近視發生率逐年升高，低齡化趨勢明顯，近視防控形勢十分嚴峻。鞏膜是近視發展的靶向器官，當近視發生和發展時，鞏膜組織的超微結構發生病理改變，導致其張力性降低，從而引起眼軸進行性增長和后鞏膜的擴張。鞏膜膠原交聯技術可以有效增加鞏膜組織的硬度、抗張力性，在近視防控特別是病理性近視防治方面有很大潛力。目前，鞏膜膠原交聯技術在病理性近視防治的研究均處于動物實驗階段，且安全性仍有很大的爭議，多種因素可影響其安全性。任何一項新技術的開展，安全性是首要條件，全面認識鞏膜膠原交聯技術在近視防控中的安全性，可以為鞏膜膠原交聯的進一步研究提供更多的依據和指導。
引用本文： 王慶強, 杜曉軍, 賈新國, 牟國營, 劉若蘭, 陳春麗. 鞏膜膠原交聯技術在防控病理性近視安全性方面的研究進展. 中華眼底病雜志, 2024, 40(1): 76-80. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20230504-00199 復制
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全球青少年近視形勢嚴峻，2020年全球約有20億的近視患者[1]。預計到2050年，近視將影響50%全球人口[2]。近視防控的重點在于降低高度近視和病理性近視的發生率和致盲率。當近視發生和發展時，鞏膜組織的超微結構會發生病理性改變，導致其抗張力性降低，從而引起眼軸進行性增長和后鞏膜擴張。因此，理論上進行后鞏膜加固治療可以控制近視度數和眼軸的增長。目前，后鞏膜加固手術是控制眼軸持續增長的常用方法，該手術對提高手術后視力、延緩近視度數和眼軸增長等有一定的療效[3]。但是，其長期有效性和安全性尚存爭議，且未能從根本上解決鞏膜強度減弱的問題。鞏膜膠原交聯技術可以有效增加鞏膜組織的硬度、抗張力，在病理性近視防治有很大潛力，成為該領域的研究熱點。現就鞏膜膠原交聯技術在防控病理性近視安全性方面的研究進展作一綜述。
1 病理性近視鞏膜組織的病理改變
鞏膜組織由細胞外基質和極少的細胞成分組成，而鞏膜組織細胞外基質的主要成分是膠原蛋白。鞏膜組織中膠原亞型主要為Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型。Ⅰ型分布于眼球赤道與后極部之間，占鞏膜總膠原的絕大部分，與Ⅳ型膠原相連，使鞏膜保持強韌性，膠原對于維持眼球形態結構有重要作用[4]。另外，層粘連蛋白是一種大分子非膠原糖蛋白，廣泛存在于各組織的基底膜，層粘連蛋白能維持鞏膜的彈性，連接鞏膜層內及各層間微纖維和膠原纖維，對鞏膜的組織結構和功能有重要的作用。
鞏膜是病理性近視發生時眼內所有調控機制的最終靶向組織。在病理性近視發生過程中，鞏膜中的一些細胞因子表達異常。轉化生長因子-β1、骨形態發生蛋白-2表達水平降低、G蛋白信號傳導調節因表達水平增加導致鞏膜成纖維細胞、膠原蛋白合成減少[5]。基質金屬蛋白酶-2表達水平增加導致膠原蛋白降解增加[6-7]。Liang等[8]研究報道，LAMA1基因在病理性近視中的作用，通過擴增LAMA1啟動子基因并獲得LAMA1基因突變，LAMA1基因在鞏膜中的轉錄水平降低，導致鞏膜中層粘連蛋白合成減少。
綜上，病理性近視鞏膜組織中膠原蛋白和層粘連蛋白的合成與降解失衡，促使了鞏膜結構的重塑，導致了鞏膜的擴張、變形，進而引起后鞏膜葡萄腫，而其為病理性近視的重要標志[9]，因此，病理性近視的防治重點是控制后鞏膜葡萄腫的進行性加重。
2 鞏膜膠原交聯技術的原理
交聯反應是指通過交聯劑使兩個或多個分子相互鍵合交聯成網絡結構的分子反應。這種反應有助于提高強度、耐熱性、耐磨性、耐溶劑性等性能，廣泛應用于化工領域。研究發現，這種技術可以用于角膜交聯治療圓錐角膜，阻止角膜的進一步擴張、變薄[10]。目前核黃素為主要光敏劑，利用紫外線對角膜進行照射。光敏劑核黃素在370 nm波長的紫外光作用下被激發為三線態，產生以單線態氧為主的活性氧族。活性氧族可以與各種分子發生反應誘導膠原纖維的氨基之間發生化學交聯反應，從而增加膠原纖維的機械強度和抵抗角膜擴張的能力[11]。該項技術已應用于臨床，并取得良好的效果。角膜和鞏膜具有相似的生物學特性，這給鞏膜膠原交聯技術提供原理和技術依據。2004年，Wollensak和Spoerl[12]首次證實，鞏膜膠原交聯技術在人眼和豬眼中可以增強鞏膜的硬度，延緩動物眼軸的增長，從而阻止病理性近視的進展。Han等[13]研究報道，鞏膜膠原交聯治療后鞏膜組織的超微結構變化，交聯眼鞏膜膠原纖維厚度增加、膠原纖維排列更為規則。目前鞏膜膠原交聯的方法主要包括物理鞏膜膠原交聯法和化學鞏膜膠原交聯法[14]。物理鞏膜膠原交聯法以核黃素為光敏劑，利用紫外線、藍光照射鞏膜，從而增強膠原纖維機械強度[15]。化學鞏膜膠原交聯法通過化學交聯劑與鞏膜組織發生化學反應，使兩個或多個分子之間形成連接，增強鞏膜組織的機械強度[16]，以期為病理性近視的防治提供新的方法和希望。
3 影響物理鞏膜膠原交聯法安全性的因素
影響物理鞏膜交聯安全性的主要因素為能量密度、照射時間及核黃素濃度及給藥方式等。過多的紫外線、藍光照射可造成視網膜等眼內結構的損傷，核黃素濃度過高可減弱紫外線對鞏膜的交聯作用，鞏膜過薄不能阻斷過多的紫外線、藍光對眼內結構的損傷等[17]。
3.1 紫外線的能量密度和照射時間
2004年，Wollensak和Spoerl[12]通過核黃素-紫外線物理鞏膜交聯方法對人眼和豬眼的鞏膜進行鞏膜膠原交聯治療，紫外線能量密度為3 mW?cm2，照射時間30 min，結果證實其有效提高鞏膜硬度。2005年，Wollensak等[18]對6只兔眼的赤道-后鞏膜進行10 mm×10 mm大小的封閉處理，0.1%的5-磷酸核黃滴眼液作為光敏劑處理30 min，紫外線照射能量密度為4.2 mW?cm2，照射時間30 min。手術后1 d，使用微機控制的生物材料測試裝置對3條處理后的鞏膜條進行生物力學應力-應變測量，并與對照組鞏膜進行比較，與3 mW?cm2能量密度相比其鞏膜膠原交聯效果明顯提高，但眼球后部出現嚴重的副作用，光感受器、外核層和視網膜色素上皮幾乎完全喪失。這提示在未來的研究中，需要將照射劑量降低到視網膜的細胞毒性水平以下，以避免嚴重的副作用。
為了繼續尋找安全的照射能量和照射時間。張亞麗等[19]利用3 mW?cm2能量密度對兔眼、人眼、豬眼進行鞏膜膠原交聯治療，結果顯示最佳照射時間為40 min。Zhang等[20]研究報道，3 mW?cm2的能量密度進行鞏膜膠原交聯治療前后，鞏膜的生物力學、硬度無明顯改變。未來的研究需進一步探索合適的能量密度。Dotan等[21]對兔眼軸性近視模型的赤道部鞏膜和后部鞏膜進行鞏膜膠原交聯治療，交聯參數為：0.1%核黃素濃度、0.2 cm2照射面積、57 mW/cm2 能量密度，結果顯示通過鞏膜膠原交聯治療可有效阻止眼球的增長。
研究表明，總能量相等的情況下，3 mW/cm2能量密度，30 min照射時間與10 mW/cm2能量密度、9 min照射時間均能明顯改善鞏膜成纖維細胞的生物力學特性，兩者可達到相似的療效[15]。后部鞏膜區域在實際操作中難以暴露，該研究以鼻鞏膜作為照射區域，但兔眼為一個近乎球形的結構，輻照區并非一個平面，導致無法實現輻照能量的平均分布。目前這方面的研究仍處于起步階段，對鞏膜交聯的能量密度及照射時間選擇尚無統一標準，仍需更深入的研究。
3.2 藍光的強度
2008年，Iseli等[22]首次利用藍光照射赤道部鞏膜，視網膜無組織學損傷，但是該研究未明確提出損傷閾值強度。2015年，Iseli等[23]研究報道，藍光強度超過400 mW/cm2，被照射的兔眼組織發生退行性變化。Schuldt等[24]研究報道，利用核黃素和不同強度的藍光處理的白化兔鞏膜貼片，藍光強度接近或高于200 mW/cm2時，會導致相對彈性模量的下降，這可能是由于在較大光強度照射下膠原束結構發生破壞性變化。2015年，Zhang等[25]分別用14.6、19.5、22.5、26.0、32.5、40.6 mW/cm2藍光照射人眼的鞏膜樣本，該實驗無法準確闡述鞏膜膠原交聯治療對視網膜或脈絡膜的影響，未明確損傷的閾值。2016年，Karl等[26]用200、400、650 mw/cm2藍光照射6只成年白化兔眼鞏膜，研究表明200 mW/cm2能量密度、藍光照射20 min的條件是相對安全的，且不會引起鞏膜細胞及鞏膜基質膠原組成的超微結構改變。200～400 mW/cm2藍光照射可誘發鞏膜細胞活化，導致鞏膜瘢痕化和硬化，引起鞏膜炎。
3.3 核黃素的濃度
目前研究中常用0.1%和0.5%核黃素，尚不明確哪種濃度更安全有效。張學敏等[27]研究報道，兔鞏膜中應用核黃素的時間相同時，0.5%的核黃素藍光膠原交聯相較0.1%核黃素更有效。然而，鄒迎等[28]研究報道，0.1%的核黃素比0.5%核黃素更有效。Li等[29]使用0.5%核黃素和藍光對恒河猴眼行鞏膜膠原交聯試驗，引起恒河猴眼出現短暫的視網膜損傷，其全視野視網膜電圖檢查可見參數降低和視網膜超微結構變化。未來應進一步研究核黃素的最佳濃度，以保證其眼內安全性。
3.4 核黃素的給藥途徑
王靖等[30]研究報道，證實核黃素生理鹽水溶液所含寄生離子種類減少可增加藥物導入量，提高核黃素在鞏膜組織中的滲透性，提高交聯后鞏膜組織力學性能。這提示可通過減少核黃素溶液中寄生離子種類來提高核黃素導入效率，增強鞏膜膠原交聯技術的交聯效果，進而提高治療過程中患者安全性及依從性。
徐海銘等[31]研究報道，口服核黃素聯合脈沖和持續紫外線照射促進鞏膜膠原交聯治療對實驗性豚鼠進展性近視的治療作用、鞏膜生物力學和組織學保護作用，并增強鞏膜的生物力學強度，減少基質金屬蛋白酶-2的表達，增加組織金屬蛋白酶抑制劑-2的表達，從而延緩近視的進展，但是其長期有效性及安全性還需進一步研究。
微創鞏膜交聯儀的研發可能對鞏膜交聯安全性的提升有很大幫助，但這方面的研究很少報道。Xiao等[32]應用微創紫外線鞏膜交聯儀對成年新西蘭兔眼的后鞏膜和部分赤道鞏膜進行鞏膜膠原交聯治療，兔后鞏膜微創照射可顯著增強照射區鞏膜的生物力學強度，隨著照射次數的增加，照射區域鞏膜的生物力學強度增加。研究報道，微創核黃素-紫外線A鞏膜膠原交聯對兔眼鞏膜及眼球各組織無明顯病理性損害，微創鞏膜膠原交聯法可安全地提高兔鞏膜的生物力學強度[33]。
4 影響化學鞏膜膠原交聯安全性的因素
影響化學鞏膜膠原交聯技術的安全性的因素主要是濃度、交聯時間及藥物本身的毒副作用。研究結果顯示，甘油醛、京尼平、戊二醛、甲醛緩釋體類防腐劑和脂肪族β-硝基醇等進行鞏膜膠原交聯治療均有明顯療效，但目前有關其安全性的研究不足[34-41]。Wang和Corpuz[42]研究報道，眼球筋膜囊下注射京尼平進行鞏膜膠原交聯治療可有效阻斷豚鼠眼形覺剝脫性近視，視網膜或脈絡膜未發現組織學損傷，但長期的安全性尚需進一步明確。
5 小結與展望
物理鞏膜膠原交聯法和化學鞏膜膠原交聯法均可提高鞏膜組織的硬度及抗張力，抑制病理性近視模型的眼球增長，但是鞏膜交聯的研究仍局限于動物實驗研究，對長期的安全性缺乏客觀、合理的評估。另外，高度近視眼鞏膜很薄，紫外線或化學制劑是否透過變薄的鞏膜損害到視網膜。后鞏膜解剖位置深，如何充分暴露鞏膜采用光敏劑和紫外線照射，而不造成較多的眼球損傷；鞏膜交聯需要的劑量；治療后的效果及安全的持久性都需要進一步探索。通過優化研究方法、統一研究對象，進行大樣本、多中心、長時間的研究，今后一定能找到更有效、更安全、更便捷的鞏膜膠原交聯方法，為病理性近視的防治提供一種安全、有效、微創、實用的新方法，為病理性近視患者帶來新的希望。
全球青少年近視形勢嚴峻，2020年全球約有20億的近視患者[1]。預計到2050年，近視將影響50%全球人口[2]。近視防控的重點在于降低高度近視和病理性近視的發生率和致盲率。當近視發生和發展時，鞏膜組織的超微結構會發生病理性改變，導致其抗張力性降低，從而引起眼軸進行性增長和后鞏膜擴張。因此，理論上進行后鞏膜加固治療可以控制近視度數和眼軸的增長。目前，后鞏膜加固手術是控制眼軸持續增長的常用方法，該手術對提高手術后視力、延緩近視度數和眼軸增長等有一定的療效[3]。但是，其長期有效性和安全性尚存爭議，且未能從根本上解決鞏膜強度減弱的問題。鞏膜膠原交聯技術可以有效增加鞏膜組織的硬度、抗張力，在病理性近視防治有很大潛力，成為該領域的研究熱點。現就鞏膜膠原交聯技術在防控病理性近視安全性方面的研究進展作一綜述。
1 病理性近視鞏膜組織的病理改變
鞏膜組織由細胞外基質和極少的細胞成分組成，而鞏膜組織細胞外基質的主要成分是膠原蛋白。鞏膜組織中膠原亞型主要為Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型。Ⅰ型分布于眼球赤道與后極部之間，占鞏膜總膠原的絕大部分，與Ⅳ型膠原相連，使鞏膜保持強韌性，膠原對于維持眼球形態結構有重要作用[4]。另外，層粘連蛋白是一種大分子非膠原糖蛋白，廣泛存在于各組織的基底膜，層粘連蛋白能維持鞏膜的彈性，連接鞏膜層內及各層間微纖維和膠原纖維，對鞏膜的組織結構和功能有重要的作用。
鞏膜是病理性近視發生時眼內所有調控機制的最終靶向組織。在病理性近視發生過程中，鞏膜中的一些細胞因子表達異常。轉化生長因子-β1、骨形態發生蛋白-2表達水平降低、G蛋白信號傳導調節因表達水平增加導致鞏膜成纖維細胞、膠原蛋白合成減少[5]。基質金屬蛋白酶-2表達水平增加導致膠原蛋白降解增加[6-7]。Liang等[8]研究報道，LAMA1基因在病理性近視中的作用，通過擴增LAMA1啟動子基因并獲得LAMA1基因突變，LAMA1基因在鞏膜中的轉錄水平降低，導致鞏膜中層粘連蛋白合成減少。
綜上，病理性近視鞏膜組織中膠原蛋白和層粘連蛋白的合成與降解失衡，促使了鞏膜結構的重塑，導致了鞏膜的擴張、變形，進而引起后鞏膜葡萄腫，而其為病理性近視的重要標志[9]，因此，病理性近視的防治重點是控制后鞏膜葡萄腫的進行性加重。
2 鞏膜膠原交聯技術的原理
交聯反應是指通過交聯劑使兩個或多個分子相互鍵合交聯成網絡結構的分子反應。這種反應有助于提高強度、耐熱性、耐磨性、耐溶劑性等性能，廣泛應用于化工領域。研究發現，這種技術可以用于角膜交聯治療圓錐角膜，阻止角膜的進一步擴張、變薄[10]。目前核黃素為主要光敏劑，利用紫外線對角膜進行照射。光敏劑核黃素在370 nm波長的紫外光作用下被激發為三線態，產生以單線態氧為主的活性氧族。活性氧族可以與各種分子發生反應誘導膠原纖維的氨基之間發生化學交聯反應，從而增加膠原纖維的機械強度和抵抗角膜擴張的能力[11]。該項技術已應用于臨床，并取得良好的效果。角膜和鞏膜具有相似的生物學特性，這給鞏膜膠原交聯技術提供原理和技術依據。2004年，Wollensak和Spoerl[12]首次證實，鞏膜膠原交聯技術在人眼和豬眼中可以增強鞏膜的硬度，延緩動物眼軸的增長，從而阻止病理性近視的進展。Han等[13]研究報道，鞏膜膠原交聯治療后鞏膜組織的超微結構變化，交聯眼鞏膜膠原纖維厚度增加、膠原纖維排列更為規則。目前鞏膜膠原交聯的方法主要包括物理鞏膜膠原交聯法和化學鞏膜膠原交聯法[14]。物理鞏膜膠原交聯法以核黃素為光敏劑，利用紫外線、藍光照射鞏膜，從而增強膠原纖維機械強度[15]。化學鞏膜膠原交聯法通過化學交聯劑與鞏膜組織發生化學反應，使兩個或多個分子之間形成連接，增強鞏膜組織的機械強度[16]，以期為病理性近視的防治提供新的方法和希望。
3 影響物理鞏膜膠原交聯法安全性的因素
影響物理鞏膜交聯安全性的主要因素為能量密度、照射時間及核黃素濃度及給藥方式等。過多的紫外線、藍光照射可造成視網膜等眼內結構的損傷，核黃素濃度過高可減弱紫外線對鞏膜的交聯作用，鞏膜過薄不能阻斷過多的紫外線、藍光對眼內結構的損傷等[17]。
3.1 紫外線的能量密度和照射時間
2004年，Wollensak和Spoerl[12]通過核黃素-紫外線物理鞏膜交聯方法對人眼和豬眼的鞏膜進行鞏膜膠原交聯治療，紫外線能量密度為3 mW?cm2，照射時間30 min，結果證實其有效提高鞏膜硬度。2005年，Wollensak等[18]對6只兔眼的赤道-后鞏膜進行10 mm×10 mm大小的封閉處理，0.1%的5-磷酸核黃滴眼液作為光敏劑處理30 min，紫外線照射能量密度為4.2 mW?cm2，照射時間30 min。手術后1 d，使用微機控制的生物材料測試裝置對3條處理后的鞏膜條進行生物力學應力-應變測量，并與對照組鞏膜進行比較，與3 mW?cm2能量密度相比其鞏膜膠原交聯效果明顯提高，但眼球后部出現嚴重的副作用，光感受器、外核層和視網膜色素上皮幾乎完全喪失。這提示在未來的研究中，需要將照射劑量降低到視網膜的細胞毒性水平以下，以避免嚴重的副作用。
為了繼續尋找安全的照射能量和照射時間。張亞麗等[19]利用3 mW?cm2能量密度對兔眼、人眼、豬眼進行鞏膜膠原交聯治療，結果顯示最佳照射時間為40 min。Zhang等[20]研究報道，3 mW?cm2的能量密度進行鞏膜膠原交聯治療前后，鞏膜的生物力學、硬度無明顯改變。未來的研究需進一步探索合適的能量密度。Dotan等[21]對兔眼軸性近視模型的赤道部鞏膜和后部鞏膜進行鞏膜膠原交聯治療，交聯參數為：0.1%核黃素濃度、0.2 cm2照射面積、57 mW/cm2 能量密度，結果顯示通過鞏膜膠原交聯治療可有效阻止眼球的增長。
研究表明，總能量相等的情況下，3 mW/cm2能量密度，30 min照射時間與10 mW/cm2能量密度、9 min照射時間均能明顯改善鞏膜成纖維細胞的生物力學特性，兩者可達到相似的療效[15]。后部鞏膜區域在實際操作中難以暴露，該研究以鼻鞏膜作為照射區域，但兔眼為一個近乎球形的結構，輻照區并非一個平面，導致無法實現輻照能量的平均分布。目前這方面的研究仍處于起步階段，對鞏膜交聯的能量密度及照射時間選擇尚無統一標準，仍需更深入的研究。
3.2 藍光的強度
2008年，Iseli等[22]首次利用藍光照射赤道部鞏膜，視網膜無組織學損傷，但是該研究未明確提出損傷閾值強度。2015年，Iseli等[23]研究報道，藍光強度超過400 mW/cm2，被照射的兔眼組織發生退行性變化。Schuldt等[24]研究報道，利用核黃素和不同強度的藍光處理的白化兔鞏膜貼片，藍光強度接近或高于200 mW/cm2時，會導致相對彈性模量的下降，這可能是由于在較大光強度照射下膠原束結構發生破壞性變化。2015年，Zhang等[25]分別用14.6、19.5、22.5、26.0、32.5、40.6 mW/cm2藍光照射人眼的鞏膜樣本，該實驗無法準確闡述鞏膜膠原交聯治療對視網膜或脈絡膜的影響，未明確損傷的閾值。2016年，Karl等[26]用200、400、650 mw/cm2藍光照射6只成年白化兔眼鞏膜，研究表明200 mW/cm2能量密度、藍光照射20 min的條件是相對安全的，且不會引起鞏膜細胞及鞏膜基質膠原組成的超微結構改變。200～400 mW/cm2藍光照射可誘發鞏膜細胞活化，導致鞏膜瘢痕化和硬化，引起鞏膜炎。
3.3 核黃素的濃度
目前研究中常用0.1%和0.5%核黃素，尚不明確哪種濃度更安全有效。張學敏等[27]研究報道，兔鞏膜中應用核黃素的時間相同時，0.5%的核黃素藍光膠原交聯相較0.1%核黃素更有效。然而，鄒迎等[28]研究報道，0.1%的核黃素比0.5%核黃素更有效。Li等[29]使用0.5%核黃素和藍光對恒河猴眼行鞏膜膠原交聯試驗，引起恒河猴眼出現短暫的視網膜損傷，其全視野視網膜電圖檢查可見參數降低和視網膜超微結構變化。未來應進一步研究核黃素的最佳濃度，以保證其眼內安全性。
3.4 核黃素的給藥途徑
王靖等[30]研究報道，證實核黃素生理鹽水溶液所含寄生離子種類減少可增加藥物導入量，提高核黃素在鞏膜組織中的滲透性，提高交聯后鞏膜組織力學性能。這提示可通過減少核黃素溶液中寄生離子種類來提高核黃素導入效率，增強鞏膜膠原交聯技術的交聯效果，進而提高治療過程中患者安全性及依從性。
徐海銘等[31]研究報道，口服核黃素聯合脈沖和持續紫外線照射促進鞏膜膠原交聯治療對實驗性豚鼠進展性近視的治療作用、鞏膜生物力學和組織學保護作用，并增強鞏膜的生物力學強度，減少基質金屬蛋白酶-2的表達，增加組織金屬蛋白酶抑制劑-2的表達，從而延緩近視的進展，但是其長期有效性及安全性還需進一步研究。
微創鞏膜交聯儀的研發可能對鞏膜交聯安全性的提升有很大幫助，但這方面的研究很少報道。Xiao等[32]應用微創紫外線鞏膜交聯儀對成年新西蘭兔眼的后鞏膜和部分赤道鞏膜進行鞏膜膠原交聯治療，兔后鞏膜微創照射可顯著增強照射區鞏膜的生物力學強度，隨著照射次數的增加，照射區域鞏膜的生物力學強度增加。研究報道，微創核黃素-紫外線A鞏膜膠原交聯對兔眼鞏膜及眼球各組織無明顯病理性損害，微創鞏膜膠原交聯法可安全地提高兔鞏膜的生物力學強度[33]。
4 影響化學鞏膜膠原交聯安全性的因素
影響化學鞏膜膠原交聯技術的安全性的因素主要是濃度、交聯時間及藥物本身的毒副作用。研究結果顯示，甘油醛、京尼平、戊二醛、甲醛緩釋體類防腐劑和脂肪族β-硝基醇等進行鞏膜膠原交聯治療均有明顯療效，但目前有關其安全性的研究不足[34-41]。Wang和Corpuz[42]研究報道，眼球筋膜囊下注射京尼平進行鞏膜膠原交聯治療可有效阻斷豚鼠眼形覺剝脫性近視，視網膜或脈絡膜未發現組織學損傷，但長期的安全性尚需進一步明確。
5 小結與展望
物理鞏膜膠原交聯法和化學鞏膜膠原交聯法均可提高鞏膜組織的硬度及抗張力，抑制病理性近視模型的眼球增長，但是鞏膜交聯的研究仍局限于動物實驗研究，對長期的安全性缺乏客觀、合理的評估。另外，高度近視眼鞏膜很薄，紫外線或化學制劑是否透過變薄的鞏膜損害到視網膜。后鞏膜解剖位置深，如何充分暴露鞏膜采用光敏劑和紫外線照射，而不造成較多的眼球損傷；鞏膜交聯需要的劑量；治療后的效果及安全的持久性都需要進一步探索。通過優化研究方法、統一研究對象，進行大樣本、多中心、長時間的研究，今后一定能找到更有效、更安全、更便捷的鞏膜膠原交聯方法，為病理性近視的防治提供一種安全、有效、微創、實用的新方法，為病理性近視患者帶來新的希望。