引用本文： 葉婭, 黃珍, 閆明, 許國仁, 宋艷萍. 抗血管內皮生長因子與地塞米松玻璃體腔植入劑起始聯合應用對視網膜中央靜脈阻塞黃斑水腫外層視網膜結構完整性變化的長期觀察. 中華眼底病雜志, 2024, 40(8): 583-592. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20240218-00069 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中華眼底病雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
視網膜中央靜脈阻塞（CRVO）是視力喪失最常見的原因之一，在老年人中患病率為0.1%～0.5%[1]。CRVO患者視力損害的主要原因包括黃斑水腫（ME）以及繼發性新生血管性青光眼（NVG）、玻璃體積血和視網膜缺血引起的視網膜組織破壞[2-3]。目前，CRVO繼發ME（CRVO-ME）的一線治療方案為玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物。隨著地塞米松玻璃體腔植入劑（DEX）治療CRVO-ME的安全性及有效性的證實[4-5]，DEX與抗VEGF藥物聯合治療CRVO-ME逐漸成為研究熱點。有研究發現，聯合治療較單藥治療可以更大程度降低中央視網膜厚度（CRT），顯著提高患眼最佳矯正視力（BCVA）[5-8]。有證據表明，光相干斷層掃描（OCT）生物標志物如橢圓體帶（EZ）、外界膜（ELM）、嵌合體帶（IZ）的完整性以及視網膜內層紊亂（DRIL）、硬性滲出物、漿液性黃斑脫離、視網膜前膜可能有助于預測臨床治療結果[9-10]。研究發現較差的基線視力與ELM 、EZ、IZ破壞程度相關[11]，然而聯合治療對黃斑區外層視網膜長期改善情況則鮮見報道。我們對一組CRVO-ME患眼行抗VEGF藥物起始聯合DEX或單純玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療，對比觀察ELM、EZ及IZ缺失情況的變化。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性臨床對照研究。本研究經解放軍中部戰區總醫院倫理委員會審批（倫理號：[2020]039-2）；遵循《赫爾辛基宣言》原則，并取得患者的書面知情同意。中國臨床試驗注冊中心注冊號：ChiCTR 2000040087。
2018年2月至2022年8月于中部戰區總醫院眼科檢查確診的CRVO-ME患者54例54只眼納入本研究。納入標準：（1）眼底、熒光素眼底血管造影（FFA）、OCT檢查結果符合CRVO診斷[12]；（2）年齡＞18歲；（3）首次就診時CRT＞250 μm；（4）臨床資料完整；（5）隨訪時間＞12個月。排除標準：（1）視網膜分支靜脈阻塞；（2）玻璃體黃斑牽引；（3）年齡相關性黃斑變性；（3）既往有青光眼或高眼壓病史；（4）糖尿病視網膜病變、葡萄膜炎、黃斑前膜等可引起ME或其他影響視力的眼底疾病；（5）既往有內眼手術或抗VEGF藥物或糖皮質激素治療史；（6）屈光間質混濁影響眼底或OCT檢查。
患眼均行BCVA、眼壓、裂隙燈顯微鏡、間接檢眼鏡、眼底彩色照相、FFA、OCT檢查。BCVA檢查采用國際標準視力表進行，統計分析時換算為最小分辨角對數（logMAR）視力。OCT檢查采用日本Topcon公司3D-OCT 2000儀對黃斑中心凹進行水平和垂直線性掃描。掃描模式512×128，掃描范圍 6 mm×6 mm。設備自帶軟件測量CRT。選擇通過中心凹中心共12次B掃描（每15°進行1次掃描），使用標準模板對每個B掃描的中心凹中心1 mm寬的區域進行分析，ELM、 EZ、IZ的破壞為測量B掃描中央1 mm段內各自強反射帶的不連續長度（圖1）。測量和分析由同一名經驗豐富的醫師采用Imag J軟件操作完成。
圖1
ELM、EZ、IZ缺失長度測量示意圖
1A示以黃斑中心凹為中心，掃描范圍為6 mm獲得的B掃描圖；1B示以中心凹為中心水平線B掃描中央1 mm段內量化各自強反射帶不連續長度 ELM：外界膜；EZ：橢圓體帶；IZ：嵌合體帶
根據治療方案的不同，將患者分為首次抗VEGF藥物治療后2周內聯合玻璃體腔注射DEX治療組（起始聯合組）、單純玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療組（單藥組），分別為21例21只眼、33例33只眼。兩組患者年齡、性別構成比、全身情況、眼壓、logMAR BCVA、CRT、ELM、EZ、IZ缺失長度比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1）。
表1
起始聯合組、單藥治療組患者基線資料比較
玻璃體腔注射均在無菌層流手術室按無菌操作規程進行。起始聯合組應用22G專用注射器于距角鞏膜緣3.5～4.0 mm處穿刺玻璃體腔注入0.7 mg DEX；29G注射器于另一點位距角鞏膜緣3.5～4.0 mm處穿刺玻璃體腔注入康柏西普或雷珠單抗（IVC或IVR）0.05 ml。其后經評估后按需（PRN）給予抗VEGF藥物或DEX。單藥組給予IVR或IVC，劑量同起始聯合組，治療方案為3+PRN。FFA檢查顯示的視網膜毛細血管無灌注區予以激光光凝治療。
治療后隨訪時間（20.0±9.4）（12～47）個月。起始聯合組、單藥組隨訪時間分別為（18.05±5.66）、（21.90±10.80）個月；兩組隨訪時間比較，差異無統計學意義（F=13.430，P=0.229）。首次治療后1、6、12個月（分別記錄為V1、V6、V12）以及2023年12月末次隨訪時（記錄為Vf）采用治療前相同的設備和方法行相關檢查。將ELM、EZ、IZ缺失長度較基線減少50%以上定義為改善。
采用SPSS25.0軟件行統計學分析。計量資料行Shapiro-Wilk檢驗，符合正態分布的數據以均數±標準差（x±s）表示。兩組間基線資料比較采用兩獨立樣本t檢驗。不同時間點指標變化及組間差異比較，呈正態分布的數據采用重復測量方差分析；呈偏態分布的數據采用Friedman M檢驗。組間計數資料比較采用χ2檢驗。不服從正態分布的兩組連續變量的相關分析采用Spearman秩相關檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
與基線時比較，起始聯合組、單藥組治療后不同時間點ELM、EZ、IZ缺失程度均明顯改善，差異有統計學意義（F=11.848、10.880、29.911，P＜0.001）。V1、V6、V12、Vf時，起始聯合組、單藥組ELM缺失長度比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；與單藥組比較，V1時，起始聯合組EZ、IZ缺失程度較小，差異有統計學意義（P＜0.05），V6、V12、Vf時缺失長度差異無統計意義（P＞0.05）（表2，圖2）。治療后不同隨訪時間，兩組ELM缺失50%改善率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。V1時，起始聯合組EZ、IZ缺失50%改善率均顯著高于單藥組，差異有統計學意義（P＜0.05），其他隨訪時間差異均無統計學意義（P＞0.05）（表3）。
表2
起始聯合組、單藥組不同隨訪時間ELM、EZ、IZ缺失長度比較（μm，x±s）
圖2
起始聯合組（n=21）、單藥組（n=33）基線及治療后不同隨訪時間ELM、EZ、IZ缺失長度比較
2A～2C分別示ELM、EZ、IZ，*
表3
起始聯合組、單藥組不同隨訪時間ELM、EZ、IZ缺失長度改善50%占比比較（眼，%）
與基線時比較，起始聯合組、單藥組不同隨訪時間BCVA均明顯提高（F=10.541），CRT均明顯降低（F=52.278），差異均有統計學意義（P＜0.001）。不同隨訪時間兩組間logMAR BCVA比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；V1時，起始聯合組CRT低于單藥組，差異有統計學意義（F=6.102，P=0.017），其他隨訪時間差異無統計學意義（P＞0.05）（表4，圖3）。
表4
起始聯合組、單藥治療組不同隨訪時間logMAR BCVA、CRT比較（x±s）
圖3
起始聯合組（n=21）、單藥組（n=33）不同隨訪時間logMAR BCVA、CRT比較
3A、3B分別示logMAR BCVA、CRT， *
相關性分析結果顯示，起始聯合組、單藥組ELM、EZ、IZ與BCVA、CRT均呈正相關（P＜0.001）（表5）。
表5
起始聯合組、單藥組ELM、EZ、IZ與BCVA、CRT的相關性分析
起始聯合組、單藥組首次CRT＜250 μm所需時間分別為41.52（26，90）、64.09（28，168）d，差異有統計學意義（F=9.445，P=0.018）。隨訪期間，起始聯合組、單藥組行視網膜激光光凝治療眼數比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；V6、V12、Vf時，起始聯合組抗VEGF藥物注射次數均少于單藥組，差異有統計學意義（P＜0.001）（表6）。
表6
起始聯合組、單藥組激光光凝眼數、DEX以及IVR或IVC注射次數比較
隨訪期間，起始聯合組出現高眼壓6只眼（28.6%，6/21），給予局部1～2種降眼壓滴眼液治療后眼壓恢復正常；單藥組未出現高眼壓（0.0%，0/33）。兩組患眼高眼壓發生率比較，差異有統計學意義（χ2=10.607，P=0.001）。V6、V12、Vf時，起始聯合組出現并發性白內障分別為1（4.8%，1/21）、4（19.0%，4/21）、6（28.6%，6/21）只眼；V12、Vf時，單藥組出現并發性白內障分別為1（3.0%，1/33）、2只眼（6.0%，2/33）。兩組患眼V12、Vf時并發性白內障眼數比較，差異有統計學意義（χ2=3.912、5.153，P=0.048、0.023）。Vf時，兩組患眼均未出現眼內炎、玻璃體積血、視網膜脫離等與治療相關的不良反應。
3 討論
本研究觀察了起始聯合、單藥治療CRVO-ME的長期療效及對視網膜外層結構的影響。結果顯示，整個觀察期間，起始聯合組、單藥組患眼BCVA、CRT差異無統計學意義，更多起始聯合組的患者獲得較單藥組更為顯著的EZ及IZ缺失的早期改善，且CRT能得到更快速更顯著的下降，起始聯合組較單藥組接受更少的抗VEGF藥物注射次數。
OCT通過提供客觀、定性和定量的資料以監測治療的解剖反應，ELM、EZ、IZ等結構的完整性反映了光感受器細胞的健康狀況，有證據表明ELM或EZ的OCT表現與視覺功能之間存在顯著關系[13-14]。結局視力與結局ELM、EZ完整性密切相關，且基線ELM、EZ越完整，結局視力越好[15]。OCT提供快速視覺反饋以幫助評估CRVO-ME治療后視覺結局的潛在預測生物標志物，識別OCT上可能預測臨床結果的成像特征對于確定最佳治療方法至關重要。然而，OCT生物標志物的預測價值在不同研究中有所不同，其原因可能是因為研究方案、研究人群和治療模式的差異，最終尚無定論[10, 16-17]。不同于既往采用BCVA、CRT、注射時間間隔等評估不同給藥方案治療CRVO-ME的療效對比，本研究首次采用外層視網膜結構ELM、EZ、IZ監測起始聯合治療及抗VEGF單藥治療CRVO-ME的長期療效對比。
基線期，起始聯合組患者BCVA以及ELM、EZ、IZ狀態略優于單藥組，但差異無統計學意義，同時起始聯合組患者病程短于單藥組，缺血型CRVO比例也少于單藥組，但差異無統計學意義；整個隨訪期間，起始聯合組結果呈現出優于單藥組趨勢，考慮與基線情況有關。無論是起始聯合組還是單藥組，ELM、EZ、IZ均能較基線獲得明顯改善，且與BCVA及CRT改善呈正相關，與既往多項研究結果一致，無論是抗VEGF藥物治療還是DEX治療，ELM、EZ的缺失均能獲得不同程度改善[9, 11, 18-20]。但由于樣本量限制，本研究未進行ELM、EZ、IZ與BCVA、CRT多自變量logistic回歸分析，因此，有關OCT潛在預測標志物及獨立危險因素有待進一步研究。從兩組組間比較看，起始聯合組V1時EZ、IZ改善情況明顯好于單藥組，V6、V12、Vf時起始聯合組ELM、EZ、IZ改善從趨勢看也略優于單藥組，但差異無統計學意義。Seo等[21]報道了IVR治療后ELM、EZ完整性的持續恢復（隨訪時間12個月）；De等[22]在一項前瞻性研究中評估了糖尿病ME患者注射貝伐單抗3次后ELM、EZ的破壞顯著減少，ELM破壞程度從81.8%下降至9.1%，EZ破壞程度從79.5%下降至11.4%，ELM的恢復先于EZ。但也有研究顯示，長期玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療（20個月）不會顯著改善已存在破壞的微結構，包括DRIL的破壞、ELM和（或）EZ的完整性、視網膜色素上皮/Bruch復合物的破壞等[23]，說明阻斷VEGF可能在恢復視網膜微結構的完整性中僅起次要作用。本研究結果顯示，早期起始聯合治療更有助于恢復EZ及IZ結構，但從長期隨訪觀察看，ELM、EZ及IZ的改善差異無統計學意義；BCVA、CRT的改善，兩組在不同隨訪時間均獲得較基線更好的BCVA，V1時起始聯合組CRT較單藥組下降更顯著，與EZ及IZ在V1時的改善一致，進一步提示早期起始聯合DEX治療能更好地改善黃斑區解剖結構。但在其他隨訪時間，起始聯合治療并未取得較單藥治療更佳的CRT改善結果，BCVA在不同隨訪時間的改善也與單藥組相似。分析其原因：（1）抗VEGF單藥頻繁治療可能獲得與聯合治療同樣的改善視網膜外層結構的作用；（2）樣本量的限制使得統計學結果不具差異性。
本研究單藥組采用3+PRN抗VEGF藥物經典治療方案，其治療視網膜靜脈阻塞（RVO）繼發ME的有效性及安全性已得到證實[12, 24-26]。Chatzirall等[27]報道了25例CRVO患者接受3+PRN治療方案并隨訪4年的結果，第一年平均注射次數5.1次，總注射次數8.6次，視力平均提高6.9個字母。另一項真實世界研究對接受3+PRN治療方案的243例CRVO-ME患者觀察隨訪3年，第一年平均注射次數4.9次，最終視力平均提升0.2個字母，72%的患眼最終發展為NVG[28]。Shah等[29]評估和分析隨訪時間超過5年的CRVO-ME患者在真實世界環境下的視力結果，1年時，非缺血型、缺血型CRVO患者字母評分平均變化為+7.14、?9.5，隨訪結束時分別為?5、?24；非缺血型、缺血型CRVO患者總平均注射次數分別為6.6、4.1次。Spooner等[30]對126例CRVO患者進行了8年隨訪觀察，1、8年時其視力分別平均提升12.1、14.4個字母，平均注射次數分別為6.6、3.9次。本研究結果顯示，V6、V12、Vf時，抗VEGF藥物平均注射次數分別為4.6、7.3、11.3次，BCVA分別提高0.31、0.37、0.45 logMAR單位（分別相當于15、18、22個字母），注射次數略高于以上3+PRN治療方案的回顧性研究結果[23, 31]，但BCVA改善更為顯著。本研究中，起始聯合組、單藥組隨訪時間分別為（18.05±5.66）、（21.90±10.80）個月，抗VEGF藥物平均總注射次數分別為6.05、11.33次，起始聯合組療效與單藥組近似；同時，V6、V12、Vf時，起始聯合組抗VEGF藥物注射次數也明顯少于單藥組。朱晶等[7]報道了一項隨訪6個月的前瞻性臨床研究，發現IVR聯合DEX治療CRVO-ME能顯著提高患者視力，減輕ME并有效減少玻璃體腔注藥次數。Liang等[5]在一項前瞻性研究中，對比觀察了IVR單藥治療（單藥組）與IVR聯合DEX治療（聯合組）RVO繼發ME的療效，隨訪12個月時，聯合組、單藥組IVR平均注射次數分別為（3.9±1.2）、（5.4±1.2）次，聯合注射次數明顯低于單藥組。本研究結果也同樣證實了起始聯合治療可減少短期及長期抗VEGF藥物注射次數，能規避抗VEGF藥物增加心腦血管事件的風險。
安全性上，DEX增加了有晶狀體眼白內障的發生風險或加速白內障進展[32]。Haller等[33]對比兩項多中心前瞻性研究結果，隨訪12個月內，29.8%的患者白內障進展。Singer等[34]進行了一項開放、干預性病例系列研究，結果顯示，59%的患者在接受抗VEGF藥物聯合DEX治療后進行了白內障手術。本研究中，起始聯合組白內障發生率明顯高于單藥組且差異有統計學意義，起始聯合組平均DEX注射次數為2.85（1，5）次，隨注射次數增多，白內障發生及加重的概率增加。Lamprakis等[35]研究表明，單眼多次（≥10次）玻璃體腔抗VEGF藥物注射與持續眼壓升高的風險增加無關。本研究單藥組患眼隨訪期間眼壓均未出現升高，而早期起始聯合組高眼壓發生率明顯高于單藥組，局部給予1～2種降眼壓藥物后眼壓可維持在正常范圍，未出現不可控高眼壓，表明DEX安全性較好。Du等[36]研究結果也證實DEX對眼壓升高無累積效應。
本研究的局限性體現在以下幾個方面：（1）研究設計與樣本量：鑒于本研究采用的是回顧性設計，納入的兩組樣本數量有限，這可能限制了研究結果的普遍性和統計學效力。增加樣本量及采用前瞻性研究設計將有助于提高研究的可靠性和外部效度。（2）觀察指標的局限性：本研究聚焦于黃斑中心凹1 mm范圍內的光感受器狀態，雖提供了局部結構的精細分析，但未能全面考察更廣闊視網膜區域的光感受器狀態及其與視覺功能的相關性。此外，研究未涵蓋OCT的多種重要生物標記物，如DRIL、強反射顆粒、視網膜下液、視網膜內液以及黃斑前膜等，這些因素在視網膜疾病診斷與預后評估中扮演著關鍵角色。因此，本研究結果能否指導臨床預測外層視網膜結構不完整的CRVO-ME患者的視力預后需進一步更大樣本、不同CRVO分型的前瞻性隨機臨床對照研究加以證實。
視網膜中央靜脈阻塞（CRVO）是視力喪失最常見的原因之一，在老年人中患病率為0.1%～0.5%[1]。CRVO患者視力損害的主要原因包括黃斑水腫（ME）以及繼發性新生血管性青光眼（NVG）、玻璃體積血和視網膜缺血引起的視網膜組織破壞[2-3]。目前，CRVO繼發ME（CRVO-ME）的一線治療方案為玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物。隨著地塞米松玻璃體腔植入劑（DEX）治療CRVO-ME的安全性及有效性的證實[4-5]，DEX與抗VEGF藥物聯合治療CRVO-ME逐漸成為研究熱點。有研究發現，聯合治療較單藥治療可以更大程度降低中央視網膜厚度（CRT），顯著提高患眼最佳矯正視力（BCVA）[5-8]。有證據表明，光相干斷層掃描（OCT）生物標志物如橢圓體帶（EZ）、外界膜（ELM）、嵌合體帶（IZ）的完整性以及視網膜內層紊亂（DRIL）、硬性滲出物、漿液性黃斑脫離、視網膜前膜可能有助于預測臨床治療結果[9-10]。研究發現較差的基線視力與ELM 、EZ、IZ破壞程度相關[11]，然而聯合治療對黃斑區外層視網膜長期改善情況則鮮見報道。我們對一組CRVO-ME患眼行抗VEGF藥物起始聯合DEX或單純玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療，對比觀察ELM、EZ及IZ缺失情況的變化。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性臨床對照研究。本研究經解放軍中部戰區總醫院倫理委員會審批（倫理號：[2020]039-2）；遵循《赫爾辛基宣言》原則，并取得患者的書面知情同意。中國臨床試驗注冊中心注冊號：ChiCTR 2000040087。
2018年2月至2022年8月于中部戰區總醫院眼科檢查確診的CRVO-ME患者54例54只眼納入本研究。納入標準：（1）眼底、熒光素眼底血管造影（FFA）、OCT檢查結果符合CRVO診斷[12]；（2）年齡＞18歲；（3）首次就診時CRT＞250 μm；（4）臨床資料完整；（5）隨訪時間＞12個月。排除標準：（1）視網膜分支靜脈阻塞；（2）玻璃體黃斑牽引；（3）年齡相關性黃斑變性；（3）既往有青光眼或高眼壓病史；（4）糖尿病視網膜病變、葡萄膜炎、黃斑前膜等可引起ME或其他影響視力的眼底疾病；（5）既往有內眼手術或抗VEGF藥物或糖皮質激素治療史；（6）屈光間質混濁影響眼底或OCT檢查。
患眼均行BCVA、眼壓、裂隙燈顯微鏡、間接檢眼鏡、眼底彩色照相、FFA、OCT檢查。BCVA檢查采用國際標準視力表進行，統計分析時換算為最小分辨角對數（logMAR）視力。OCT檢查采用日本Topcon公司3D-OCT 2000儀對黃斑中心凹進行水平和垂直線性掃描。掃描模式512×128，掃描范圍 6 mm×6 mm。設備自帶軟件測量CRT。選擇通過中心凹中心共12次B掃描（每15°進行1次掃描），使用標準模板對每個B掃描的中心凹中心1 mm寬的區域進行分析，ELM、 EZ、IZ的破壞為測量B掃描中央1 mm段內各自強反射帶的不連續長度（圖1）。測量和分析由同一名經驗豐富的醫師采用Imag J軟件操作完成。
圖1
ELM、EZ、IZ缺失長度測量示意圖
1A示以黃斑中心凹為中心，掃描范圍為6 mm獲得的B掃描圖；1B示以中心凹為中心水平線B掃描中央1 mm段內量化各自強反射帶不連續長度 ELM：外界膜；EZ：橢圓體帶；IZ：嵌合體帶
根據治療方案的不同，將患者分為首次抗VEGF藥物治療后2周內聯合玻璃體腔注射DEX治療組（起始聯合組）、單純玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療組（單藥組），分別為21例21只眼、33例33只眼。兩組患者年齡、性別構成比、全身情況、眼壓、logMAR BCVA、CRT、ELM、EZ、IZ缺失長度比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1）。
表1
起始聯合組、單藥治療組患者基線資料比較
玻璃體腔注射均在無菌層流手術室按無菌操作規程進行。起始聯合組應用22G專用注射器于距角鞏膜緣3.5～4.0 mm處穿刺玻璃體腔注入0.7 mg DEX；29G注射器于另一點位距角鞏膜緣3.5～4.0 mm處穿刺玻璃體腔注入康柏西普或雷珠單抗（IVC或IVR）0.05 ml。其后經評估后按需（PRN）給予抗VEGF藥物或DEX。單藥組給予IVR或IVC，劑量同起始聯合組，治療方案為3+PRN。FFA檢查顯示的視網膜毛細血管無灌注區予以激光光凝治療。
治療后隨訪時間（20.0±9.4）（12～47）個月。起始聯合組、單藥組隨訪時間分別為（18.05±5.66）、（21.90±10.80）個月；兩組隨訪時間比較，差異無統計學意義（F=13.430，P=0.229）。首次治療后1、6、12個月（分別記錄為V1、V6、V12）以及2023年12月末次隨訪時（記錄為Vf）采用治療前相同的設備和方法行相關檢查。將ELM、EZ、IZ缺失長度較基線減少50%以上定義為改善。
采用SPSS25.0軟件行統計學分析。計量資料行Shapiro-Wilk檢驗，符合正態分布的數據以均數±標準差（x±s）表示。兩組間基線資料比較采用兩獨立樣本t檢驗。不同時間點指標變化及組間差異比較，呈正態分布的數據采用重復測量方差分析；呈偏態分布的數據采用Friedman M檢驗。組間計數資料比較采用χ2檢驗。不服從正態分布的兩組連續變量的相關分析采用Spearman秩相關檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
與基線時比較，起始聯合組、單藥組治療后不同時間點ELM、EZ、IZ缺失程度均明顯改善，差異有統計學意義（F=11.848、10.880、29.911，P＜0.001）。V1、V6、V12、Vf時，起始聯合組、單藥組ELM缺失長度比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；與單藥組比較，V1時，起始聯合組EZ、IZ缺失程度較小，差異有統計學意義（P＜0.05），V6、V12、Vf時缺失長度差異無統計意義（P＞0.05）（表2，圖2）。治療后不同隨訪時間，兩組ELM缺失50%改善率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。V1時，起始聯合組EZ、IZ缺失50%改善率均顯著高于單藥組，差異有統計學意義（P＜0.05），其他隨訪時間差異均無統計學意義（P＞0.05）（表3）。
表2
起始聯合組、單藥組不同隨訪時間ELM、EZ、IZ缺失長度比較（μm，x±s）
圖2
起始聯合組（n=21）、單藥組（n=33）基線及治療后不同隨訪時間ELM、EZ、IZ缺失長度比較
2A～2C分別示ELM、EZ、IZ，*
表3
起始聯合組、單藥組不同隨訪時間ELM、EZ、IZ缺失長度改善50%占比比較（眼，%）
與基線時比較，起始聯合組、單藥組不同隨訪時間BCVA均明顯提高（F=10.541），CRT均明顯降低（F=52.278），差異均有統計學意義（P＜0.001）。不同隨訪時間兩組間logMAR BCVA比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；V1時，起始聯合組CRT低于單藥組，差異有統計學意義（F=6.102，P=0.017），其他隨訪時間差異無統計學意義（P＞0.05）（表4，圖3）。
表4
起始聯合組、單藥治療組不同隨訪時間logMAR BCVA、CRT比較（x±s）
圖3
起始聯合組（n=21）、單藥組（n=33）不同隨訪時間logMAR BCVA、CRT比較
3A、3B分別示logMAR BCVA、CRT， *
相關性分析結果顯示，起始聯合組、單藥組ELM、EZ、IZ與BCVA、CRT均呈正相關（P＜0.001）（表5）。
表5
起始聯合組、單藥組ELM、EZ、IZ與BCVA、CRT的相關性分析
起始聯合組、單藥組首次CRT＜250 μm所需時間分別為41.52（26，90）、64.09（28，168）d，差異有統計學意義（F=9.445，P=0.018）。隨訪期間，起始聯合組、單藥組行視網膜激光光凝治療眼數比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；V6、V12、Vf時，起始聯合組抗VEGF藥物注射次數均少于單藥組，差異有統計學意義（P＜0.001）（表6）。
表6
起始聯合組、單藥組激光光凝眼數、DEX以及IVR或IVC注射次數比較
隨訪期間，起始聯合組出現高眼壓6只眼（28.6%，6/21），給予局部1～2種降眼壓滴眼液治療后眼壓恢復正常；單藥組未出現高眼壓（0.0%，0/33）。兩組患眼高眼壓發生率比較，差異有統計學意義（χ2=10.607，P=0.001）。V6、V12、Vf時，起始聯合組出現并發性白內障分別為1（4.8%，1/21）、4（19.0%，4/21）、6（28.6%，6/21）只眼；V12、Vf時，單藥組出現并發性白內障分別為1（3.0%，1/33）、2只眼（6.0%，2/33）。兩組患眼V12、Vf時并發性白內障眼數比較，差異有統計學意義（χ2=3.912、5.153，P=0.048、0.023）。Vf時，兩組患眼均未出現眼內炎、玻璃體積血、視網膜脫離等與治療相關的不良反應。
3 討論
本研究觀察了起始聯合、單藥治療CRVO-ME的長期療效及對視網膜外層結構的影響。結果顯示，整個觀察期間，起始聯合組、單藥組患眼BCVA、CRT差異無統計學意義，更多起始聯合組的患者獲得較單藥組更為顯著的EZ及IZ缺失的早期改善，且CRT能得到更快速更顯著的下降，起始聯合組較單藥組接受更少的抗VEGF藥物注射次數。
OCT通過提供客觀、定性和定量的資料以監測治療的解剖反應，ELM、EZ、IZ等結構的完整性反映了光感受器細胞的健康狀況，有證據表明ELM或EZ的OCT表現與視覺功能之間存在顯著關系[13-14]。結局視力與結局ELM、EZ完整性密切相關，且基線ELM、EZ越完整，結局視力越好[15]。OCT提供快速視覺反饋以幫助評估CRVO-ME治療后視覺結局的潛在預測生物標志物，識別OCT上可能預測臨床結果的成像特征對于確定最佳治療方法至關重要。然而，OCT生物標志物的預測價值在不同研究中有所不同，其原因可能是因為研究方案、研究人群和治療模式的差異，最終尚無定論[10, 16-17]。不同于既往采用BCVA、CRT、注射時間間隔等評估不同給藥方案治療CRVO-ME的療效對比，本研究首次采用外層視網膜結構ELM、EZ、IZ監測起始聯合治療及抗VEGF單藥治療CRVO-ME的長期療效對比。
基線期，起始聯合組患者BCVA以及ELM、EZ、IZ狀態略優于單藥組，但差異無統計學意義，同時起始聯合組患者病程短于單藥組，缺血型CRVO比例也少于單藥組，但差異無統計學意義；整個隨訪期間，起始聯合組結果呈現出優于單藥組趨勢，考慮與基線情況有關。無論是起始聯合組還是單藥組，ELM、EZ、IZ均能較基線獲得明顯改善，且與BCVA及CRT改善呈正相關，與既往多項研究結果一致，無論是抗VEGF藥物治療還是DEX治療，ELM、EZ的缺失均能獲得不同程度改善[9, 11, 18-20]。但由于樣本量限制，本研究未進行ELM、EZ、IZ與BCVA、CRT多自變量logistic回歸分析，因此，有關OCT潛在預測標志物及獨立危險因素有待進一步研究。從兩組組間比較看，起始聯合組V1時EZ、IZ改善情況明顯好于單藥組，V6、V12、Vf時起始聯合組ELM、EZ、IZ改善從趨勢看也略優于單藥組，但差異無統計學意義。Seo等[21]報道了IVR治療后ELM、EZ完整性的持續恢復（隨訪時間12個月）；De等[22]在一項前瞻性研究中評估了糖尿病ME患者注射貝伐單抗3次后ELM、EZ的破壞顯著減少，ELM破壞程度從81.8%下降至9.1%，EZ破壞程度從79.5%下降至11.4%，ELM的恢復先于EZ。但也有研究顯示，長期玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療（20個月）不會顯著改善已存在破壞的微結構，包括DRIL的破壞、ELM和（或）EZ的完整性、視網膜色素上皮/Bruch復合物的破壞等[23]，說明阻斷VEGF可能在恢復視網膜微結構的完整性中僅起次要作用。本研究結果顯示，早期起始聯合治療更有助于恢復EZ及IZ結構，但從長期隨訪觀察看，ELM、EZ及IZ的改善差異無統計學意義；BCVA、CRT的改善，兩組在不同隨訪時間均獲得較基線更好的BCVA，V1時起始聯合組CRT較單藥組下降更顯著，與EZ及IZ在V1時的改善一致，進一步提示早期起始聯合DEX治療能更好地改善黃斑區解剖結構。但在其他隨訪時間，起始聯合治療并未取得較單藥治療更佳的CRT改善結果，BCVA在不同隨訪時間的改善也與單藥組相似。分析其原因：（1）抗VEGF單藥頻繁治療可能獲得與聯合治療同樣的改善視網膜外層結構的作用；（2）樣本量的限制使得統計學結果不具差異性。
本研究單藥組采用3+PRN抗VEGF藥物經典治療方案，其治療視網膜靜脈阻塞（RVO）繼發ME的有效性及安全性已得到證實[12, 24-26]。Chatzirall等[27]報道了25例CRVO患者接受3+PRN治療方案并隨訪4年的結果，第一年平均注射次數5.1次，總注射次數8.6次，視力平均提高6.9個字母。另一項真實世界研究對接受3+PRN治療方案的243例CRVO-ME患者觀察隨訪3年，第一年平均注射次數4.9次，最終視力平均提升0.2個字母，72%的患眼最終發展為NVG[28]。Shah等[29]評估和分析隨訪時間超過5年的CRVO-ME患者在真實世界環境下的視力結果，1年時，非缺血型、缺血型CRVO患者字母評分平均變化為+7.14、?9.5，隨訪結束時分別為?5、?24；非缺血型、缺血型CRVO患者總平均注射次數分別為6.6、4.1次。Spooner等[30]對126例CRVO患者進行了8年隨訪觀察，1、8年時其視力分別平均提升12.1、14.4個字母，平均注射次數分別為6.6、3.9次。本研究結果顯示，V6、V12、Vf時，抗VEGF藥物平均注射次數分別為4.6、7.3、11.3次，BCVA分別提高0.31、0.37、0.45 logMAR單位（分別相當于15、18、22個字母），注射次數略高于以上3+PRN治療方案的回顧性研究結果[23, 31]，但BCVA改善更為顯著。本研究中，起始聯合組、單藥組隨訪時間分別為（18.05±5.66）、（21.90±10.80）個月，抗VEGF藥物平均總注射次數分別為6.05、11.33次，起始聯合組療效與單藥組近似；同時，V6、V12、Vf時，起始聯合組抗VEGF藥物注射次數也明顯少于單藥組。朱晶等[7]報道了一項隨訪6個月的前瞻性臨床研究，發現IVR聯合DEX治療CRVO-ME能顯著提高患者視力，減輕ME并有效減少玻璃體腔注藥次數。Liang等[5]在一項前瞻性研究中，對比觀察了IVR單藥治療（單藥組）與IVR聯合DEX治療（聯合組）RVO繼發ME的療效，隨訪12個月時，聯合組、單藥組IVR平均注射次數分別為（3.9±1.2）、（5.4±1.2）次，聯合注射次數明顯低于單藥組。本研究結果也同樣證實了起始聯合治療可減少短期及長期抗VEGF藥物注射次數，能規避抗VEGF藥物增加心腦血管事件的風險。
安全性上，DEX增加了有晶狀體眼白內障的發生風險或加速白內障進展[32]。Haller等[33]對比兩項多中心前瞻性研究結果，隨訪12個月內，29.8%的患者白內障進展。Singer等[34]進行了一項開放、干預性病例系列研究，結果顯示，59%的患者在接受抗VEGF藥物聯合DEX治療后進行了白內障手術。本研究中，起始聯合組白內障發生率明顯高于單藥組且差異有統計學意義，起始聯合組平均DEX注射次數為2.85（1，5）次，隨注射次數增多，白內障發生及加重的概率增加。Lamprakis等[35]研究表明，單眼多次（≥10次）玻璃體腔抗VEGF藥物注射與持續眼壓升高的風險增加無關。本研究單藥組患眼隨訪期間眼壓均未出現升高，而早期起始聯合組高眼壓發生率明顯高于單藥組，局部給予1～2種降眼壓藥物后眼壓可維持在正常范圍，未出現不可控高眼壓，表明DEX安全性較好。Du等[36]研究結果也證實DEX對眼壓升高無累積效應。
本研究的局限性體現在以下幾個方面：（1）研究設計與樣本量：鑒于本研究采用的是回顧性設計，納入的兩組樣本數量有限，這可能限制了研究結果的普遍性和統計學效力。增加樣本量及采用前瞻性研究設計將有助于提高研究的可靠性和外部效度。（2）觀察指標的局限性：本研究聚焦于黃斑中心凹1 mm范圍內的光感受器狀態，雖提供了局部結構的精細分析，但未能全面考察更廣闊視網膜區域的光感受器狀態及其與視覺功能的相關性。此外，研究未涵蓋OCT的多種重要生物標記物，如DRIL、強反射顆粒、視網膜下液、視網膜內液以及黃斑前膜等，這些因素在視網膜疾病診斷與預后評估中扮演著關鍵角色。因此，本研究結果能否指導臨床預測外層視網膜結構不完整的CRVO-ME患者的視力預后需進一步更大樣本、不同CRVO分型的前瞻性隨機臨床對照研究加以證實。
