肥大細胞（MC）在葡萄膜炎、糖尿病視網膜病變和年齡相關性黃斑變性等非過敏性眼底疾病中扮演著重要的角色。MC能通過脫顆粒釋放介質如組胺、細胞因子和酶類等，調節炎癥反應、促進血管生成和組織重塑等，從而顯著影響眼底疾病的病理進程。應用MC相關抑制劑可以有效延緩疾病進展，這為疾病治療提供了潛在的策略。了解MC在眼底疾病中的研究現狀，有助于深入認識MC在疾病的病理生理機制中的作用，并推動進一步研究，以期為患者提供更有效的治療方案。
引用本文： 龍錦意, 龍達. 肥大細胞在非過敏性眼底疾病中的研究進展. 中華眼底病雜志, 2024, 40(9): 733-737. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20240417-00157 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中華眼底病雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
眼科疾病的發展牽涉到復雜的生物學過程，其中免疫系統扮演著核心角色[1]。肥大細胞（MC）作為免疫系統的關鍵成員，因其在疾病進程中扮演的多重角色而備受關注。尤其是在眼科領域，近年來對MC的研究揭示了其在眼科疾病中的重要性[2]。盡管先前的研究主要集中在MC在過敏性眼病中的作用，但隨著研究的不斷深入，MC在非過敏性眼病，尤其是眼底病中的重要性也受到了廣泛認可[3]。MC能直接影響這些疾病的進展和組織的病理改變，這些發現不僅加深了MC在眼科疾病中作用的理解，也為利用MC作為治療眼科疾病的潛在靶點提供了新的可能性。現就MC在非過敏性眼底疾病中的研究進展作一綜述。
1 MC
MC是一種免疫細胞，源自骨髓中的造血干細胞，通過特定的細胞發育途徑成熟[4]。MC在全身的多個組織中廣泛分布，特別是與外界接觸頻繁的界面，如皮膚、肺和腸道黏膜。在眼部，MC主要集中于睫狀體、虹膜、結膜、鞏膜、脈絡膜區域[5]。MC通過多種受體如免疫球蛋白E高親和受體、Toll樣受體、干細胞因子受體以及環境因素的刺激，觸發復雜的信號轉導途徑，導致細胞脫顆粒并釋放儲存在顆粒中的預形成的和新合成的炎癥介質，包括生長因子、細胞因子、趨化因子、促炎脂質介質、血管活性胺以及蛋白聚糖和蛋白酶等。這些物質在調節免疫反應、促進炎癥反應以及參與組織重塑等過程中發揮著重要作用[6]。
2 MC與眼底疾病的研究
2.1 葡萄膜炎
葡萄膜炎是一種涉及眼球中層組織、可能導致嚴重并發癥甚至失明的炎癥性疾病。MC在其發病過程中起著重要的作用，其活化及介質釋放在疾病的早期發展階段已被證實具有顯著影響。Da Silva等[7]研究報道，在內毒素誘導的葡萄膜炎模型中，MC的脫顆粒在炎癥反應啟動前便發揮作用，標志著其在病理過程早期就承擔重要角色。在葡萄膜炎急性期，睫狀體中MC數量的急劇增加進一步凸顯其在疾病進展中的重要性[8]。在不同遺傳背景下的小鼠葡萄膜炎模型研究中，初步發現MC的數量和活性可能與葡萄膜炎的敏感性有關[9]。Mochizuki等[10]研究報道，在實驗性自身免疫性葡萄膜炎（EAU）中，MC數量的增加與疾病的易感性、發作時間及嚴重程度緊密相關，并通過釋放如腫瘤壞死因子（TNF）-α和白細胞介素（IL）-1等炎癥性介質顯著加劇眼部炎癥，影響血視網膜屏障的功能。這提示通過抑制這些細胞介質的釋放或作用的藥物可能有效抑制EAU的發展，為通過控制MC活動干預EAU提供了新的視角[11]。MC的調節作用可能是通過MC激活及其介質的釋放來實現的，這為開發針對MC的葡萄膜炎治療策略提供了基礎。
自身免疫和自體炎癥機制在葡萄膜炎中也有著重要作用[12]，特別是輔助性T細胞（Th）1和Th17細胞的參與以及MC與其他免疫細胞的相互作用，MC能通過調節這些路徑影響炎癥反應的強度和持續時間，這在葡萄膜炎的慢性化和復發性特征中尤為重要。
MC在葡萄膜炎的病理生理中扮演著復雜但關鍵的角色。其激活并釋放的介質在調控葡萄膜炎的免疫響應和疾病進展中發揮著重要作用[13]。葡萄膜炎的治療和研究正在不斷深入，通過深入了解這些細胞如何在葡萄膜炎中調節免疫反應，以及如何通過藥物干預其活動和相關炎癥途徑，為開發新的治療方法和改善患者預后提供了寶貴的思路。
2.2 糖尿病視網膜病變（DR）
DR是糖尿病的一種常見并發癥，可能引起嚴重視力障礙乃至失明。其主要病理變化包括視網膜血管的微動脈瘤、出血、滲漏和新生血管[14]。近年來的研究逐漸揭示了MC與糖尿病及其并發癥發展之間的聯系。研究報道，2型糖尿病患者的胰腺組織中發現了組胺和MC類胰蛋白酶（MCT）基因的過度表達，這暗示了MC在糖尿病進程中的作用[15]。此外，相較于正常體重人群，肥胖患者的白色脂肪組織中MC及其產生的MCT數量均有所增加，這提示MC及MCT在糖尿病及相關并發癥中可能扮演關鍵角色[16]。這些研究展現出MC在糖尿病進程中的重要潛力，為治療DR提供了新的思路。
在DR的病理和生理過程中，MC通過多種機制促進炎癥和血管生成。MC通過脫顆粒和釋放MCT等促進單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）的產生，并通過自分泌途徑上調內皮細胞增殖和血管生成相關因子的表達，從而觸發糖尿病相關微血管和大血管綜合征的發展[17-18]。這一過程對組織重塑、慢性炎癥及腫瘤發展具有重要意義。Matsuda等[19]在氧誘導視網膜病變模型研究中，發現MC通過MCT介導的MCP-1上調導致血管內皮生長因子（VEGF）和成纖維細胞生長因子表達水平，進而促進內皮細胞增殖和血管形成。這些發現揭示了MC在眼部疾病中新血管形成的具體機制，提供了治療的潛在靶點。MC穩定劑的應用表明，通過阻斷MCP-1和其他血管生長因子的表達，可以有效地防止氧誘導視網膜病變的發展。這種治療策略通過干預MC的活性，減輕了病變過程。此外，在缺血條件下，MC的激活對于動脈和其他血管的生成是有利的[20]。MCT不僅誘導VEGF產生，增加視網膜色素上皮（RPE）細胞遷移[21]，還選擇性地誘導血管生成趨化因子MCP-1和IL-8的生成[22]，這種選擇性作用突顯了MCT在視網膜炎癥和血管生成中的潛在重要性。這進一步證明了MC在DR和其他眼底疾病中的重要性。
盡管視網膜本身不含MC，但MC通過促進炎癥和氧化應激等途徑間接參與視網膜疾病的發展[23]。在視網膜炎癥發生時，MC通過釋放促炎介質來增強氧化應激，加劇炎癥反應，如MC產生的IL-33是一種有效的促炎細胞因子，其不僅能誘導趨化因子的產生，還能調節依賴免疫球蛋白E的炎癥反應[24]，進而影響DR的進展。此外，組胺的釋放在DR中引起血管通透性增加，其受體調控對維持血視網膜屏障的通透性至關重要[25]。在RPE中，組胺受體H4的過表達不僅調控著血管生成因子的表達，也影響抗血管生成因子如色素上皮衍生因子的表達水平。研究發現，p38通過介導組胺受體H4的信號傳遞，進一步參與了視網膜的炎癥和血管生成反應[26]。這提示MC在通過這些機制間接參與視網膜病變，尤其是在調節炎癥和血管方面的重要作用。
MC通過調節炎癥反應、氧化應激，以及影響視網膜血管結構的穩定性等，在視網膜病變過程中扮演著多方面的角色。其在DR以及其他視網膜疾病，如早產兒視網膜病變、視網膜色素變性等中的作用機制值得進一步研究。未來的研究應當深化對MC與這些視網膜疾病間相互作用的理解，并尋求可能的新治療途徑。
2.3 年齡相關性黃斑變性（AMD）
AMD是一種主要影響中央視網膜的慢性疾病，也是全球導致視力喪失的主要原因之一[27]。AMD分為滲出型AMD和萎縮型AMD。滲出型AMD特點是視網膜下或脈絡膜新生血管（CNV）的形成，導致滲出、出血及瘢痕等。萎縮型AMD主要表現為RPE、脈絡膜毛細血管和光感受器細胞的逐漸萎縮，晚期出現地圖樣萎縮（GA）。MC在脈絡膜中廣泛存在，尤其集中在血管層附近[28]，使其在AMD中的作用受到廣泛關注。研究發現，在各類型的AMD中均發現MC數量增加及脫顆粒現象[29]。MC通過釋放MCT到Bruch膜和脈絡膜基質中，激活基質金屬蛋白酶（MMP）從而降解Bruch膜和基底膜，進而引發RPE損傷和視網膜及脈絡膜變薄。這在GA及其動物模型中是疾病進展的關鍵因素。MC活化與RPE和光感受細胞的變性也緊密相關[30]，MC釋放的MCT通過激活RPE細胞表面的蛋白酶激活蛋白酶活化受體2，觸發一系列信號傳導反應，包括絲裂原活化蛋白激酶磷酸化和轉錄因子激活蛋白-1的激活，導致Fas細胞表面死亡受體與其配體FasL結合，引起RPE細胞凋亡。此外，氧化應激的增強加劇MCT的釋放，加劇RPE細胞死亡[31]。作為脈絡膜免疫反應的重要組成部分，MC在影響AMD進程的作用逐漸受到重視。
MC的脫顆粒過程能誘發脈絡膜、RPE和視網膜病變，導致漿液性視網膜脫離。研究發現，結膜下局部注射選擇性MC活化劑Compound40/80可以觸發眼前后節的明顯炎癥反應，特別是脈絡膜增厚和視網膜外屏障的破裂，這些變化最終導致漿液性視網膜脫離[32]。這種脫顆粒過程受到激活蛋白-1復合物的調控，直接影響炎癥反應和VEGF的產生[33-34]。進一步的研究發現，在未經前列腺素E2激活前列腺素E受體2脫顆粒的情況下，MC成為VEGF的重要來源[35]。MC在AMD中還通過調節組胺及其受體活動對病程進展產生重要影響。研究發現，組胺可以顯著增加脈絡膜血流量，而組胺受體H4介導的MC活化加劇AMD的炎癥環境，促使IL-6、TNF-α等炎性因子的釋放，激發炎癥級聯反應[36-37]。在滲出型AMD動物模型研究中，玻璃體腔注射組胺受體H4抑制劑，可以有效減少CNV的形成[38-39]。此外，與MC相關的趨化因子受體3及其配體已被認定為抑制CNV和減輕AMD的視力喪失的潛在靶向目標[40]。IL-33/ST2軸的發現對MC的增殖、遷移和分化作用的探索提供了可能的MC調控靶點[41]。治療方面，MC穩定劑和MCT抑制劑的應用能有效抑制MC活化和RPE損傷，為治療AMD提供了潛在的藥物靶向目標[42]。這種干預策略可以阻斷病理進程中的關鍵步驟，減緩AMD的發展。鹽酸奧洛他定和色甘酸鈉用于抑制MC的活化和減少組胺的釋放，富馬酸酮替芬靶向MC，APC366抑制MCT可以預防GA[43-45]。這些治療策略在減輕眼部炎癥及相關疾病病理進展。
MC通過其復雜的生物學活動在AMD中發揮關鍵作用，對眼底疾病治療策略的發展提供了新的方向。未來的研究應進一步探索MC及其相關途徑的作用機制，這對于開發新的治療策略和改善患者預后具有重要的意義。
3 MC與甲狀腺相關眼病的研究
Graves眼病（GO）是彌漫性毒性甲狀腺腫最常見的甲狀腺外表現。作為一種影響眼眶的自身免疫性炎癥性疾病，其確切的發病機制尚未完全明確。GO主要涉及眼瞼、淚腺、眼外肌和眼眶脂肪結締組織，表現為炎性反應引起的水腫、脂肪增生和纖維化。目前研究表明，眼眶成纖維細胞是GO中的關鍵效應細胞。研究發現，在GO患者的眼眶組織中，MC數量增加并且能通過血小板源性生長因子途徑激活眼眶成纖維細胞[46]。MC通過分泌轉化生長因子β、IL-13、IL-6等來誘導成纖維細胞的增殖、遷移和及收縮，導致透明質酸的過量產生。透明質酸和膠原蛋白有助于增加滲透壓，并將水吸入球后組織，導致脈絡膜水腫和增厚。MC釋放的MMP會降解細胞外基質，這些都能加劇眼眶組織重塑和纖維化[47]。此外，MC還分泌驅動前脂肪細胞分化為脂肪細胞的因子，有助于眼眶脂肪組織的擴張。這些導致組織腫脹和GO中出現的特征性眼球突出。這些病變可直接壓迫視神經，導致視盤水腫或視神經萎縮。
MC還通過釋放趨化因子吸引T細胞、B細胞等免疫細胞到眼眶組織中，加劇GO的炎癥浸潤。MC在甲狀腺中過表達共刺激CD86，表明MC參與了自身抗原呈遞，可能強化抗原提呈細胞功能，從而影響GO病理過程的進展[48]。MC還釋放一系列細胞因子激活其他免疫細胞以及加強免疫應答，加劇炎癥級聯反應。組胺和炎癥介質的釋放可以改變血管通透性，導致視網膜和脈絡膜血管的變化，如靜脈擴張、動脈狹窄、出血和滲出。液體可滲入黃斑區，引起黃斑水腫，影響中央視力[49]。此外，MC與甲狀腺激素（TH）之間可能存在雙向調節機制。MC能通過分泌多種細胞因子直接影響甲狀腺功能，同時TH的變化也反過來調節MC的數量和激活狀態[50-51]。促TH能夠激活MC，并可能導致三碘甲狀腺原氨酸在MC的顆粒中積累，三碘甲狀腺原氨酸與組胺的共存可能在TH的釋放調控及廣泛的神經-內分泌調節系統中起作用[52]。研究發現，在接受西替利嗪和孟魯司特治療的GO患者明顯臨床改善，這進一步證明了MC在GO中的關鍵角色[53]。
MC通過各種機制參與GO的發展和惡化，包括趨化和細胞因子等釋放、與其他細胞的相互作用、影響甲狀腺相關激素調節及加劇眼眶中的組織重塑和纖維化，以及影響GO導致的眼底病變，表明MC可能是連接甲狀腺病變與眼部特別是眼眶和眼底病變的橋梁，為GO的發病機制和治療提供了新的見解，有助于開發新的治療策略，以靶向MC及其介質，減輕疾病癥狀，改善患者預后。
4 小結與展望
MC在眼底疾病中扮演復雜的調節角色，逐漸成為眼科領域的研究焦點。其作為潛在治療靶點的重要性日益突顯，引領未來治療領域的探索。未來治療策略，包括抑制MC的激活、阻斷其釋放的炎癥介質，以及調控相關的細胞因子信號通路，正成為關鍵研究方向。這些策略旨在為眼科疾病提供更精準有效的治療手段，為患者開辟新的治療選項。深入理解MC在眼科疾病中的角色，并將其納入治療范疇，預示著眼科醫學研究和治療的新前景，有望為患者提供更有效的治療方案。
眼科疾病的發展牽涉到復雜的生物學過程，其中免疫系統扮演著核心角色[1]。肥大細胞（MC）作為免疫系統的關鍵成員，因其在疾病進程中扮演的多重角色而備受關注。尤其是在眼科領域，近年來對MC的研究揭示了其在眼科疾病中的重要性[2]。盡管先前的研究主要集中在MC在過敏性眼病中的作用，但隨著研究的不斷深入，MC在非過敏性眼病，尤其是眼底病中的重要性也受到了廣泛認可[3]。MC能直接影響這些疾病的進展和組織的病理改變，這些發現不僅加深了MC在眼科疾病中作用的理解，也為利用MC作為治療眼科疾病的潛在靶點提供了新的可能性。現就MC在非過敏性眼底疾病中的研究進展作一綜述。
1 MC
MC是一種免疫細胞，源自骨髓中的造血干細胞，通過特定的細胞發育途徑成熟[4]。MC在全身的多個組織中廣泛分布，特別是與外界接觸頻繁的界面，如皮膚、肺和腸道黏膜。在眼部，MC主要集中于睫狀體、虹膜、結膜、鞏膜、脈絡膜區域[5]。MC通過多種受體如免疫球蛋白E高親和受體、Toll樣受體、干細胞因子受體以及環境因素的刺激，觸發復雜的信號轉導途徑，導致細胞脫顆粒并釋放儲存在顆粒中的預形成的和新合成的炎癥介質，包括生長因子、細胞因子、趨化因子、促炎脂質介質、血管活性胺以及蛋白聚糖和蛋白酶等。這些物質在調節免疫反應、促進炎癥反應以及參與組織重塑等過程中發揮著重要作用[6]。
2 MC與眼底疾病的研究
2.1 葡萄膜炎
葡萄膜炎是一種涉及眼球中層組織、可能導致嚴重并發癥甚至失明的炎癥性疾病。MC在其發病過程中起著重要的作用，其活化及介質釋放在疾病的早期發展階段已被證實具有顯著影響。Da Silva等[7]研究報道，在內毒素誘導的葡萄膜炎模型中，MC的脫顆粒在炎癥反應啟動前便發揮作用，標志著其在病理過程早期就承擔重要角色。在葡萄膜炎急性期，睫狀體中MC數量的急劇增加進一步凸顯其在疾病進展中的重要性[8]。在不同遺傳背景下的小鼠葡萄膜炎模型研究中，初步發現MC的數量和活性可能與葡萄膜炎的敏感性有關[9]。Mochizuki等[10]研究報道，在實驗性自身免疫性葡萄膜炎（EAU）中，MC數量的增加與疾病的易感性、發作時間及嚴重程度緊密相關，并通過釋放如腫瘤壞死因子（TNF）-α和白細胞介素（IL）-1等炎癥性介質顯著加劇眼部炎癥，影響血視網膜屏障的功能。這提示通過抑制這些細胞介質的釋放或作用的藥物可能有效抑制EAU的發展，為通過控制MC活動干預EAU提供了新的視角[11]。MC的調節作用可能是通過MC激活及其介質的釋放來實現的，這為開發針對MC的葡萄膜炎治療策略提供了基礎。
自身免疫和自體炎癥機制在葡萄膜炎中也有著重要作用[12]，特別是輔助性T細胞（Th）1和Th17細胞的參與以及MC與其他免疫細胞的相互作用，MC能通過調節這些路徑影響炎癥反應的強度和持續時間，這在葡萄膜炎的慢性化和復發性特征中尤為重要。
MC在葡萄膜炎的病理生理中扮演著復雜但關鍵的角色。其激活并釋放的介質在調控葡萄膜炎的免疫響應和疾病進展中發揮著重要作用[13]。葡萄膜炎的治療和研究正在不斷深入，通過深入了解這些細胞如何在葡萄膜炎中調節免疫反應，以及如何通過藥物干預其活動和相關炎癥途徑，為開發新的治療方法和改善患者預后提供了寶貴的思路。
2.2 糖尿病視網膜病變（DR）
DR是糖尿病的一種常見并發癥，可能引起嚴重視力障礙乃至失明。其主要病理變化包括視網膜血管的微動脈瘤、出血、滲漏和新生血管[14]。近年來的研究逐漸揭示了MC與糖尿病及其并發癥發展之間的聯系。研究報道，2型糖尿病患者的胰腺組織中發現了組胺和MC類胰蛋白酶（MCT）基因的過度表達，這暗示了MC在糖尿病進程中的作用[15]。此外，相較于正常體重人群，肥胖患者的白色脂肪組織中MC及其產生的MCT數量均有所增加，這提示MC及MCT在糖尿病及相關并發癥中可能扮演關鍵角色[16]。這些研究展現出MC在糖尿病進程中的重要潛力，為治療DR提供了新的思路。
在DR的病理和生理過程中，MC通過多種機制促進炎癥和血管生成。MC通過脫顆粒和釋放MCT等促進單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）的產生，并通過自分泌途徑上調內皮細胞增殖和血管生成相關因子的表達，從而觸發糖尿病相關微血管和大血管綜合征的發展[17-18]。這一過程對組織重塑、慢性炎癥及腫瘤發展具有重要意義。Matsuda等[19]在氧誘導視網膜病變模型研究中，發現MC通過MCT介導的MCP-1上調導致血管內皮生長因子（VEGF）和成纖維細胞生長因子表達水平，進而促進內皮細胞增殖和血管形成。這些發現揭示了MC在眼部疾病中新血管形成的具體機制，提供了治療的潛在靶點。MC穩定劑的應用表明，通過阻斷MCP-1和其他血管生長因子的表達，可以有效地防止氧誘導視網膜病變的發展。這種治療策略通過干預MC的活性，減輕了病變過程。此外，在缺血條件下，MC的激活對于動脈和其他血管的生成是有利的[20]。MCT不僅誘導VEGF產生，增加視網膜色素上皮（RPE）細胞遷移[21]，還選擇性地誘導血管生成趨化因子MCP-1和IL-8的生成[22]，這種選擇性作用突顯了MCT在視網膜炎癥和血管生成中的潛在重要性。這進一步證明了MC在DR和其他眼底疾病中的重要性。
盡管視網膜本身不含MC，但MC通過促進炎癥和氧化應激等途徑間接參與視網膜疾病的發展[23]。在視網膜炎癥發生時，MC通過釋放促炎介質來增強氧化應激，加劇炎癥反應，如MC產生的IL-33是一種有效的促炎細胞因子，其不僅能誘導趨化因子的產生，還能調節依賴免疫球蛋白E的炎癥反應[24]，進而影響DR的進展。此外，組胺的釋放在DR中引起血管通透性增加，其受體調控對維持血視網膜屏障的通透性至關重要[25]。在RPE中，組胺受體H4的過表達不僅調控著血管生成因子的表達，也影響抗血管生成因子如色素上皮衍生因子的表達水平。研究發現，p38通過介導組胺受體H4的信號傳遞，進一步參與了視網膜的炎癥和血管生成反應[26]。這提示MC在通過這些機制間接參與視網膜病變，尤其是在調節炎癥和血管方面的重要作用。
MC通過調節炎癥反應、氧化應激，以及影響視網膜血管結構的穩定性等，在視網膜病變過程中扮演著多方面的角色。其在DR以及其他視網膜疾病，如早產兒視網膜病變、視網膜色素變性等中的作用機制值得進一步研究。未來的研究應當深化對MC與這些視網膜疾病間相互作用的理解，并尋求可能的新治療途徑。
2.3 年齡相關性黃斑變性（AMD）
AMD是一種主要影響中央視網膜的慢性疾病，也是全球導致視力喪失的主要原因之一[27]。AMD分為滲出型AMD和萎縮型AMD。滲出型AMD特點是視網膜下或脈絡膜新生血管（CNV）的形成，導致滲出、出血及瘢痕等。萎縮型AMD主要表現為RPE、脈絡膜毛細血管和光感受器細胞的逐漸萎縮，晚期出現地圖樣萎縮（GA）。MC在脈絡膜中廣泛存在，尤其集中在血管層附近[28]，使其在AMD中的作用受到廣泛關注。研究發現，在各類型的AMD中均發現MC數量增加及脫顆粒現象[29]。MC通過釋放MCT到Bruch膜和脈絡膜基質中，激活基質金屬蛋白酶（MMP）從而降解Bruch膜和基底膜，進而引發RPE損傷和視網膜及脈絡膜變薄。這在GA及其動物模型中是疾病進展的關鍵因素。MC活化與RPE和光感受細胞的變性也緊密相關[30]，MC釋放的MCT通過激活RPE細胞表面的蛋白酶激活蛋白酶活化受體2，觸發一系列信號傳導反應，包括絲裂原活化蛋白激酶磷酸化和轉錄因子激活蛋白-1的激活，導致Fas細胞表面死亡受體與其配體FasL結合，引起RPE細胞凋亡。此外，氧化應激的增強加劇MCT的釋放，加劇RPE細胞死亡[31]。作為脈絡膜免疫反應的重要組成部分，MC在影響AMD進程的作用逐漸受到重視。
MC的脫顆粒過程能誘發脈絡膜、RPE和視網膜病變，導致漿液性視網膜脫離。研究發現，結膜下局部注射選擇性MC活化劑Compound40/80可以觸發眼前后節的明顯炎癥反應，特別是脈絡膜增厚和視網膜外屏障的破裂，這些變化最終導致漿液性視網膜脫離[32]。這種脫顆粒過程受到激活蛋白-1復合物的調控，直接影響炎癥反應和VEGF的產生[33-34]。進一步的研究發現，在未經前列腺素E2激活前列腺素E受體2脫顆粒的情況下，MC成為VEGF的重要來源[35]。MC在AMD中還通過調節組胺及其受體活動對病程進展產生重要影響。研究發現，組胺可以顯著增加脈絡膜血流量，而組胺受體H4介導的MC活化加劇AMD的炎癥環境，促使IL-6、TNF-α等炎性因子的釋放，激發炎癥級聯反應[36-37]。在滲出型AMD動物模型研究中，玻璃體腔注射組胺受體H4抑制劑，可以有效減少CNV的形成[38-39]。此外，與MC相關的趨化因子受體3及其配體已被認定為抑制CNV和減輕AMD的視力喪失的潛在靶向目標[40]。IL-33/ST2軸的發現對MC的增殖、遷移和分化作用的探索提供了可能的MC調控靶點[41]。治療方面，MC穩定劑和MCT抑制劑的應用能有效抑制MC活化和RPE損傷，為治療AMD提供了潛在的藥物靶向目標[42]。這種干預策略可以阻斷病理進程中的關鍵步驟，減緩AMD的發展。鹽酸奧洛他定和色甘酸鈉用于抑制MC的活化和減少組胺的釋放，富馬酸酮替芬靶向MC，APC366抑制MCT可以預防GA[43-45]。這些治療策略在減輕眼部炎癥及相關疾病病理進展。
MC通過其復雜的生物學活動在AMD中發揮關鍵作用，對眼底疾病治療策略的發展提供了新的方向。未來的研究應進一步探索MC及其相關途徑的作用機制，這對于開發新的治療策略和改善患者預后具有重要的意義。
3 MC與甲狀腺相關眼病的研究
Graves眼病（GO）是彌漫性毒性甲狀腺腫最常見的甲狀腺外表現。作為一種影響眼眶的自身免疫性炎癥性疾病，其確切的發病機制尚未完全明確。GO主要涉及眼瞼、淚腺、眼外肌和眼眶脂肪結締組織，表現為炎性反應引起的水腫、脂肪增生和纖維化。目前研究表明，眼眶成纖維細胞是GO中的關鍵效應細胞。研究發現，在GO患者的眼眶組織中，MC數量增加并且能通過血小板源性生長因子途徑激活眼眶成纖維細胞[46]。MC通過分泌轉化生長因子β、IL-13、IL-6等來誘導成纖維細胞的增殖、遷移和及收縮，導致透明質酸的過量產生。透明質酸和膠原蛋白有助于增加滲透壓，并將水吸入球后組織，導致脈絡膜水腫和增厚。MC釋放的MMP會降解細胞外基質，這些都能加劇眼眶組織重塑和纖維化[47]。此外，MC還分泌驅動前脂肪細胞分化為脂肪細胞的因子，有助于眼眶脂肪組織的擴張。這些導致組織腫脹和GO中出現的特征性眼球突出。這些病變可直接壓迫視神經，導致視盤水腫或視神經萎縮。
MC還通過釋放趨化因子吸引T細胞、B細胞等免疫細胞到眼眶組織中，加劇GO的炎癥浸潤。MC在甲狀腺中過表達共刺激CD86，表明MC參與了自身抗原呈遞，可能強化抗原提呈細胞功能，從而影響GO病理過程的進展[48]。MC還釋放一系列細胞因子激活其他免疫細胞以及加強免疫應答，加劇炎癥級聯反應。組胺和炎癥介質的釋放可以改變血管通透性，導致視網膜和脈絡膜血管的變化，如靜脈擴張、動脈狹窄、出血和滲出。液體可滲入黃斑區，引起黃斑水腫，影響中央視力[49]。此外，MC與甲狀腺激素（TH）之間可能存在雙向調節機制。MC能通過分泌多種細胞因子直接影響甲狀腺功能，同時TH的變化也反過來調節MC的數量和激活狀態[50-51]。促TH能夠激活MC，并可能導致三碘甲狀腺原氨酸在MC的顆粒中積累，三碘甲狀腺原氨酸與組胺的共存可能在TH的釋放調控及廣泛的神經-內分泌調節系統中起作用[52]。研究發現，在接受西替利嗪和孟魯司特治療的GO患者明顯臨床改善，這進一步證明了MC在GO中的關鍵角色[53]。
MC通過各種機制參與GO的發展和惡化，包括趨化和細胞因子等釋放、與其他細胞的相互作用、影響甲狀腺相關激素調節及加劇眼眶中的組織重塑和纖維化，以及影響GO導致的眼底病變，表明MC可能是連接甲狀腺病變與眼部特別是眼眶和眼底病變的橋梁，為GO的發病機制和治療提供了新的見解，有助于開發新的治療策略，以靶向MC及其介質，減輕疾病癥狀，改善患者預后。
4 小結與展望
MC在眼底疾病中扮演復雜的調節角色，逐漸成為眼科領域的研究焦點。其作為潛在治療靶點的重要性日益突顯，引領未來治療領域的探索。未來治療策略，包括抑制MC的激活、阻斷其釋放的炎癥介質，以及調控相關的細胞因子信號通路，正成為關鍵研究方向。這些策略旨在為眼科疾病提供更精準有效的治療手段，為患者開辟新的治療選項。深入理解MC在眼科疾病中的角色，并將其納入治療范疇，預示著眼科醫學研究和治療的新前景，有望為患者提供更有效的治療方案。