輸注治療，共有9例（9.5次/100例·年）患者發生嚴重不良事件，其中7例可能與治療有關，6例輸液反應（0.5%） ，無1例發生過敏反應，呈現較好的安全性[81]。
4 用藥安全及特殊人群應用管理
4.1 用藥篩查與監測
建議9：開始應用ADA/IFX前應篩查活動性感染、心功能及肝腎功能異常，重點關注有無結核、肝炎病毒感染情況，詢問有無腫瘤、血液系統疾病等相關病史及疫苗接種史。對于非前葡萄膜炎患者必要時行核磁共振成像（MRI）檢查排除脫髓鞘疾病（證據類別：Ⅱ；證據質量：高；推薦強度：強烈推薦）。
患者明確NIU診斷后，應經過全面評估，對患者用藥后可能出現的不良反應風險進行告知。用藥決策應在衡量風險-受益評估后由患者與醫生共同做出。建議用藥前常規篩查項目包括：血常規、肝腎功能、乙肝病毒、丙肝病毒、人類免疫缺陷病毒、育齡期女性尿妊娠試驗、結核菌素試驗或干擾素釋放試驗、胸部X線片或CT檢查，注意有無心肺功能不全、惡性腫瘤病史。
結核：開始治療前常規進行結核篩查，活動性肺結核患者禁止應用；診斷為潛伏性結核感染或不能排除潛伏性感染的患者應進行至少1個月的預防性抗結核治療后應用ADA/IFX，預防性抗結核治療至少維持6個月；用藥期間建議至少每6～12個月對患者進行結核感染風險評估。
肝炎病毒：開始ADA/IFX治療前應常規監測肝炎病毒感染情況，對于活動性感染患者禁用ADA/IFX；治療期間建議至少每6～12個月進行肝炎病毒感染評估。對于非活動性感染者，伴有肝功能異常時不建議應用，正常肝功能患者應在專科醫生協助下決定是否需要抗病毒治療。
脫髓鞘疾病：部分葡萄膜炎與脫髓鞘疾病具有相關性，中間葡萄膜炎患者的多發性硬化（MS）發生率為7%～10%，同時視神經炎、視盤炎患者中MS發病率也略有增加[82]。有研究發現，其他類型葡萄膜炎的兒童同樣可能有預先存在和無癥狀的白質異常和（或）脫髓鞘病變[32]。在VISUAL-Ⅲ中5例（0.5次/100例·年）患者經歷了脫髓鞘疾病，其中2例為中間葡萄膜炎，2例為后葡萄膜炎，1例為全葡萄膜炎[5]。TNF-α抑制劑與治療期間患者脫髓鞘疾病的發生之間是否具有因果關系尚未闡明，但鑒于相關病例報道，英國對于類風濕關節炎患者的相關指南中提出應避免應用于脫髓鞘疾病患者[83-84]。對于有脫髓鞘疾病相關病史或高患病風險的患者，建議行腦部MRI檢查進行排除。
腫瘤：用藥前及用藥后均需關注有無惡性腫瘤相關病史，排除診斷；對于惡性腫瘤病史患者，進行多學科診療評估后做出用藥決定。
建議10：開始應用ADA/IFX后應定期監測不良反應的出現，應在開始引入ADA/IFX后第4、12周進行相關檢查，后可將監測頻率降低至每3～6個月1次（證據類別：Ⅳ；證據質量：高；推薦強度：強烈推薦）。
在NIU及其他獲批適應證的生物治療共識中，國內外專家建議：在開始用藥及用藥后第4、12周及以后每3～6個月進行監測，項目主要包括血細胞計數和肝腎功能（包括空腹血糖、轉氨酶、尿素、肌酐、電解質等），其他檢查如紅細胞沉降率、C反應蛋白等炎癥指標視患者情況及全身共患病進行[18, 85]。
4.2 特殊人群用藥
4.2.1 妊娠期及哺乳期用藥
建議11：計劃妊娠患者備孕期及妊娠患者早、中期可應用ADA/IFX治療，不建議應用于妊娠晚期患者；哺乳期患者可酌情應用（證據類別：Ⅲ；證據質量：高；推薦強度：強烈推薦）。
ADA和IFX均被FDA歸類為B類妊娠用藥（動物生殖研究未能證明對胎兒的風險，也沒有在妊娠女性中進行充分和良好對照的研究），其含有的IgG1 Fc片段使其可通過胎盤。2016年英國風濕病協會提出，ADA可應用至妊娠中期，IFX可應用至16周[79]；美國IBD相關指南提出，在IBD患者相關研究中妊娠期暴露于ADA/IFX未增加妊娠不良結局。在妊娠期/計劃妊娠的患者中使用TNF-α抑制劑被認為是安全的，可在預產期前2～3周停用ADA，6～10周停用IFX[84]。哺乳期ADA/IFX可少量進入母乳，但擴散有限，且可在胃腸道內被破壞，嬰兒吸收量很小，因此哺乳期可以考慮使用ADA/IFX[86]。
新型CZP為聚乙二醇偶聯的重組人源化抗TNF-α抗體Fab片段，不含Fc段，因此妊娠期間不會發生胎盤主動轉運， EULAR、ACR及英國風濕病協會均強烈推薦可在妊娠期全程使用[87-88]。CZP可有效治療NIU[89-90]。在一項回顧性研究中，妊娠期應用CZP的NIU患者在研究期間眼部炎癥均達到有效控制且未發現相關安全性問題[86]，推薦CZP可作為妊娠期備選藥物。
4.2.2 圍手術期
建議12：對于低感染風險的眼部手術，建議圍手術期不停止ADA/IFX治療；非眼部手術或高感染風險的眼部手術視手術部位及感染風險，必要時ADA在手術前2～4周/IFX在手術前3～8周至手術后2～4周暫停應用（證據類別：Ⅲ；證據質量：中；推薦強度：強烈推薦）。
圍手術期是否停用抗TNF-α治療應根據感染風險和疾病控制情況進行風險收益評估后決策[83]。除涉及眼眶的手術外，大部分眼科手術通常被認定為低感染風險手術，同時考慮到NIU的潛在復發風險，有學者認為無需停用生物制劑治療[91]。ACR將非眼部手術圍手術前1周和手術后1周作為生物制劑的禁忌證，具體停用時間根據藥物特性和手術類型決定[92]。英國對于生物制劑治療炎癥性關節炎的診療指南中建議：手術后傷口愈合良好（多在2周左右）且沒有感染的證據時，可重新開始使用生物制劑[93]。我國IBD治療共識中提出，在腹腔手術前停用ADA 2～4周，手術后2～4周內啟動ADA不會增加不良事件發生率。圍手術期使用IFX是否會提高手術后并發癥的發生率尚存爭議[94]。銀屑病生物治療共識提出，手術前停止/繼續應用TNF-α抑制劑不影響包括感染在內的手術并發癥的發生率；手術前對于中高風險手術，建議停藥3～5個半衰期；對于低風險手術可正常應用生物制劑；手術后無感染、傷口愈合良好時可于1～2周后再次使用生物制劑治療[83, 85]。
5 本共識的局限性
基于當前的研究結果，我們主要對于ADA及IFX在NIU治療過程中的應用進行了相關建議，但仍有眾多臨床問題尚未得到良好解答。此外GLM、CZP等其他抗TNF-α單抗的療效雖在一些小樣本觀察性研究中得到證實，但尚且缺乏有力證據，相關推薦需要后續研究的完善。
志謝 感謝重慶醫科大學附屬第一醫院眼科楊培增教授、山東大學齊魯醫院眼科吳欣怡教授、北京大學第一醫院眼科楊柳教授、首都醫科大學附屬北京同仁醫院眼科彭曉燕教授、中國醫學科學院北京協和醫院眼科張美芬教授、鄭州大學第一附屬醫院眼科杜利平教授、深圳大學附屬華南醫院風濕免疫科黃慈波教授、中國醫學科學院北京協和醫院風濕免疫科曾小峰教授、中山醫學大學附設醫院過敏免疫風濕科魏正宗教授對本共識制定的指導
形成共識意見的專家組成員
執筆人
張曉敏 天津醫科大學眼科醫院葡萄膜炎與免疫眼病科
王茜子 天津醫科大學眼科醫院葡萄膜炎與免疫眼病科
核心專家成員名單（按姓氏拼音順序）
曹緒勝 首都醫科大學附屬北京同仁醫院眼科
陳 莉 北京朝陽醫院眼科
陳 玲 復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院眼科
程永靜 北京醫院風濕免疫科
崔 莉 首都醫科大學附屬北京同仁醫院風濕免疫科
馮 蕾 浙江大學醫學院附屬第二醫院眼科
高 玲 溫州醫科大學附屬眼視光醫院眼底病中心
郭曉萍 北京醫院眼科
侯習武 鄭州大學第一附屬醫院眼科
黃辰曄 北京醫院眼科
黃 蓉 上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院眼科
解孝鋒 山東中醫藥大學附屬眼科醫院
李 芬 中南大學湘雅第二醫院風濕免疫科
李 旌 上海交通大學醫學院附屬新華醫院眼科
劉金晶 中國醫學科學院北京協和醫院風濕免疫科
劉 琦 山東大學齊魯醫院風濕免疫科
劉 田 北京大學人民醫院風濕免疫科
劉志純 蘇州大學附屬第二醫院風濕免疫科
柳小麗 吉林大學第二附屬醫院眼科
穆 榮 北京大學第三醫院風濕免疫科
蒲 丹 西安交通大學第一附屬醫院風濕免疫科
沈 敏 中國醫學科學院北京協和醫院風濕免疫科
師燕蕓 山西眼科醫院
舒 強 山東大學齊魯醫院風濕免疫科
蘇文如 中山大學中山眼科中心
談文峰 南京醫科大學第一附屬醫院風濕免疫科
陶 勇 北京朝陽醫院眼科
田 彧 湖南省兒童醫院眼科
王海燕 西安市人民醫院眼科
王慶文 北京大學深圳醫院風濕免疫科
王玉華 首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院風濕免疫科
溫鴻雁 山西醫科大學第二醫院風濕免疫科
徐勝前 安徽醫科大學第一附屬醫院風濕免疫科
薛 靜 浙江大學醫學院附屬第二醫院風濕免疫科
楊春花 北京電力醫院風濕免疫科
張 娜 天津醫科大學總醫院風濕免疫科
張曉敏 天津醫科大學眼科醫院葡萄膜炎與免疫眼病科
趙 潺 中國醫學科學院北京協和醫院眼科
鄭文潔 中國醫學科學院北京協和醫院風濕免疫科
周婉瑜 中國中醫科學院西苑醫院眼科
