羥氯喹視網膜病變是在長期或過量使用羥氯喹后出現的一種眼部病變。該病變早期臨床表現無特異性，常在疾病晚期發生嚴重的中心視力損傷時才被發現。其發病機制主要包括羥氯喹具有促黑色素性、誘導視網膜色素上皮變性、親溶酶體作用及干擾視覺周期。近年來，隨著視網膜成像技術的發展及對羥氯喹視網膜病變的深入研究，在早期階段可出現視網膜和脈絡膜厚度及血管等特征性的眼底結構改變。這不僅為羥氯喹視網膜病變的早期診斷提供了重要依據，也為探索其發病機制提供了重要線索。臨床醫生熟練掌握相關的眼底改變和發病機制，將有助于早期診斷和治療，同時也能最大程度地避免患者發生不可逆的中心視力損傷。
引用本文： 鐘永芳, 許雪妹, 王海彬. 羥氯喹視網膜病變發病機制及相關眼底改變的研究進展. 中華眼底病雜志, 2024, 40(9): 729-732. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20231226-00509 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中華眼底病雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
羥氯喹（HCQ）是氯喹的羥基衍生物，是一種治療瘧疾的藥物。HCQ廣泛用于治療多種自身免疫性疾病[1]，還可用于治療皮膚病、癌癥、糖尿病、高血壓、以及近幾年爆發的新型冠狀病毒肺炎等[2-5]。HCQ視網膜病變是眼部不良反應，表現為旁中心凹或中央周圍光感受器損傷環和（或）視網膜色素上皮（RPE）色素脫失的特征性的“牛眼樣”黃斑病變[6]。1963年，首次報道HCQ視網膜病變[7]。HCQ持續使用5年以上，其HCQ視網膜病變的患者的總患病率為7.5%，并且在20年后增加至約20%～50%[8]。HCQ持續服藥時間超過5年和每日劑量超過5.0 mg/kg實際體重是其發生和發展的主要危險因素。該病變早期通常無癥狀，僅表現為旁中心暗點，難以察覺。但隨著視網膜成像技術的發展，通過可視化和測量視網膜、脈絡膜的變化，能在出現明顯視覺癥狀之前檢測出特征的眼底結構改變。由于目前缺乏有效的治療方法，早期診斷并及時停藥是防止病變進展的關鍵。因此，了解可能的發病機制和相關眼底改變對于臨床診斷和治療非常重要。現就HCQ視網膜病變發病機制及相關眼底改變的研究進展作一綜述，以期更好地了解該病，實現早期診斷，并在病變早期階段進行有效干預，以防止病變進展至黃斑中心凹，從而避免不可逆的中心視力喪失。
1 眼底改變
長期使用HCQ可引起視網膜和脈絡膜的改變，通過利用光相干斷層掃描（OCT）和OCT血管成像（OCTA）檢查，能夠早期檢測出明確的毒性體征。定量測量視網膜和脈絡膜的變化，有助于了解病變進展，實現早期診斷和把握停藥時機，同時也有助于判斷患者的預后。
1.1 視網膜
1.1.1 視網膜結構改變
HCQ視網膜病變主要發生在光感受器層，而RPE層可能繼發受累。OCT檢查可見HCQ視網膜病變的早期損傷為光感受器外節結構線的獨特局灶性中斷和橢圓體帶旁中心凹缺失，隨后會發展為外核層旁中心凹的變薄，RPE的顆粒外觀和“飛碟征”，并最終累及RPE層，表現為廣泛的RPE和視網膜萎縮[9]。在排除其他視網膜疾病后，旁中心凹光感受器變薄是該病變的高度特異性證據。亞洲患者可能呈現黃斑外損傷模式，在血管弓附近或之外出現異常，因此需要寬視野OCT檢查進行篩查。
當外核層變薄比較細微時，視網膜厚度測量（全層或特定層次）可提高OCT檢查的靈敏度[10]。HCQ患者OCT檢查可見旁中心凹或中央周圍此征象，則提示該診斷。在RPE明顯損傷之前，HCQ視網膜病變主要局限于視網膜外層/光感受器層[11]。在這些局灶性體征出現之前，外層視網膜厚度保持正常，因此在RPE損傷之前識別病變可保留中心視力。Mititelu等[7]研究表明，OCT檢查可見外界膜保留是一個積極的預后征象，停用HCQ之后，光感受器層再生和功能視力改善的概率更高。眼科醫生應告知患者進行規律篩查的重要性，尤其是長期使用HCQ的患者，其自身風險較高但依從性較差。
1.1.2 視網膜厚度改變
研究表明，HCQ可能對恒河猴的視網膜的各個層次產生影響[12]。然而，OCT檢查可見HCQ主要對患者外層視網膜造成損傷，內層視網膜則相對完整。但關于視網膜厚度的變化目前仍存在較大爭議。一些學者認為HCQ主要導致內層視網膜變薄，特別是旁中心凹和黃斑中心凹周圍區域[13-14]。研究表明，在光感受器層損傷之前，可能會出現視網膜神經纖維層和視網膜神經節細胞層-內叢狀層的內層視網膜變薄[15-16]。而另外一些學者認為，HCQ對內層視網膜幾乎沒有影響，但可使外層視網膜變薄[10-11, 17-18]。de Sisternes等[11]研究報道，HCQ毒性主要導致視網膜外核層變薄，內層視網膜厚度在視網膜病變的不同階段幾乎不發生改變。但當病變累及RPE層時，此時全層視網膜厚度明顯變薄，提示病變處于晚期，損傷不可逆轉。造成上述研究結果不一致可能是研究納入的人群存在差異，也可能是使用儀器及視網膜層次分割的計算方法不同。但病變損傷部位及其厚度變化與疾病進展相關，臨床上可以根據上述改變，判斷疾病的分期和預后，進而指導臨床用藥。同時這也是我們今后研究的方向，客觀地觀察視網膜內層及外層厚度變化，更好地揭示HCQ早期損傷部位，深入探討發生視網膜損傷的機制。
1.1.3 視網膜血管改變
OCTA檢查可見HCQ患者視網膜和脈絡膜血管改變，在淺層毛細血管叢（SCP）和深層毛細血管叢（DCP）水平上，可以測量黃斑中心凹無血管區（FAZ）和血管密度（VD）。現有研究大多認為，HCQ治療可能導致患者視網膜血管損傷，特別是HCQ高風險患者（HCQ治療≥5年）。OCTA檢查可見黃斑中心凹的SCP和DCP的VD降低，但SCP和DCP的FAZ是否擴大仍存在爭議。研究報道，與HCQ低風險患者（HCQ治療＜5年）的類風濕性關節炎（RA）患者相比，OCTA檢查可見HCQ高風險患者SCP和DCP的VD降低、血管流速下降以及FAZ擴大。HCQ累積劑量和持續使用時間與VD呈負相關，而與FAZ呈正相關[15]。Cinar等[19]研究報道，VD與HCQ每日劑量和累積劑量顯著相關。Goker等[20]研究報道20例HCQ高風險患者，SCP和DCP黃斑中心凹的VD降低以及SCP和全視網膜血管中FAZ面積擴大。此外，Forte等[21]研究報道，即使沒有發生明顯視網膜病變的HCQ高風險患者，其SCP和DCP的VD降低，FAZ擴大，且VD與HCQ治療持續時間和累積劑量呈負相關。Ozek等[22]研究發現，HCQ高風險RA患者組的旁中心凹顳側深部和半下DCP的VD降低，但并沒有觀察到FAZ的擴大，同時HCQ低風險患者組并未觀察到這些差異，兩組之間SCP的VD沒有明顯差異，這與之前的研究結果存在分歧。
研究報道，HCQ可能在保留微血管結構中發揮保護作用，但其機制尚不明確。Mihailovic等[23]研究表明，與正常對照者相比，HCQ高風險患者和HCQ低風險患者的SCP的VD顯著降低。但HCQ低風險患者中，VD與HCQ累積劑量呈顯著正相關。因此，這些研究結果表明，在疾病早期階段，HCQ可能對視網膜微血管具有保護作用[24]。未來還需進行更大人群規模的縱向研究以明確HCQ與視網膜脈絡膜血管變化之間的關系。
1.2 脈絡膜
1.2.1 脈絡膜損傷的可能機制
脈絡膜先前并沒有被認為是HCQ的確切損傷部位，然而隨著OCT增強深度成像技術的出現，脈絡膜結構變得可視化和可測量。除已知的外層和內層視網膜受累外，脈絡膜變薄也在HCQ視網膜毒性的病理生理學中發揮作用[13, 25]。目前的研究認為，脈絡膜損傷的可能機制為：（1）已知光感受器、RPE、Bruch膜和脈絡膜毛細血管有共生關系，其在結構上緊密相連，可相互影響。脈絡膜擁有95%的眼部血流，其中脈絡膜毛細血管為包含RPE和光感受器的外層視網膜提供血流，外層視網膜對脈絡膜毛細血管也發揮營養作用[26-27]。當HCQ損傷外層視網膜或RPE時，脈絡膜可能因此繼發受累，當脈絡膜損傷時也可能進一步促進外層視網膜損傷。（2）脈絡膜因其豐富的脈管系統，很容易暴露于全身藥物中。同時其富含的黑色素可能濃縮藥物從而促進或延長其毒性作用的持續時間[28]，故脈絡膜成為HCQ毒性的潛在損傷部位。因此，脈絡膜的損傷可能與HCQ視網膜病變密切相關。目前尚不確定脈絡膜損傷是繼發于外層視網膜損傷還是直接因HCQ毒性受累繼而進一步促進外層視網膜損傷。未來可進行組織病理學及縱向研究，來探討脈絡膜在該病變中的作用。
1.2.2 脈絡膜厚度（CT）及血管改變
脈絡膜作為眼部血流最豐富的部位，容易受到影響而發生厚度或形態改變，因此，脈絡膜厚度是眼部受累極好的評價指標。現有研究表明，HCQ視網膜病變及高風險患者表現為CT變薄、血管叢VD降低和流速減慢。Ahn等[25]研究報道，HCQ視網膜病變患者總CT和脈絡膜毛細血管厚度顯著降低，但距黃斑中心凹1.5 mm的顳側脈絡膜除外，CT與HCQ視網膜病變顯著相關。在重度視網膜病變的患者中，即使在停藥后，脈絡膜受累仍繼續進展。Remolí-Sargues等[29]研究報道1例HCQ視網膜病變患者，OCTA檢查可見雙眼的視網膜SCP、DCP以及脈絡膜毛細血管均無損傷，但SCP的FAZ增大。與正常對照者相比，接受HCQ治療患者的CT顯著降低[19]。Bulut等[15]研究報道，與HCQ低風險患者相比，HCQ高風險患者的CT和脈絡膜流速降低，黃斑中心凹下CT與累積劑量和使用持續時間呈負相關。研究報道，HCQ高風險患者脈絡膜毛細血管VD降低，脈絡膜毛細血管流空頻率更高，黃斑中心凹下CT減少[21-22]。Polat等[30]研究報道，與正常對照者相比，HCQ低風險患者和HCQ高風險患者的黃斑中心凹下CT均顯著降低，HCQ高風險患者旁中心凹區域顳側CT減少。而Remolí Sargues等[31]研究報道，與正常對照者相比，HCQ低風險患者的SCP和中層毛細血管叢（MCP）中的VD增加，HCQ高風險患者的SCP、MCP和總毛細血管叢中的VD增加。目前關于CT及VD的改變尚未達成一致，其變化可能與原發疾病有關。對此，未來可以就單一特定疾病進行研究，分別探討脈絡膜與HCQ毒性之間的關系。
2 HCQ視網膜病變發病機制
HCQ視網膜病變的機制尚未完全闡明，大多數研究基于體外實驗[28]，由于缺乏合適的動物模型，對HCQ視網膜病變的體內影響的研究受到阻礙。
2.1 HCQ具有促黑色素性
研究報道，長期應用HCQ的恒河猴，HCQ可在黑色素含量較高的組織中積聚，如皮膚、睫狀體、RPE和脈絡膜等[12]。一方面，HCQ以強親和力與RPE中的黑色素結合，并在視網膜中蓄積，這可能導致外層視網膜和光感受器層的損傷，同時伴隨RPE的后期繼發變性，也可以解釋部分患者在停藥后HCQ視網膜病變仍繼續進展[32]。另一方面，黑色素可提高藥物濃度，在一定程度上促進或延長了藥物毒性作用的持續時間[28]，在HCQ視網膜病變的發生中起到促進作用。
2.2 HCQ誘導RPE變性
研究表明，HCQ可通過多種機制誘導RPE變性，包括增加RPE的通透性和干擾光感受器外節中溶酶體的降解[28, 33]。RPE在視覺周期中扮演著關鍵角色，將全反式視黃醇重新異構為11-順式-視黃醇，這是視覺周期中的一個關鍵步驟，RPE結構的完整性對于保持良好的視覺質量至關重要。這提示當HCQ誘導RPE變性后，可能通過干擾視覺周期從而引起視力損傷。
2.3 HCQ具有親溶酶體作用
對培養的RPE細胞進行體外研究，HCQ誘導的視網膜損傷是由于抑制自噬體。HCQ可以增加RPE光感受器外節溶酶體的pH值，阻斷自噬體與溶酶體的結合，從而導致光感受器外節尖端的持續脫落。脫落的光感受器由RPE迅速吞噬和降解，當RPE發生變性后，其代謝能力會下降，最終導致脂褐素積累。HCQ的親溶酶體作用會導致藥物在RPE中滯留并促進脂褐素的積累。脂褐素是一種不可消化的色素，且隨年齡的增長而積累，與光感受器變性有關，最終可導致視力損傷[34]。
2.4 HCQ干擾視覺周期
HCQ對人RPE細胞中的有機陰離子轉運多肽1A2的攝取活性具有強烈的抑制作用，該多肽介導了全反式視黃醇的細胞攝取和再循環。HCQ通過顯著抑制人胚腎細胞和RPE細胞中全反式視黃醇的攝取，從而對視覺周期產生不利影響。此外，全反式視黃醇在RPE細胞外的毒性蓄積也可導致脂褐素的蓄積，這與許多視網膜退行性疾病相關[35]。
3 小結與展望
HCQ被廣泛用于多種疾病的治療，但長期過量使用可能導致視網膜病變，晚期會引起嚴重且不可逆的中心視力喪失，因此在臨床長期使用中存在限制。然而，在發生嚴重視力損傷之前，可檢測到明確的毒性體征，包括光感受器外節結構線的獨特局灶性中斷、橢圓體帶旁中心凹缺失及“飛碟征”，晚期累及RPE層時表現為典型的“牛眼樣”黃斑病變。此外，視網膜厚度和CT、血管叢VD及FAZ也可能發生改變。由于HCQ視網膜病變是停用HCQ的主要原因之一，并且目前缺乏有效的治療方法，因此了解HCQ視網膜病變相關眼底改變對于該病的早期診斷及停藥時機的選擇至關重要。盡管目前對于視網膜病變的機制尚不完全清楚，但研究表明，主要與RPE層的溶酶體pH值增加導致光感受器外節代謝能力下降，最終導致脂褐素堆積有關。今后需要開發更好的藥代動力學模型來進一步研究視網膜損傷的確切機制。這將為未來HCQ視網膜病變的診斷和治療提供新的思路，規范在治療原發疾病的基礎上最大限度地安全長期使用HCQ。
羥氯喹（HCQ）是氯喹的羥基衍生物，是一種治療瘧疾的藥物。HCQ廣泛用于治療多種自身免疫性疾病[1]，還可用于治療皮膚病、癌癥、糖尿病、高血壓、以及近幾年爆發的新型冠狀病毒肺炎等[2-5]。HCQ視網膜病變是眼部不良反應，表現為旁中心凹或中央周圍光感受器損傷環和（或）視網膜色素上皮（RPE）色素脫失的特征性的“牛眼樣”黃斑病變[6]。1963年，首次報道HCQ視網膜病變[7]。HCQ持續使用5年以上，其HCQ視網膜病變的患者的總患病率為7.5%，并且在20年后增加至約20%～50%[8]。HCQ持續服藥時間超過5年和每日劑量超過5.0 mg/kg實際體重是其發生和發展的主要危險因素。該病變早期通常無癥狀，僅表現為旁中心暗點，難以察覺。但隨著視網膜成像技術的發展，通過可視化和測量視網膜、脈絡膜的變化，能在出現明顯視覺癥狀之前檢測出特征的眼底結構改變。由于目前缺乏有效的治療方法，早期診斷并及時停藥是防止病變進展的關鍵。因此，了解可能的發病機制和相關眼底改變對于臨床診斷和治療非常重要。現就HCQ視網膜病變發病機制及相關眼底改變的研究進展作一綜述，以期更好地了解該病，實現早期診斷，并在病變早期階段進行有效干預，以防止病變進展至黃斑中心凹，從而避免不可逆的中心視力喪失。
1 眼底改變
長期使用HCQ可引起視網膜和脈絡膜的改變，通過利用光相干斷層掃描（OCT）和OCT血管成像（OCTA）檢查，能夠早期檢測出明確的毒性體征。定量測量視網膜和脈絡膜的變化，有助于了解病變進展，實現早期診斷和把握停藥時機，同時也有助于判斷患者的預后。
1.1 視網膜
1.1.1 視網膜結構改變
HCQ視網膜病變主要發生在光感受器層，而RPE層可能繼發受累。OCT檢查可見HCQ視網膜病變的早期損傷為光感受器外節結構線的獨特局灶性中斷和橢圓體帶旁中心凹缺失，隨后會發展為外核層旁中心凹的變薄，RPE的顆粒外觀和“飛碟征”，并最終累及RPE層，表現為廣泛的RPE和視網膜萎縮[9]。在排除其他視網膜疾病后，旁中心凹光感受器變薄是該病變的高度特異性證據。亞洲患者可能呈現黃斑外損傷模式，在血管弓附近或之外出現異常，因此需要寬視野OCT檢查進行篩查。
當外核層變薄比較細微時，視網膜厚度測量（全層或特定層次）可提高OCT檢查的靈敏度[10]。HCQ患者OCT檢查可見旁中心凹或中央周圍此征象，則提示該診斷。在RPE明顯損傷之前，HCQ視網膜病變主要局限于視網膜外層/光感受器層[11]。在這些局灶性體征出現之前，外層視網膜厚度保持正常，因此在RPE損傷之前識別病變可保留中心視力。Mititelu等[7]研究表明，OCT檢查可見外界膜保留是一個積極的預后征象，停用HCQ之后，光感受器層再生和功能視力改善的概率更高。眼科醫生應告知患者進行規律篩查的重要性，尤其是長期使用HCQ的患者，其自身風險較高但依從性較差。
1.1.2 視網膜厚度改變
研究表明，HCQ可能對恒河猴的視網膜的各個層次產生影響[12]。然而，OCT檢查可見HCQ主要對患者外層視網膜造成損傷，內層視網膜則相對完整。但關于視網膜厚度的變化目前仍存在較大爭議。一些學者認為HCQ主要導致內層視網膜變薄，特別是旁中心凹和黃斑中心凹周圍區域[13-14]。研究表明，在光感受器層損傷之前，可能會出現視網膜神經纖維層和視網膜神經節細胞層-內叢狀層的內層視網膜變薄[15-16]。而另外一些學者認為，HCQ對內層視網膜幾乎沒有影響，但可使外層視網膜變薄[10-11, 17-18]。de Sisternes等[11]研究報道，HCQ毒性主要導致視網膜外核層變薄，內層視網膜厚度在視網膜病變的不同階段幾乎不發生改變。但當病變累及RPE層時，此時全層視網膜厚度明顯變薄，提示病變處于晚期，損傷不可逆轉。造成上述研究結果不一致可能是研究納入的人群存在差異，也可能是使用儀器及視網膜層次分割的計算方法不同。但病變損傷部位及其厚度變化與疾病進展相關，臨床上可以根據上述改變，判斷疾病的分期和預后，進而指導臨床用藥。同時這也是我們今后研究的方向，客觀地觀察視網膜內層及外層厚度變化，更好地揭示HCQ早期損傷部位，深入探討發生視網膜損傷的機制。
1.1.3 視網膜血管改變
OCTA檢查可見HCQ患者視網膜和脈絡膜血管改變，在淺層毛細血管叢（SCP）和深層毛細血管叢（DCP）水平上，可以測量黃斑中心凹無血管區（FAZ）和血管密度（VD）。現有研究大多認為，HCQ治療可能導致患者視網膜血管損傷，特別是HCQ高風險患者（HCQ治療≥5年）。OCTA檢查可見黃斑中心凹的SCP和DCP的VD降低，但SCP和DCP的FAZ是否擴大仍存在爭議。研究報道，與HCQ低風險患者（HCQ治療＜5年）的類風濕性關節炎（RA）患者相比，OCTA檢查可見HCQ高風險患者SCP和DCP的VD降低、血管流速下降以及FAZ擴大。HCQ累積劑量和持續使用時間與VD呈負相關，而與FAZ呈正相關[15]。Cinar等[19]研究報道，VD與HCQ每日劑量和累積劑量顯著相關。Goker等[20]研究報道20例HCQ高風險患者，SCP和DCP黃斑中心凹的VD降低以及SCP和全視網膜血管中FAZ面積擴大。此外，Forte等[21]研究報道，即使沒有發生明顯視網膜病變的HCQ高風險患者，其SCP和DCP的VD降低，FAZ擴大，且VD與HCQ治療持續時間和累積劑量呈負相關。Ozek等[22]研究發現，HCQ高風險RA患者組的旁中心凹顳側深部和半下DCP的VD降低，但并沒有觀察到FAZ的擴大，同時HCQ低風險患者組并未觀察到這些差異，兩組之間SCP的VD沒有明顯差異，這與之前的研究結果存在分歧。
研究報道，HCQ可能在保留微血管結構中發揮保護作用，但其機制尚不明確。Mihailovic等[23]研究表明，與正常對照者相比，HCQ高風險患者和HCQ低風險患者的SCP的VD顯著降低。但HCQ低風險患者中，VD與HCQ累積劑量呈顯著正相關。因此，這些研究結果表明，在疾病早期階段，HCQ可能對視網膜微血管具有保護作用[24]。未來還需進行更大人群規模的縱向研究以明確HCQ與視網膜脈絡膜血管變化之間的關系。
1.2 脈絡膜
1.2.1 脈絡膜損傷的可能機制
脈絡膜先前并沒有被認為是HCQ的確切損傷部位，然而隨著OCT增強深度成像技術的出現，脈絡膜結構變得可視化和可測量。除已知的外層和內層視網膜受累外，脈絡膜變薄也在HCQ視網膜毒性的病理生理學中發揮作用[13, 25]。目前的研究認為，脈絡膜損傷的可能機制為：（1）已知光感受器、RPE、Bruch膜和脈絡膜毛細血管有共生關系，其在結構上緊密相連，可相互影響。脈絡膜擁有95%的眼部血流，其中脈絡膜毛細血管為包含RPE和光感受器的外層視網膜提供血流，外層視網膜對脈絡膜毛細血管也發揮營養作用[26-27]。當HCQ損傷外層視網膜或RPE時，脈絡膜可能因此繼發受累，當脈絡膜損傷時也可能進一步促進外層視網膜損傷。（2）脈絡膜因其豐富的脈管系統，很容易暴露于全身藥物中。同時其富含的黑色素可能濃縮藥物從而促進或延長其毒性作用的持續時間[28]，故脈絡膜成為HCQ毒性的潛在損傷部位。因此，脈絡膜的損傷可能與HCQ視網膜病變密切相關。目前尚不確定脈絡膜損傷是繼發于外層視網膜損傷還是直接因HCQ毒性受累繼而進一步促進外層視網膜損傷。未來可進行組織病理學及縱向研究，來探討脈絡膜在該病變中的作用。
1.2.2 脈絡膜厚度（CT）及血管改變
脈絡膜作為眼部血流最豐富的部位，容易受到影響而發生厚度或形態改變，因此，脈絡膜厚度是眼部受累極好的評價指標。現有研究表明，HCQ視網膜病變及高風險患者表現為CT變薄、血管叢VD降低和流速減慢。Ahn等[25]研究報道，HCQ視網膜病變患者總CT和脈絡膜毛細血管厚度顯著降低，但距黃斑中心凹1.5 mm的顳側脈絡膜除外，CT與HCQ視網膜病變顯著相關。在重度視網膜病變的患者中，即使在停藥后，脈絡膜受累仍繼續進展。Remolí-Sargues等[29]研究報道1例HCQ視網膜病變患者，OCTA檢查可見雙眼的視網膜SCP、DCP以及脈絡膜毛細血管均無損傷，但SCP的FAZ增大。與正常對照者相比，接受HCQ治療患者的CT顯著降低[19]。Bulut等[15]研究報道，與HCQ低風險患者相比，HCQ高風險患者的CT和脈絡膜流速降低，黃斑中心凹下CT與累積劑量和使用持續時間呈負相關。研究報道，HCQ高風險患者脈絡膜毛細血管VD降低，脈絡膜毛細血管流空頻率更高，黃斑中心凹下CT減少[21-22]。Polat等[30]研究報道，與正常對照者相比，HCQ低風險患者和HCQ高風險患者的黃斑中心凹下CT均顯著降低，HCQ高風險患者旁中心凹區域顳側CT減少。而Remolí Sargues等[31]研究報道，與正常對照者相比，HCQ低風險患者的SCP和中層毛細血管叢（MCP）中的VD增加，HCQ高風險患者的SCP、MCP和總毛細血管叢中的VD增加。目前關于CT及VD的改變尚未達成一致，其變化可能與原發疾病有關。對此，未來可以就單一特定疾病進行研究，分別探討脈絡膜與HCQ毒性之間的關系。
2 HCQ視網膜病變發病機制
HCQ視網膜病變的機制尚未完全闡明，大多數研究基于體外實驗[28]，由于缺乏合適的動物模型，對HCQ視網膜病變的體內影響的研究受到阻礙。
2.1 HCQ具有促黑色素性
研究報道，長期應用HCQ的恒河猴，HCQ可在黑色素含量較高的組織中積聚，如皮膚、睫狀體、RPE和脈絡膜等[12]。一方面，HCQ以強親和力與RPE中的黑色素結合，并在視網膜中蓄積，這可能導致外層視網膜和光感受器層的損傷，同時伴隨RPE的后期繼發變性，也可以解釋部分患者在停藥后HCQ視網膜病變仍繼續進展[32]。另一方面，黑色素可提高藥物濃度，在一定程度上促進或延長了藥物毒性作用的持續時間[28]，在HCQ視網膜病變的發生中起到促進作用。
2.2 HCQ誘導RPE變性
研究表明，HCQ可通過多種機制誘導RPE變性，包括增加RPE的通透性和干擾光感受器外節中溶酶體的降解[28, 33]。RPE在視覺周期中扮演著關鍵角色，將全反式視黃醇重新異構為11-順式-視黃醇，這是視覺周期中的一個關鍵步驟，RPE結構的完整性對于保持良好的視覺質量至關重要。這提示當HCQ誘導RPE變性后，可能通過干擾視覺周期從而引起視力損傷。
2.3 HCQ具有親溶酶體作用
對培養的RPE細胞進行體外研究，HCQ誘導的視網膜損傷是由于抑制自噬體。HCQ可以增加RPE光感受器外節溶酶體的pH值，阻斷自噬體與溶酶體的結合，從而導致光感受器外節尖端的持續脫落。脫落的光感受器由RPE迅速吞噬和降解，當RPE發生變性后，其代謝能力會下降，最終導致脂褐素積累。HCQ的親溶酶體作用會導致藥物在RPE中滯留并促進脂褐素的積累。脂褐素是一種不可消化的色素，且隨年齡的增長而積累，與光感受器變性有關，最終可導致視力損傷[34]。
2.4 HCQ干擾視覺周期
HCQ對人RPE細胞中的有機陰離子轉運多肽1A2的攝取活性具有強烈的抑制作用，該多肽介導了全反式視黃醇的細胞攝取和再循環。HCQ通過顯著抑制人胚腎細胞和RPE細胞中全反式視黃醇的攝取，從而對視覺周期產生不利影響。此外，全反式視黃醇在RPE細胞外的毒性蓄積也可導致脂褐素的蓄積，這與許多視網膜退行性疾病相關[35]。
3 小結與展望
HCQ被廣泛用于多種疾病的治療，但長期過量使用可能導致視網膜病變，晚期會引起嚴重且不可逆的中心視力喪失，因此在臨床長期使用中存在限制。然而，在發生嚴重視力損傷之前，可檢測到明確的毒性體征，包括光感受器外節結構線的獨特局灶性中斷、橢圓體帶旁中心凹缺失及“飛碟征”，晚期累及RPE層時表現為典型的“牛眼樣”黃斑病變。此外，視網膜厚度和CT、血管叢VD及FAZ也可能發生改變。由于HCQ視網膜病變是停用HCQ的主要原因之一，并且目前缺乏有效的治療方法，因此了解HCQ視網膜病變相關眼底改變對于該病的早期診斷及停藥時機的選擇至關重要。盡管目前對于視網膜病變的機制尚不完全清楚，但研究表明，主要與RPE層的溶酶體pH值增加導致光感受器外節代謝能力下降，最終導致脂褐素堆積有關。今后需要開發更好的藥代動力學模型來進一步研究視網膜損傷的確切機制。這將為未來HCQ視網膜病變的診斷和治療提供新的思路，規范在治療原發疾病的基礎上最大限度地安全長期使用HCQ。