黏膜相關淋巴組織（MALT）淋巴瘤是一種惰性B細胞來源的非霍奇金淋巴瘤，是葡萄膜淋巴瘤的主要類型。原發性葡萄膜MALT淋巴瘤極為罕見，具體發病機制不詳，可能與多種病因相關。原發性葡萄膜MALT淋巴瘤表現多樣，有時需借助多種檢查方式綜合診斷。超聲檢查可發現其特征性均質低回聲病灶，伴血流信號。光相干斷層掃描、眼底成像及眼底血管成像、核磁共振成像及正電子發射計算機斷層成像/X線計算機斷層成像檢查都可協助診斷，但最終需組織病理學明確診斷。該病對放射治療較為敏感，化學藥物治療和生物治療也有一定的治療效果。MALT總體預后良好。然而，由于其臨床表現缺乏特異性，加之發病率極低，導致易被誤診。一旦治療延誤，將造成不可逆性視力喪失。
引用本文： 陳鑫, 張麗利, 張婷, 陳倩, 畢穎文, 徐格致. 原發性葡萄膜黏膜相關淋巴組織淋巴瘤的臨床表現及治療的研究進展. 中華眼底病雜志, 2024, 40(8): 656-662. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20240305-00091 復制
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黏膜相關淋巴組織（MALT）淋巴瘤又稱為低級別B細胞非霍奇金淋巴瘤，是一種B細胞來源的腫瘤[1]。眼部原發性淋巴瘤可分為眼附屬器淋巴瘤（OAL）和眼內淋巴瘤。其中，35%～80%的OAL（涉及眼眶、眼外肌、結膜、眼瞼、淚腺等部位）和60%～80%的葡萄膜淋巴瘤屬于MALT淋巴瘤[1-3]。原發性葡萄膜MALT淋巴瘤極為罕見，并且由于缺乏足夠的病例支持，其具體發病率尚不明確。由于醫生對該病缺乏認識，易誤診為其他疾病，導致治療延誤，從而造成不可逆性視力喪失，甚至需要進行眼球摘除手術；然而，如若能夠正確識別，則有可能對患者進行規范治療。現就原發性葡萄膜MALT淋巴瘤的臨床表現及治療的研究進展作一綜述。
1 病因
MALT淋巴瘤通常被認為與病原體誘發的免疫反應相關[4]。現已明確，胃MALT淋巴瘤與幽門螺桿菌長期感染引發的慢性炎癥相關[5]。而眼部MALT淋巴瘤的病原體尚無定論。研究報道，眼附屬器MALT淋巴瘤患者鸚鵡熱衣原體感染率更高，鸚鵡熱衣原體刺激下，淋巴組織過度增生，長期慢性炎癥觸發基因突變導致淋巴組織發生惡變[6]。此外，鸚鵡熱衣原體感染還可能擾亂機體免疫，抑制感染細胞凋亡，促進細胞存活和腫瘤形成[7-8]。眼部MALT淋巴瘤還可能與自身免疫性疾病有關，如甲狀腺眼病、基因改變（染色體易位、三倍體等）等[4]。而由于原發性葡萄膜MALT淋巴瘤較為罕見，尚無針對其發病機制的研究。
2 臨床癥狀
原發性葡萄膜MALT淋巴瘤好發于50～60歲男性[9-10]。原發性葡萄膜MALT淋巴瘤累及眼前節的早期階段，患者通常無明顯癥狀，部分患者的結膜下浸潤病灶可出現眼紅[10-11]。當原發性葡萄膜MALT淋巴瘤累及眼底，會導致黃斑水腫或視網膜脫離，引起無痛性視力下降、視物變形等癥狀。若黃斑長期受累，或視神經受累，將致永久性視力損害。多數患者眼壓正常，若進展為繼發性青光眼，可出現眼痛，但并不常見[12]。當房水流出道被腫瘤細胞浸潤時可致開角型青光眼；當腫瘤侵犯至虹膜睫狀體時可致閉角型青光眼[13]。若原發性葡萄膜MALT淋巴瘤浸潤累及眼眶會引起上瞼下垂、眼球突出、眼球運動受限等癥狀[6, 14]。
3 眼部查體
3.1 眼前節檢查
眼前節多數無明顯體征，原發性葡萄膜MALT淋巴瘤的結膜病變可見近穹窿部結膜彌漫扁平增厚隆起，呈“三文魚樣”外觀和結膜充血[11]。患者可表現為偽裝綜合征，前房閃輝、假性前房積膿、玻璃體細胞等[15-16]。前房炎癥還可能提示繼發性脈絡膜腫瘤，脈絡膜浸潤灶可能是由眼附屬器的病灶浸潤[11]。
3.2 眼底檢查
原發性葡萄膜MALT淋巴瘤累及患者眼底時，可見后極部視網膜下邊界不清的斑塊狀扁平病灶，原本脈絡膜血管紋理被遮蔽[17]。Zhang等[18]研究報道，黃種人原發性葡萄膜MALT淋巴瘤患者眼底早期病灶呈橘紅色，晚期逐漸轉變為黃白色。而既往的文獻報道中，白種人患者的病灶一早期就可能表現為黃白色，這提示可能存在人種差異。視網膜下積液、視網膜脫離、脈絡膜皺褶、視盤邊界模糊、視網膜下色素改變以及視網膜下、脈絡膜下白色隆起性病灶等體征也時有出現[15, 19]。超廣角眼底檢查可見患者視網膜周邊病變，但因其偽彩色效果，可能使早期橘紅色病灶較難被察覺[20]。
4 輔助檢查
4.1 超聲檢查
原發性葡萄膜MALT淋巴瘤在超聲檢查中頗具特點。A型超聲檢查可見原發性葡萄膜MALT淋巴瘤患者葡萄膜的均質低回聲病灶[13]。B型超聲可見原發性葡萄膜MALT淋巴瘤患者滲出性視網膜脫離、脈絡膜增厚、球后病灶、視神經及眼眶受累等[21]。脈絡膜浸潤灶多為低回聲、中等回聲，呈彌漫性或局灶性增厚[19-21]。Zhang等[18]研究報道，69.2%的原發性葡萄膜MALT淋巴瘤為全脈絡膜浸潤，B型超聲呈均勻的低回聲。由于其局部浸潤生長，原發性葡萄膜MALT淋巴瘤也可見圍繞眼球壁和視神經的新月形低回聲浸潤灶[10]，更早期也可呈局部斑點狀[18]。鞏膜外浸潤灶與鞏膜邊界清晰，不壓迫鞏膜。低回聲的脈絡膜和鞏膜外浸潤灶有時可被誤認為是鞏膜炎所致“T征”[15]，此時，利用多普勒超聲可見浸潤灶內豐富的血流信號，有助于鑒別診斷[10, 18, 22]。彩色多普勒超聲可見低回聲病灶內來自后睫狀動脈，為典型低速、低阻力、同阻力抗血流信號[18]。部分患者的脈絡膜病灶可通過后跨鞏膜分支血管與后鞏膜外浸潤灶相溝通，睫狀體浸潤灶可通過前跨鞏膜分支血管與結膜下浸潤灶相溝通[18]。
利用超聲生物顯微鏡（UBM）檢查有助于探查和確認前葡萄膜和睫狀體的受累情況[18, 23]。原發性葡萄膜MALT淋巴瘤常呈360°環形浸潤睫狀體，導致睫狀體彌漫增厚。睫狀體浸潤灶內呈均一低回聲、中回聲，可有囊性間隙、分葉狀或空洞形成，與鞏膜邊界清楚，是睫狀體淋巴瘤區別于其他睫狀體腫瘤及前鞏膜炎較具標志性的特征[13, 18, 23-25]。偶見虹膜受累，UBM表現為增厚虹膜內不規則低回聲病灶[10]。
4.2 光相干斷層掃描（OCT）檢查
OCT檢查，尤其是增強深度成像OCT（EDI-OCT）或頻域OCT可見脈絡膜顯著增厚。Pellegrini等[26]研究發現，脈絡膜淋巴瘤可能是由脈絡膜外層逐步向內進展。Zhang等[18]研究報道，原發性葡萄膜MALT淋巴瘤更多侵犯脈絡膜、視網膜色素上皮層及外層視網膜，對內層視網膜的影響相對更小。
另外，OCT檢查顯示的脈絡膜表面的形態對脈絡膜腫瘤的鑒別診斷有一定價值，對原發性葡萄膜MALT淋巴瘤的診斷提供參考。脈絡膜腫瘤（包括MALT淋巴瘤）浸潤深度較淺（1.7 mm）時，脈絡膜內表面“平靜”；浸潤深度中等（2.8 mm）時，脈絡膜呈“波紋樣”；浸潤深度再增加（4.1 mm）時，脈絡膜類似“波浪樣”改變；而更深的浸潤灶EDI-OCT檢查則無法探測[27]。“波浪樣”脈絡膜內表面形態高度提示脈絡膜淋巴瘤，但脈絡膜轉移瘤以及一些非腫瘤性疾病如脈絡膜滲出綜合征也可有“波浪樣”表現，因此缺乏特異性[17, 26]。然而，Zhang等[18]研究中，7例原發性葡萄膜MALT淋巴瘤患者因浸潤灶過厚，OCT檢查無法探及脈絡膜鞏膜邊界，3例患者的脈絡膜表面無“波浪樣”改變，與Shields等[27]的發現不完全相符，推測脈絡膜內表面形態可能部分反映腫瘤的生長速度 。
4.3 眼底自發熒光（FAF）和眼底血管造影檢查
FAF檢查可見原發性葡萄膜MALT淋巴瘤患者眼底非特異性豹紋狀斑塊，這種改變繼發于彌漫性視網膜色素上皮（RPE）、外層視網膜的改變，結合相同區域的OCT檢查則提示彌漫性脈絡膜浸潤[11, 26]。
熒光素眼底血管造影（FFA）檢查可見原發性葡萄膜MALT淋巴瘤患者病灶區早期弱熒光、中晚期強熒光以及伴脈絡膜皺褶的小片狀隆起浸潤灶、RPE滲漏、黃斑水腫、漿液性視網膜脫離等，不具備特異性[12]。
吲哚青綠血管造影（ICGA）檢查優于FFA檢查，可見與原發性葡萄膜MALT淋巴瘤患者脈絡膜浸潤灶相對應的局灶性、結節狀弱熒光[3, 10]。值得注意的是，ICGA檢查所示的散在弱熒光病灶與OCT檢查所示的彌漫性浸潤不完全對應，OCT檢查所示病變遠比ICGA檢查所示范圍廣，而其他多數脈絡膜腫瘤ICGA和OCT檢查所示的病灶范圍與大小基本一致，這種差異可能是由于葡萄膜淋巴瘤不侵犯壓迫脈絡膜內層毛細血管所致，有助于鑒別診斷[26]。
4.4 核磁共振成像（MRI）、正電子發射計算機斷層成像/X線計算機斷層成像（PET/CT）檢查
MRI是原發性葡萄膜MALT淋巴瘤患者的首選檢查。Zhang等[18]研究報道，MRI檢查可見原發性葡萄膜MALT淋巴瘤患者脈絡膜彌漫性增厚，在T1、T2加權像中，病灶與大腦皮質等信號；增強MRI檢查可見增厚的脈絡膜信號中等均勻強化。PET/CT檢查可見原發性葡萄膜MALT淋巴瘤患者后部眼球壁增厚，代謝活性增強，較MRI檢查更靈敏[10, 28]。但是由于原發性葡萄膜MALT淋巴瘤屬低度惡性，對氟代脫氧葡萄糖的攝取率低，有一定假陰性率[29]。PET/CT可用于眼眶OAL起始分級和治療反應的評估，也更有助于發現全身系統性轉移灶[30]。
5 組織病理學檢查
組織病理學檢查是診斷原發性葡萄膜MALT淋巴瘤的金標準，但目前尚無單純原發性葡萄膜MALT淋巴瘤活組織檢查（以下簡稱活檢）方法的論述，往往與其他脈絡膜腫瘤一同描述。
5.1 眼內病灶活檢
眼內病灶活檢可采用細針穿刺活檢、經玻璃體切割手術活檢和跨鞏膜脈絡膜活檢。細針穿刺創傷小，取材量少，可因病灶中正常與病變組織交替出現而影響診斷結果[1, 31-32]，其診斷率約為88%～95% [33]。經玻璃體切割手術活檢可得的獲樣本量較大，損傷也較大[34]，尚無報道其對原發性葡萄膜MALT淋巴瘤的確診率，但其對脈絡膜黑色素瘤的確診率可達88.9%～100.0% [35-36]。跨鞏膜脈絡膜活檢可在超聲引導下進行，伴有少見的玻璃體積血和視網膜脫離的風險[18, 36]。
5.2 眼外病灶活檢
原發性葡萄膜MALT淋巴瘤合并眼其他部位浸潤灶，如結膜下或鞏膜外時，可通過眼外病灶活檢確診[18, 37]。該方法前提是眼內外腫瘤組織的性質和增生程度一致，但Cockerham等[31]研究發現，原發性葡萄膜MALT淋巴瘤的眼外病灶內的淋巴細胞比脈絡膜內更成熟，甚至有部分確診患者的眼外病灶的病理表現正常。另外，與睫狀體和脈絡膜相比，虹膜組織多為成熟淋巴細胞浸潤，其活檢陽性率也可能較低。因此，眼外活檢可能低估眼內病變。這也從另一方面提示該腫瘤的惰性。
5.3 病理診斷
5.3.1 組織學
光學顯微鏡下可見MALT淋巴瘤大量B細胞源性腫瘤細胞浸潤淋巴濾泡邊緣區，因此其也被稱作結外邊緣區淋巴瘤[37]。病灶主要由不典型小淋巴細胞組成：密集的小中心樣細胞、漿細胞樣腫瘤細胞，偶見母細胞[1]。淋巴濾泡中可見生發中心，但無助于良惡性判斷[31]。Haq等[38]研究發現，原發性葡萄膜MALT淋巴瘤病灶中會出現系統性輕鏈型淀粉樣變。若淀粉樣變廣泛，活檢可能局限于淀粉樣病變，需多次取材以確診[31]。
5.3.2 免疫組織化學
原發性葡萄膜MALT淋巴瘤免疫表型為B細胞相關抗原（CD19、CD20、CD79a）高表達，表面免疫球蛋白M、CD25以及B細胞淋巴瘤（BCL）-2陽性，CD5、CD10、BCL-6陰性[39-40]，另有CD23、CD21、CD35陽性的濾泡樹突狀細胞，但＜4%的原發性葡萄膜MALT淋巴瘤患者可檢測到CD5陽性[12]。可有免疫球蛋白輕鏈限制，如免疫球蛋白輕鏈κ＞2/3或輕鏈λ＜1/3則提示其單克隆性增生[39, 41]。
5.3.3 聚合酶鏈反應（PCR）和流式細胞檢測
PCR利用免疫球蛋白H基因重排的分子基因探查，流式細胞儀可檢測原發性葡萄膜MALT淋巴瘤的輕鏈限制，均可揭示該病的單克隆特性[31]。但需綜合考量其他檢查，如免疫組織化學的結果。
6 鑒別診斷
原發性葡萄膜MALT淋巴瘤臨床和影像學表現具有自身特點，但因其罕見，易被誤診為如下疾病，需綜合鑒別。
6.1 后鞏膜炎
后鞏膜炎女性多發。起病急，癥狀明顯，視力下降同時伴有眼周疼痛、眼球運動痛及頭痛，夜間加重，糖皮質激素治療反應良好[42]。B型超聲檢查可見后鞏膜炎患者呈“T征”，后部眼球壁間隙厚度增加（＞2 mm）以及彩色多普勒超聲有助于與原發性葡萄膜MALT淋巴瘤鑒別診斷。
6.2 脈絡膜血管瘤
脈絡膜血管瘤是先天性、良性血管瘤。局限性脈絡膜血管瘤呈橘紅色圓形或橢圓形腫塊，位于視網膜后極部，較具特征性。彌漫性脈絡膜血管瘤為扁平、邊界不清的番茄色脈絡膜病灶，常累及一半以上脈絡膜，眼底檢查易漏診[43-44]。B型超聲檢查可見脈絡膜血管瘤患者較高內部回聲，以此易與原發性葡萄膜MALT淋巴瘤進行鑒別診斷。
6.3 葡萄膜滲漏綜合征
葡萄膜滲漏綜合征可見特發性漿液性睫狀體脈絡膜和視網膜脫離，為排除性診斷。男性多見，雙眼先后發病，病因不明，可伴小眼球等先天異常。眼前節無明顯表現，玻璃體透明。B型超聲檢查可見葡萄膜滲漏綜合征患者脈絡膜上腔積液及周邊脈絡膜、視網膜脫離。UBM可見睫狀體增厚及脫離[45]。病變由周邊部向后極部發展，故患者早期無明顯癥狀，當病變累及黃斑時出現嚴重的視力下降，病程長者眼底可呈“豹斑狀”。糖皮質激素、激光光凝治療均無效[46]。彩色多普勒超聲可見無血流信號。
6.4 Vogt-Koyanagi-Harada 綜合征（VKH）
VKH是全葡萄膜炎伴多發性漿液性視網膜脫離，由自身免疫反應所致，雙眼常于2周內先后發病。疾病早期可見肉芽腫性前葡萄膜炎、漿液性視網膜脫離，晚期表現為“晚霞狀”眼底和Dalen-Fuchs結節，對糖皮質激素治療反應良好[47-48]。原發性葡萄膜MALT淋巴瘤眼底可見橘紅色脈絡膜增厚和視網膜脫離，初看與VKH表現相似，但是疾病進展速度和對糖皮質激素的治療反應與VKH完全不同。
6.5 無色素性脈絡膜黑色素瘤
無色素性脈絡膜黑色素瘤多為單眼發病，可發生于脈絡膜任何部位，后極部好發。為無癥狀或無痛性視力下降，少數患者因腫瘤壞死而出現疼痛[47]。腫瘤在檢眼鏡下為黃褐色，輕微色素沉著，有明顯內在血管形成[43]。B型超聲檢查可見腫瘤回聲較低，“挖空征”與“凹陷征”為其特征性表現，可伴有漿液性視網膜脫離[43, 47, 49]。該疾病進程尤為迅速，與原發性葡萄膜MALT淋巴瘤的慢性進程明顯不同。
6.6 脈絡膜轉移癌
脈絡膜轉移癌好發于中老年人，可為雙側和多灶性轉移性，進展迅速。腫瘤為乳黃色，呈平臺狀或穹頂狀[43]。B型超聲檢查可見脈絡膜轉移癌患者視網膜下結節，內回聲低。FFA檢查，可見脈絡膜轉移癌的腫瘤內有血管。全身PET/CT檢查有助于明確原發腫瘤，活檢可提供轉移癌細胞學證據[50]。
6.7 原發性玻璃體視網膜淋巴瘤（PVRL）
PVRL好發于60歲以上患者，60%～90%的患者雙眼發病[9, 51]。常累及中樞神經系統，CT、MRI檢查有助于鑒別診斷。PVRL的起始癥狀不明顯，視力較原發性葡萄膜MALT淋巴瘤好[52]。疾病進展速度往往較快，主要累及視網膜和玻璃體，視網膜可見細小的乳白色病灶，后發展為隆起的黃白色不連續腫物。玻璃體內的細胞常見，若浸潤至前房可出現前葡萄膜炎的表現，表現為“偽裝綜合征”[9]，這些與原發性葡萄膜MALT淋巴瘤截然不同。另外，PVRL為高度惡性彌漫性大BCL，及時活檢可明確診斷[53]。
7 治療
7.1 放射治療（以下簡稱為放療）
原發性葡萄膜MALT淋巴瘤對射線敏感，外照射治療（EBRT）是臨床上治療該疾病的安全有效的主流方法，但最佳放療劑量尚未確定。一項治療非霍奇金淋巴瘤（NHL）的隨機臨床試驗表明，放療劑量24 Gy適合惰性的NHL[54]。研究報道，低中劑量（25～35 Gy）放療可使絕大多數眼部MALT淋巴瘤得到局部控制[1, 19, 55-58]。當放療總劑量＜40 Gy時，并發癥的發生率約1%，合并糖尿病時視網膜并發癥的發病率增加[57, 59-60]。
為減少放療相關并發癥的發生，部分學者推薦超低劑量EBRT治療，4 Gy的總輻射量分2 d給予[11, 17, 61]。研究報道，超低劑量（4 Gy）與常規劑量（30.2～50.0 Gy）EBRT的對原發性葡萄膜MALT淋巴瘤的治療效果類似[10]；但也有研究報道，超低劑量EBRT治療后仍存微小病灶[11, 62-63]。Hoskin等[64]研究報道，超低劑量ERBT相比常規劑量（24 Gy）治療原發性葡萄膜MALT淋巴瘤，其病灶的2年和5年緩解率均較差。因此，超低劑量EBRT治療原發性葡萄膜MALT淋巴瘤的療效需進一步探索。
7.2 抗CD20治療（利妥昔單抗）
原發性葡萄膜MALT淋巴瘤對抗CD20藥物治療敏感，但非一線治療策略。利妥昔單抗是美國食品藥品監督管理局批準的抗CD20單克隆抗體，廣泛用于治療CD20+的BCL[65]。部分學者將其用于治療原發性葡萄膜淋巴瘤，推薦其標準劑量為375 mg/m2，每周靜脈注射1次，連續4周，每6個月重復1個周期[24]。數個周期后腫瘤完全消退，但與放療相比，利妥昔單抗的局部控制效果較差，其全身控制效果較好。因此，對于雙眼受累且有系統性轉移的原發性葡萄膜MALT淋巴瘤患者，可考慮使用利妥昔單抗或放療聯合利妥昔單抗的治療方法[66]。
7.3 化學藥物治療（以下簡稱為化療）
靜脈注射利妥昔單抗+環磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松、玻璃體腔注射甲氨蝶呤400 μg/0.1 ml等均可使原發性葡萄膜MALT淋巴瘤體積縮小，控制疾病進展[10, 40]。但由于化療對正常細胞的廣泛毒性作用，并不作為原發性葡萄膜MALT淋巴瘤的一線治療。
7.4 眼球摘除手術
原發性葡萄膜MALT淋巴瘤雖為惰性腫瘤，但偶爾會因無法確認疾病性質，或患者難以忍受青光眼等并發癥所帶來的痛苦，而進行眼球摘除手術。眼球摘除后無需放療、化療，全身預后良好，通常不會有全身轉移[21]。
7.5 糖皮質激素
因原發性葡萄膜MALT淋巴瘤的惰性臨床過程，長期以來被誤認為是“反應性淋巴組織增生”、“炎性假瘤[1, 67]，再加上高誤診率，不少患者接受糖皮質激素療法，但糖皮質激素對該類腫瘤無緩解作用，不推薦使用[6-21]。
7.6 抗生素
基于鸚鵡熱衣原體與眼附屬器MALT淋巴瘤的潛在關系，有學者提出抗生素根除鸚鵡熱衣原體療法，靜脈注射強力霉素100 mg，2次/d，口服3周[68]。Grünberger等[68]研究報道，無明確衣原體感染證據時，給予11例眼附屬器MALT淋巴瘤患者口服強力霉素治療，經過平均9個月的隨訪時間后，無1例患者病情改善。因此，考慮到鸚鵡熱衣原體陽性率的地區差異性，在未明確鸚鵡熱衣原體感染時，不推薦經驗性使用抗生素[2]。
8 預后
原發性葡萄膜MALT淋巴瘤與其他眼內惡性腫瘤相比，比較穩定，對放療、免疫療法敏感，總體預后良好，僅部分患者會轉化為彌漫性大BCL。原發性葡萄膜MALT淋巴瘤患者接受治療2個月后，視力可從20/100恢復至20/32，而延誤治療者可因長期并發癥而造成不可逆性嚴重視力損害[6]。若在診斷時未發現腫瘤系統轉移，經過治療后發生系統性淋巴瘤的風險很低[69-70]。
9 小結與展望
原發性葡萄膜MALT淋巴瘤的臨床與影像學表現具有一定特點，但其發病率極低，起病隱匿，導致早期診斷相對困難。在臨床工作中，對于糖皮質激素無效或者治療后反復發作的葡萄膜炎、鞏膜炎，以及單眼出現閉角型青光眼等，應考慮原發性葡萄膜MALT淋巴瘤的可能性。結合眼底彩色照相、OCT、眼底血管造影、超聲等多種檢查，將有助于診斷。如果能夠及時診斷與治療，將極大地挽救患者視力，改善患者的生活質量。
黏膜相關淋巴組織（MALT）淋巴瘤又稱為低級別B細胞非霍奇金淋巴瘤，是一種B細胞來源的腫瘤[1]。眼部原發性淋巴瘤可分為眼附屬器淋巴瘤（OAL）和眼內淋巴瘤。其中，35%～80%的OAL（涉及眼眶、眼外肌、結膜、眼瞼、淚腺等部位）和60%～80%的葡萄膜淋巴瘤屬于MALT淋巴瘤[1-3]。原發性葡萄膜MALT淋巴瘤極為罕見，并且由于缺乏足夠的病例支持，其具體發病率尚不明確。由于醫生對該病缺乏認識，易誤診為其他疾病，導致治療延誤，從而造成不可逆性視力喪失，甚至需要進行眼球摘除手術；然而，如若能夠正確識別，則有可能對患者進行規范治療。現就原發性葡萄膜MALT淋巴瘤的臨床表現及治療的研究進展作一綜述。
1 病因
MALT淋巴瘤通常被認為與病原體誘發的免疫反應相關[4]。現已明確，胃MALT淋巴瘤與幽門螺桿菌長期感染引發的慢性炎癥相關[5]。而眼部MALT淋巴瘤的病原體尚無定論。研究報道，眼附屬器MALT淋巴瘤患者鸚鵡熱衣原體感染率更高，鸚鵡熱衣原體刺激下，淋巴組織過度增生，長期慢性炎癥觸發基因突變導致淋巴組織發生惡變[6]。此外，鸚鵡熱衣原體感染還可能擾亂機體免疫，抑制感染細胞凋亡，促進細胞存活和腫瘤形成[7-8]。眼部MALT淋巴瘤還可能與自身免疫性疾病有關，如甲狀腺眼病、基因改變（染色體易位、三倍體等）等[4]。而由于原發性葡萄膜MALT淋巴瘤較為罕見，尚無針對其發病機制的研究。
2 臨床癥狀
原發性葡萄膜MALT淋巴瘤好發于50～60歲男性[9-10]。原發性葡萄膜MALT淋巴瘤累及眼前節的早期階段，患者通常無明顯癥狀，部分患者的結膜下浸潤病灶可出現眼紅[10-11]。當原發性葡萄膜MALT淋巴瘤累及眼底，會導致黃斑水腫或視網膜脫離，引起無痛性視力下降、視物變形等癥狀。若黃斑長期受累，或視神經受累，將致永久性視力損害。多數患者眼壓正常，若進展為繼發性青光眼，可出現眼痛，但并不常見[12]。當房水流出道被腫瘤細胞浸潤時可致開角型青光眼；當腫瘤侵犯至虹膜睫狀體時可致閉角型青光眼[13]。若原發性葡萄膜MALT淋巴瘤浸潤累及眼眶會引起上瞼下垂、眼球突出、眼球運動受限等癥狀[6, 14]。
3 眼部查體
3.1 眼前節檢查
眼前節多數無明顯體征，原發性葡萄膜MALT淋巴瘤的結膜病變可見近穹窿部結膜彌漫扁平增厚隆起，呈“三文魚樣”外觀和結膜充血[11]。患者可表現為偽裝綜合征，前房閃輝、假性前房積膿、玻璃體細胞等[15-16]。前房炎癥還可能提示繼發性脈絡膜腫瘤，脈絡膜浸潤灶可能是由眼附屬器的病灶浸潤[11]。
3.2 眼底檢查
原發性葡萄膜MALT淋巴瘤累及患者眼底時，可見后極部視網膜下邊界不清的斑塊狀扁平病灶，原本脈絡膜血管紋理被遮蔽[17]。Zhang等[18]研究報道，黃種人原發性葡萄膜MALT淋巴瘤患者眼底早期病灶呈橘紅色，晚期逐漸轉變為黃白色。而既往的文獻報道中，白種人患者的病灶一早期就可能表現為黃白色，這提示可能存在人種差異。視網膜下積液、視網膜脫離、脈絡膜皺褶、視盤邊界模糊、視網膜下色素改變以及視網膜下、脈絡膜下白色隆起性病灶等體征也時有出現[15, 19]。超廣角眼底檢查可見患者視網膜周邊病變，但因其偽彩色效果，可能使早期橘紅色病灶較難被察覺[20]。
4 輔助檢查
4.1 超聲檢查
原發性葡萄膜MALT淋巴瘤在超聲檢查中頗具特點。A型超聲檢查可見原發性葡萄膜MALT淋巴瘤患者葡萄膜的均質低回聲病灶[13]。B型超聲可見原發性葡萄膜MALT淋巴瘤患者滲出性視網膜脫離、脈絡膜增厚、球后病灶、視神經及眼眶受累等[21]。脈絡膜浸潤灶多為低回聲、中等回聲，呈彌漫性或局灶性增厚[19-21]。Zhang等[18]研究報道，69.2%的原發性葡萄膜MALT淋巴瘤為全脈絡膜浸潤，B型超聲呈均勻的低回聲。由于其局部浸潤生長，原發性葡萄膜MALT淋巴瘤也可見圍繞眼球壁和視神經的新月形低回聲浸潤灶[10]，更早期也可呈局部斑點狀[18]。鞏膜外浸潤灶與鞏膜邊界清晰，不壓迫鞏膜。低回聲的脈絡膜和鞏膜外浸潤灶有時可被誤認為是鞏膜炎所致“T征”[15]，此時，利用多普勒超聲可見浸潤灶內豐富的血流信號，有助于鑒別診斷[10, 18, 22]。彩色多普勒超聲可見低回聲病灶內來自后睫狀動脈，為典型低速、低阻力、同阻力抗血流信號[18]。部分患者的脈絡膜病灶可通過后跨鞏膜分支血管與后鞏膜外浸潤灶相溝通，睫狀體浸潤灶可通過前跨鞏膜分支血管與結膜下浸潤灶相溝通[18]。
利用超聲生物顯微鏡（UBM）檢查有助于探查和確認前葡萄膜和睫狀體的受累情況[18, 23]。原發性葡萄膜MALT淋巴瘤常呈360°環形浸潤睫狀體，導致睫狀體彌漫增厚。睫狀體浸潤灶內呈均一低回聲、中回聲，可有囊性間隙、分葉狀或空洞形成，與鞏膜邊界清楚，是睫狀體淋巴瘤區別于其他睫狀體腫瘤及前鞏膜炎較具標志性的特征[13, 18, 23-25]。偶見虹膜受累，UBM表現為增厚虹膜內不規則低回聲病灶[10]。
4.2 光相干斷層掃描（OCT）檢查
OCT檢查，尤其是增強深度成像OCT（EDI-OCT）或頻域OCT可見脈絡膜顯著增厚。Pellegrini等[26]研究發現，脈絡膜淋巴瘤可能是由脈絡膜外層逐步向內進展。Zhang等[18]研究報道，原發性葡萄膜MALT淋巴瘤更多侵犯脈絡膜、視網膜色素上皮層及外層視網膜，對內層視網膜的影響相對更小。
另外，OCT檢查顯示的脈絡膜表面的形態對脈絡膜腫瘤的鑒別診斷有一定價值，對原發性葡萄膜MALT淋巴瘤的診斷提供參考。脈絡膜腫瘤（包括MALT淋巴瘤）浸潤深度較淺（1.7 mm）時，脈絡膜內表面“平靜”；浸潤深度中等（2.8 mm）時，脈絡膜呈“波紋樣”；浸潤深度再增加（4.1 mm）時，脈絡膜類似“波浪樣”改變；而更深的浸潤灶EDI-OCT檢查則無法探測[27]。“波浪樣”脈絡膜內表面形態高度提示脈絡膜淋巴瘤，但脈絡膜轉移瘤以及一些非腫瘤性疾病如脈絡膜滲出綜合征也可有“波浪樣”表現，因此缺乏特異性[17, 26]。然而，Zhang等[18]研究中，7例原發性葡萄膜MALT淋巴瘤患者因浸潤灶過厚，OCT檢查無法探及脈絡膜鞏膜邊界，3例患者的脈絡膜表面無“波浪樣”改變，與Shields等[27]的發現不完全相符，推測脈絡膜內表面形態可能部分反映腫瘤的生長速度 。
4.3 眼底自發熒光（FAF）和眼底血管造影檢查
FAF檢查可見原發性葡萄膜MALT淋巴瘤患者眼底非特異性豹紋狀斑塊，這種改變繼發于彌漫性視網膜色素上皮（RPE）、外層視網膜的改變，結合相同區域的OCT檢查則提示彌漫性脈絡膜浸潤[11, 26]。
熒光素眼底血管造影（FFA）檢查可見原發性葡萄膜MALT淋巴瘤患者病灶區早期弱熒光、中晚期強熒光以及伴脈絡膜皺褶的小片狀隆起浸潤灶、RPE滲漏、黃斑水腫、漿液性視網膜脫離等，不具備特異性[12]。
吲哚青綠血管造影（ICGA）檢查優于FFA檢查，可見與原發性葡萄膜MALT淋巴瘤患者脈絡膜浸潤灶相對應的局灶性、結節狀弱熒光[3, 10]。值得注意的是，ICGA檢查所示的散在弱熒光病灶與OCT檢查所示的彌漫性浸潤不完全對應，OCT檢查所示病變遠比ICGA檢查所示范圍廣，而其他多數脈絡膜腫瘤ICGA和OCT檢查所示的病灶范圍與大小基本一致，這種差異可能是由于葡萄膜淋巴瘤不侵犯壓迫脈絡膜內層毛細血管所致，有助于鑒別診斷[26]。
4.4 核磁共振成像（MRI）、正電子發射計算機斷層成像/X線計算機斷層成像（PET/CT）檢查
MRI是原發性葡萄膜MALT淋巴瘤患者的首選檢查。Zhang等[18]研究報道，MRI檢查可見原發性葡萄膜MALT淋巴瘤患者脈絡膜彌漫性增厚，在T1、T2加權像中，病灶與大腦皮質等信號；增強MRI檢查可見增厚的脈絡膜信號中等均勻強化。PET/CT檢查可見原發性葡萄膜MALT淋巴瘤患者后部眼球壁增厚，代謝活性增強，較MRI檢查更靈敏[10, 28]。但是由于原發性葡萄膜MALT淋巴瘤屬低度惡性，對氟代脫氧葡萄糖的攝取率低，有一定假陰性率[29]。PET/CT可用于眼眶OAL起始分級和治療反應的評估，也更有助于發現全身系統性轉移灶[30]。
5 組織病理學檢查
組織病理學檢查是診斷原發性葡萄膜MALT淋巴瘤的金標準，但目前尚無單純原發性葡萄膜MALT淋巴瘤活組織檢查（以下簡稱活檢）方法的論述，往往與其他脈絡膜腫瘤一同描述。
5.1 眼內病灶活檢
眼內病灶活檢可采用細針穿刺活檢、經玻璃體切割手術活檢和跨鞏膜脈絡膜活檢。細針穿刺創傷小，取材量少，可因病灶中正常與病變組織交替出現而影響診斷結果[1, 31-32]，其診斷率約為88%～95% [33]。經玻璃體切割手術活檢可得的獲樣本量較大，損傷也較大[34]，尚無報道其對原發性葡萄膜MALT淋巴瘤的確診率，但其對脈絡膜黑色素瘤的確診率可達88.9%～100.0% [35-36]。跨鞏膜脈絡膜活檢可在超聲引導下進行，伴有少見的玻璃體積血和視網膜脫離的風險[18, 36]。
5.2 眼外病灶活檢
原發性葡萄膜MALT淋巴瘤合并眼其他部位浸潤灶，如結膜下或鞏膜外時，可通過眼外病灶活檢確診[18, 37]。該方法前提是眼內外腫瘤組織的性質和增生程度一致，但Cockerham等[31]研究發現，原發性葡萄膜MALT淋巴瘤的眼外病灶內的淋巴細胞比脈絡膜內更成熟，甚至有部分確診患者的眼外病灶的病理表現正常。另外，與睫狀體和脈絡膜相比，虹膜組織多為成熟淋巴細胞浸潤，其活檢陽性率也可能較低。因此，眼外活檢可能低估眼內病變。這也從另一方面提示該腫瘤的惰性。
5.3 病理診斷
5.3.1 組織學
光學顯微鏡下可見MALT淋巴瘤大量B細胞源性腫瘤細胞浸潤淋巴濾泡邊緣區，因此其也被稱作結外邊緣區淋巴瘤[37]。病灶主要由不典型小淋巴細胞組成：密集的小中心樣細胞、漿細胞樣腫瘤細胞，偶見母細胞[1]。淋巴濾泡中可見生發中心，但無助于良惡性判斷[31]。Haq等[38]研究發現，原發性葡萄膜MALT淋巴瘤病灶中會出現系統性輕鏈型淀粉樣變。若淀粉樣變廣泛，活檢可能局限于淀粉樣病變，需多次取材以確診[31]。
5.3.2 免疫組織化學
原發性葡萄膜MALT淋巴瘤免疫表型為B細胞相關抗原（CD19、CD20、CD79a）高表達，表面免疫球蛋白M、CD25以及B細胞淋巴瘤（BCL）-2陽性，CD5、CD10、BCL-6陰性[39-40]，另有CD23、CD21、CD35陽性的濾泡樹突狀細胞，但＜4%的原發性葡萄膜MALT淋巴瘤患者可檢測到CD5陽性[12]。可有免疫球蛋白輕鏈限制，如免疫球蛋白輕鏈κ＞2/3或輕鏈λ＜1/3則提示其單克隆性增生[39, 41]。
5.3.3 聚合酶鏈反應（PCR）和流式細胞檢測
PCR利用免疫球蛋白H基因重排的分子基因探查，流式細胞儀可檢測原發性葡萄膜MALT淋巴瘤的輕鏈限制，均可揭示該病的單克隆特性[31]。但需綜合考量其他檢查，如免疫組織化學的結果。
6 鑒別診斷
原發性葡萄膜MALT淋巴瘤臨床和影像學表現具有自身特點，但因其罕見，易被誤診為如下疾病，需綜合鑒別。
6.1 后鞏膜炎
后鞏膜炎女性多發。起病急，癥狀明顯，視力下降同時伴有眼周疼痛、眼球運動痛及頭痛，夜間加重，糖皮質激素治療反應良好[42]。B型超聲檢查可見后鞏膜炎患者呈“T征”，后部眼球壁間隙厚度增加（＞2 mm）以及彩色多普勒超聲有助于與原發性葡萄膜MALT淋巴瘤鑒別診斷。
6.2 脈絡膜血管瘤
脈絡膜血管瘤是先天性、良性血管瘤。局限性脈絡膜血管瘤呈橘紅色圓形或橢圓形腫塊，位于視網膜后極部，較具特征性。彌漫性脈絡膜血管瘤為扁平、邊界不清的番茄色脈絡膜病灶，常累及一半以上脈絡膜，眼底檢查易漏診[43-44]。B型超聲檢查可見脈絡膜血管瘤患者較高內部回聲，以此易與原發性葡萄膜MALT淋巴瘤進行鑒別診斷。
6.3 葡萄膜滲漏綜合征
葡萄膜滲漏綜合征可見特發性漿液性睫狀體脈絡膜和視網膜脫離，為排除性診斷。男性多見，雙眼先后發病，病因不明，可伴小眼球等先天異常。眼前節無明顯表現，玻璃體透明。B型超聲檢查可見葡萄膜滲漏綜合征患者脈絡膜上腔積液及周邊脈絡膜、視網膜脫離。UBM可見睫狀體增厚及脫離[45]。病變由周邊部向后極部發展，故患者早期無明顯癥狀，當病變累及黃斑時出現嚴重的視力下降，病程長者眼底可呈“豹斑狀”。糖皮質激素、激光光凝治療均無效[46]。彩色多普勒超聲可見無血流信號。
6.4 Vogt-Koyanagi-Harada 綜合征（VKH）
VKH是全葡萄膜炎伴多發性漿液性視網膜脫離，由自身免疫反應所致，雙眼常于2周內先后發病。疾病早期可見肉芽腫性前葡萄膜炎、漿液性視網膜脫離，晚期表現為“晚霞狀”眼底和Dalen-Fuchs結節，對糖皮質激素治療反應良好[47-48]。原發性葡萄膜MALT淋巴瘤眼底可見橘紅色脈絡膜增厚和視網膜脫離，初看與VKH表現相似，但是疾病進展速度和對糖皮質激素的治療反應與VKH完全不同。
6.5 無色素性脈絡膜黑色素瘤
無色素性脈絡膜黑色素瘤多為單眼發病，可發生于脈絡膜任何部位，后極部好發。為無癥狀或無痛性視力下降，少數患者因腫瘤壞死而出現疼痛[47]。腫瘤在檢眼鏡下為黃褐色，輕微色素沉著，有明顯內在血管形成[43]。B型超聲檢查可見腫瘤回聲較低，“挖空征”與“凹陷征”為其特征性表現，可伴有漿液性視網膜脫離[43, 47, 49]。該疾病進程尤為迅速，與原發性葡萄膜MALT淋巴瘤的慢性進程明顯不同。
6.6 脈絡膜轉移癌
脈絡膜轉移癌好發于中老年人，可為雙側和多灶性轉移性，進展迅速。腫瘤為乳黃色，呈平臺狀或穹頂狀[43]。B型超聲檢查可見脈絡膜轉移癌患者視網膜下結節，內回聲低。FFA檢查，可見脈絡膜轉移癌的腫瘤內有血管。全身PET/CT檢查有助于明確原發腫瘤，活檢可提供轉移癌細胞學證據[50]。
6.7 原發性玻璃體視網膜淋巴瘤（PVRL）
PVRL好發于60歲以上患者，60%～90%的患者雙眼發病[9, 51]。常累及中樞神經系統，CT、MRI檢查有助于鑒別診斷。PVRL的起始癥狀不明顯，視力較原發性葡萄膜MALT淋巴瘤好[52]。疾病進展速度往往較快，主要累及視網膜和玻璃體，視網膜可見細小的乳白色病灶，后發展為隆起的黃白色不連續腫物。玻璃體內的細胞常見，若浸潤至前房可出現前葡萄膜炎的表現，表現為“偽裝綜合征”[9]，這些與原發性葡萄膜MALT淋巴瘤截然不同。另外，PVRL為高度惡性彌漫性大BCL，及時活檢可明確診斷[53]。
7 治療
7.1 放射治療（以下簡稱為放療）
原發性葡萄膜MALT淋巴瘤對射線敏感，外照射治療（EBRT）是臨床上治療該疾病的安全有效的主流方法，但最佳放療劑量尚未確定。一項治療非霍奇金淋巴瘤（NHL）的隨機臨床試驗表明，放療劑量24 Gy適合惰性的NHL[54]。研究報道，低中劑量（25～35 Gy）放療可使絕大多數眼部MALT淋巴瘤得到局部控制[1, 19, 55-58]。當放療總劑量＜40 Gy時，并發癥的發生率約1%，合并糖尿病時視網膜并發癥的發病率增加[57, 59-60]。
為減少放療相關并發癥的發生，部分學者推薦超低劑量EBRT治療，4 Gy的總輻射量分2 d給予[11, 17, 61]。研究報道，超低劑量（4 Gy）與常規劑量（30.2～50.0 Gy）EBRT的對原發性葡萄膜MALT淋巴瘤的治療效果類似[10]；但也有研究報道，超低劑量EBRT治療后仍存微小病灶[11, 62-63]。Hoskin等[64]研究報道，超低劑量ERBT相比常規劑量（24 Gy）治療原發性葡萄膜MALT淋巴瘤，其病灶的2年和5年緩解率均較差。因此，超低劑量EBRT治療原發性葡萄膜MALT淋巴瘤的療效需進一步探索。
7.2 抗CD20治療（利妥昔單抗）
原發性葡萄膜MALT淋巴瘤對抗CD20藥物治療敏感，但非一線治療策略。利妥昔單抗是美國食品藥品監督管理局批準的抗CD20單克隆抗體，廣泛用于治療CD20+的BCL[65]。部分學者將其用于治療原發性葡萄膜淋巴瘤，推薦其標準劑量為375 mg/m2，每周靜脈注射1次，連續4周，每6個月重復1個周期[24]。數個周期后腫瘤完全消退，但與放療相比，利妥昔單抗的局部控制效果較差，其全身控制效果較好。因此，對于雙眼受累且有系統性轉移的原發性葡萄膜MALT淋巴瘤患者，可考慮使用利妥昔單抗或放療聯合利妥昔單抗的治療方法[66]。
7.3 化學藥物治療（以下簡稱為化療）
靜脈注射利妥昔單抗+環磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松、玻璃體腔注射甲氨蝶呤400 μg/0.1 ml等均可使原發性葡萄膜MALT淋巴瘤體積縮小，控制疾病進展[10, 40]。但由于化療對正常細胞的廣泛毒性作用，并不作為原發性葡萄膜MALT淋巴瘤的一線治療。
7.4 眼球摘除手術
原發性葡萄膜MALT淋巴瘤雖為惰性腫瘤，但偶爾會因無法確認疾病性質，或患者難以忍受青光眼等并發癥所帶來的痛苦，而進行眼球摘除手術。眼球摘除后無需放療、化療，全身預后良好，通常不會有全身轉移[21]。
7.5 糖皮質激素
因原發性葡萄膜MALT淋巴瘤的惰性臨床過程，長期以來被誤認為是“反應性淋巴組織增生”、“炎性假瘤[1, 67]，再加上高誤診率，不少患者接受糖皮質激素療法，但糖皮質激素對該類腫瘤無緩解作用，不推薦使用[6-21]。
7.6 抗生素
基于鸚鵡熱衣原體與眼附屬器MALT淋巴瘤的潛在關系，有學者提出抗生素根除鸚鵡熱衣原體療法，靜脈注射強力霉素100 mg，2次/d，口服3周[68]。Grünberger等[68]研究報道，無明確衣原體感染證據時，給予11例眼附屬器MALT淋巴瘤患者口服強力霉素治療，經過平均9個月的隨訪時間后，無1例患者病情改善。因此，考慮到鸚鵡熱衣原體陽性率的地區差異性，在未明確鸚鵡熱衣原體感染時，不推薦經驗性使用抗生素[2]。
8 預后
原發性葡萄膜MALT淋巴瘤與其他眼內惡性腫瘤相比，比較穩定，對放療、免疫療法敏感，總體預后良好，僅部分患者會轉化為彌漫性大BCL。原發性葡萄膜MALT淋巴瘤患者接受治療2個月后，視力可從20/100恢復至20/32，而延誤治療者可因長期并發癥而造成不可逆性嚴重視力損害[6]。若在診斷時未發現腫瘤系統轉移，經過治療后發生系統性淋巴瘤的風險很低[69-70]。
9 小結與展望
原發性葡萄膜MALT淋巴瘤的臨床與影像學表現具有一定特點，但其發病率極低，起病隱匿，導致早期診斷相對困難。在臨床工作中，對于糖皮質激素無效或者治療后反復發作的葡萄膜炎、鞏膜炎，以及單眼出現閉角型青光眼等，應考慮原發性葡萄膜MALT淋巴瘤的可能性。結合眼底彩色照相、OCT、眼底血管造影、超聲等多種檢查，將有助于診斷。如果能夠及時診斷與治療，將極大地挽救患者視力，改善患者的生活質量。