無脈絡膜癥（CHM）是一種罕見的遺傳性致盲性眼病。由CHM基因致病性變異引起，呈現X連鎖隱性遺傳的特征。男性患者表現為進行性加重的夜盲、視野缺損及視力下降，中年即可失明。女性攜帶者雖多癥狀輕微，但了解其臨床特征對患者的早期診斷以及家庭的遺傳咨詢非常重要。目前我國各地區、各層級眼科醫師對CHM的識別率及確診率仍有待提高，需要規范化的臨床診療路徑以滿足患者的診治需求，由中國眼遺傳病診療小組、中國眼科遺傳聯盟牽頭，在綜合國內外現有循證證據的基礎上，編纂了《無脈絡膜癥臨床診療中國專家共識（2024年）》，系統全面地闡述了CHM的規范化臨床診療路徑。針對該共識中的要點進行解讀，有助于突顯其中的核心要點和思想，提高各級眼科醫師對CHM診治的規范性和有效性。
引用本文： 韓筱煦, 睢瑞芳. 《無脈絡膜癥臨床診療中國專家共識（2024年）》解讀. 中華眼底病雜志, 2024, 40(7): 495-499. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20240611-00228 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中華眼底病雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
無脈絡膜癥（CHM）是一種X連鎖視網膜脈絡膜變性疾病，由染色體Xq21.2上的 CHM 基因致病性變異引起。以進行性的視網膜色素上皮（RPE）、光感受器細胞、脈絡膜毛細血管的萎縮為特征。患者通常在兒童期出現夜盲，繼之出現逐漸加重的視野縮窄，晚期因病變累及黃斑出現中心視力的下降。女性攜帶者多癥狀輕微，有極小部分女性攜帶者病情較重，類似于男性患者。目前我國眼科醫師對CHM的認識不足，導致漏診率、誤診率較高，不利于對患者的早期診斷、全病程管理及對家族成員的遺傳咨詢。為進一步規范診療路徑，現對該共識的要點進行解讀。
1 CHM的患病率被低估
CHM在西方人群患病率約為1/50 000～1/100 000 [1-2]，但由于缺乏CHM流行病學研究，該數據可能低估了CHM的真實患病率。目前尚無中國人群中CHM患病率的數據。在臨床實踐過程中，筆者發現，初診為視網膜色素變性（RP）的患者中約5%～8%實為CHM。這一觀察促使我們推測，通過深化對該病的理解并有效利用遺傳學檢測手段，可能會揭示更高的CHM確診率。因此，這一發現強調了臨床醫生加強對此疾病認知的重要性，以確保及時準確地識別病例，避免可能出現的漏診或診斷延遲情況。
2 如何提高識別率
對于臨床上具有視桿-視錐細胞營養不良臨床特征，如以夜盲為首發癥狀，隨后展現出進行性視野縮窄、疾病后期出現視力下降，眼底具有斑片狀視網膜脈絡膜萎縮，光相干斷層掃描（OCT）、視野、全視野視網膜電圖（ffERG）檢查具有視桿-視錐細胞營養不良的相應表現，且家族史符合X連鎖隱性遺傳特征的男性患者，應該考慮到CHM或X連鎖RP的診斷。
對于CHM與X連鎖RP的鑒別要點：（1）根據男性患者眼底鑒別。CHM男性患者的眼底自發熒光（FAF）表現為自中周部向后極部進展的“蟲蝕樣”或斑片狀弱自發熒光，保留的黃斑區呈“島樣”、“星芒狀”，這種較為特征性的形態可以幫助鑒別。（2）根據女性攜帶者眼底鑒別。雖然有時很難區分CHM男性患者和X連鎖RP男性患者，但是可以通過兩者女性攜帶者的眼底幫助鑒別。Edwards等[3]將CHM女性攜帶者眼底分為4個類型：細顆粒改變、粗顆粒改變、地圖樣改變、男性樣改變。FAF上表現為相應的顆粒樣或斑片狀弱自發熒光。對于X連鎖RP女性攜帶者，根據Gocuk等[4]的建議，可將其眼底分為4級：0級為正常眼底，1級為放射型（FAF可以看到呈放射狀的強弱自發熒光，周邊視網膜無色素改變），2級為局灶色素型（具有大于一個象限的周邊視網膜色素改變，有或無放射狀條紋），3級為男性表型（廣泛的RPE、脈絡膜萎縮及色素改變）。在輕型X連鎖RP女性攜帶者的眼底可以看到具有鑒別意義的“絨氈樣”反光（金色明亮的顆粒樣反射）[5]，在FAF上表現為從中心凹延伸至周邊的放射狀強弱自發熒光[6]。因而可以通過FAF的顆粒樣、抑或放射狀的強弱自發熒光形態進行鑒別。
CHM晚期，其眼底表現與非綜合征性的視網膜色素變性、回旋狀脈絡膜視網膜萎縮、Bietti結晶樣視網膜變性等其他類型的視網膜變性類似，容易混淆。需要臨床醫師根據詳細的病史及家族史詢問、早期眼底表現、家族成員的眼部檢查綜合判斷。
CHM還需與涉及到CHM基因改變的綜合征、具有相似眼底表現的綜合征、藥物毒性相關視網膜變性進行鑒別，需要臨床醫師進行詳盡的全身系統性病史采集、細致的體格檢查及個人史的詢問，以確保精準鑒別診斷。
3 合理應用遺傳學檢測
對于臨床醫師已經懷疑CHM時，可以直接使用單基因檢測，以提高效率、減少費用。約75%的CHM患者突變類型為小的、基因內部的缺失/插入突變、錯義突變、無義突變和剪切位點突變[7-8] ，因而通常首先進行CHM基因的二代測序分析。如果通過二代測序未檢測到突變，可選用定量聚合酶鏈反應（PCR）、長程PCR、多重連接依賴探針擴增等手段以檢測外顯子或整個基因的缺失、插入、重復或重排。
如果對于診斷尚無指向性，臨床醫師可以選用全外顯子測序和全基因組測序進行診斷。但這兩類技術對于生物信息學分析的要求較高，建議選用專業檢測機構。
4 早期診斷的重要性
CHM病程進展相對緩慢，且在進入晚期之前很少引起嚴重視力下降，癥狀易被忽視。很多患者、攜帶者確診時已生育多名子女，導致致病基因遺傳至下一代。因而早期發現、明確診斷十分重要。建議基層醫師、體檢機構提高對該病的認識，增加夜盲、視野縮小等癥狀的詢問，必要時散瞳檢查中周部眼底，或增加小瞳眼底彩色照相等篩查項目，如發現異常及時進一步檢查。
5 全病程管理的重要性
對于確診CHM的患者，初診時應進行完善的檢查以記錄患者初始狀態，包括最佳矯正視力（BCVA）、色覺、裂隙燈顯微鏡及散瞳眼底、OCT、FAF、視野、微視野、ffERG檢查，如初診時ffERG已呈現熄滅型，可進行全視野光敏度閾值（FST）以檢測全視野范圍內可識別的最低光亮度。
臨床醫師可綜合判斷患者的隨訪頻率，病情早期、或病灶已累及黃斑導致視力低下后，可適當降低隨訪頻率，對于就醫困難人群也可減少隨訪，其余患者可建議3～5年隨訪一次。
隨訪時需進行必要的檢查以對病情進展做出評估，包括BCVA、色覺、裂隙燈顯微鏡及散瞳眼底、OCT、FAF、視野或微視野，必要時行FST檢查。
6 病程進展速度
對于如何向患者解釋該病的進展速度，需基于循證學證據。由于該病的罕見性、視力低下所致的高失訪率，使得關于視力的自然病程研究多為橫斷面研究。Shen等[9]基于1 004只眼橫斷面數據的薈萃分析發現，CHM患者在39歲前視力相對穩定，每年約下降0.33個字母；39歲后視力出現較快速的惡化，每年約下降1.23個字母。Bozkaya等[10]在上述研究基礎上加入NIGHT研究的613只眼進行薈萃分析，發現較差眼的視力年進展速率在33.8歲以前為0.008 6 最小分辨角對數（logMAR）單位，33.8歲以后為0.021 9 logMAR單位；較好眼的視力年進展速率在39.1歲以前為0.000 01 logMAR單位，39.1歲以后為0.020 3 logMAR單位。以上兩項研究均提示，CHM患者的視力下降呈雙向線性模型，并在折點年齡后發生較快速的惡化。目前關于中國患者的自然病程研究相對有限。Han等[11]對48例中國CHM患者的自然病程進行研究，其發現，患者視力折點年齡為20歲，20歲前視力相對穩定，20歲后BCVA的年進展速率為0.034 logMAR單位。Song等[12]在上述研究基礎上，加入47例中國患者，發現折點年齡為25歲，25歲后BCVA年進展速率為0.037 logMAR單位。這兩項基于中國患者的研究均提示，國人CHM患者視力進展的折點年齡更早、進展速度可能較西方人群更快。
7 全家系管理的重要性
該病呈X連鎖隱性遺傳，一旦確認先證者存在CHM基因的致病變異，臨床醫師應詳盡地詢問家族成員情況，有無眼部癥狀，并準確地繪制家系圖，對于患病情況不明的家族成員，需建議其就診。臨床醫師需對先證者的整個家系進行宣教及管理。
一旦確診，臨床醫師需向患者及其家族成員進行詳盡的解釋、教育和遺傳咨詢，主要包括以下幾個方面：（1）講解該病的遺傳方式。說明男性患者會把致病變異傳遞給所有女兒，而不會傳遞給兒子；女性攜帶者在每次懷孕時有50%的可能傳遞致病變異：遺傳到致病變異的男性將會患病，而遺傳到致病變異的女性將會成為攜帶者。（2）介紹該病的臨床表現。強調有癥狀的男性及時就診，沒有癥狀的男性也不能認定為正常，他可能因為處于疾病早期而癥狀不明顯；同時要強調女性攜帶者大多癥狀輕微，需行眼部檢查甚至基因檢測才能明確是否為攜帶者。（3）強調家族成員需就診以明確診斷。對于患病情況不明的家族成員，需強調前來就診的必要性，尤其對于懷疑是攜帶者的女性成員，需強調即便自身無癥狀，但有可能將致病變異遺傳至下一代，導致其兒子患病、女兒成為攜帶者，因而需盡早明確自身是否攜帶致病變異。（4）介紹產前檢測。向家族成員介紹高風險懷孕可以通過產前檢測確定胎兒是否攜帶致病變異。另外，男性患者或女性攜帶者均可通過輔助生殖技術生育健康的下一代。
8 基因治療的挑戰
2017年Luxturna成為第一個美國食品與藥品監督管理局（FDA）批準的、用于治療RPE65基因雙拷貝變異相關遺傳性視網膜變性的基因治療藥物。而CHM因其cDNA容量較小（1.96 kb）、病程進程緩慢因而治療窗較寬、患者不存在弱視或發育異常等因素，成為最具有基因治療前景的眼病之一。自2011年起，全球范圍內近10項針對CHM的基因治療臨床試驗陸續啟動。絕大多數項目均初步證明了安全性及有效性。2017年，萬眾矚目的STAR研究（NightStar/Biogen，NCT03496012）率先進入3期臨床試驗，其目的為評價視網膜下注射腺相關病毒（AAV）2.REP1對于基線視力為35～73個字母（早期治療DR研究視力表）的晚期CHM患者的安全性及有效性。雖然治療組表現出臨床獲益的趨勢，但因未達到主要治療終點（即治療后12個月患者BCVA較基線提高15個字母及以上），而不能獲得FDA批準。對于CHM的基因治療，仍有以下挑戰值得我們探討。
8.1 臨床試驗終點指標的選擇
眼科臨床試驗的關鍵性功能結局指標仍然是BCVA，因而STAR研究設置的主要治療終點是治療后12個月患者BCVA較基線提高15個字母及以上。這個目標對于CHM是比較困難的。原因在于：（1）為了達到BCVA提升15個字母的目標，就必須納入視力已經下降的患者。我們知道，CHM晚期患者即病灶累及黃斑時才會出現視力下降，但晚期患者因存活的靶細胞減少而療效受限。（2）基因治療的目標是通過轉導正常基因，來預防或減緩靶細胞死亡導致的視力進一步喪失，對于這類遺傳性視網膜變性的基因治療，要求治療后視力提高是非常困難的。綜上，我們需要考慮是否需選用其他治療終點來證明獲益，比如暗視微視野[13]、微視野[14]、多亮度移動測試或FST檢測。這樣可納入具有更多存活靶細胞的早期患者，以最大限度地發揮治療效果。
8.2 為期1～2年的臨床試驗難以證明獲益
由于關鍵性臨床試驗的運行成本較高，3期臨床試驗周期通常設定為1～2年。但CHM進展緩慢，為期1～2年的臨床試驗難以證明獲益。值得深入討論是否需延長臨床試驗周期以獲得更明確的受益證據。
8.3 兩種治療方式利弊
基因治療藥物可通過兩種方式導入視網膜[15]，視網膜下注射以及玻璃體腔注射。
視網膜下注射可將藥物遞送至視網膜下腔，使其更好地穿透至RPE和光感受器。但視網膜下注射需要更高的手術技巧，出現并發癥的風險更大，如視網膜出血、視網膜裂孔、黃斑裂孔、孔源性視網膜脫離，也有學者報道手術后出現中心凹旁脈絡膜視網膜萎縮、滲出性視網膜脫離。Gange等[16]報道，10例RPE65相關Leber先天性黑矇患者（18只眼）在接受視網膜下注射Luxturna治療后出現進行性中心凹旁脈絡膜視網膜萎縮，其認為這可能與藥物對視網膜的直接毒性、對載體的免疫反應以及手術因素（如注射位置、注射速度、藥物體積等）、眼部因素（如視網膜變薄）有關。由于大多數CHM患者其后極部視網膜較薄，不僅手術難度大，隆起的藥液也會增加對視網膜脆弱區域的壓力，造成繼發性視網膜損傷。
玻璃體腔注射是通過睫狀體平坦部穿刺將藥物遞送至玻璃體腔內。這種遞送方式的優點在于手術操作簡單、手術風險小，對于CHM晚期視網膜嚴重變薄、進行視網膜下注射困難的患者來說，這種遞送方式更加可行。但是對于CHM而言，使用玻璃體腔遞送藥物還存在以下幾個挑戰：（1）由于存在內界膜和神經視網膜屏障，藥物轉導至外層視網膜的效率較低。（2）由于玻璃體腔血眼屏障弱于視網膜下，玻璃體腔注射后可能發生藥物的眼外生物分布和脫落，產生全身免疫應答。（3）玻璃體腔體積更大，需要更大劑量的藥物，同時面臨潛在的免疫反應或抗體中和的問題。目前僅有一項使用玻璃體腔注射方式遞送藥物以治療CHM的臨床試驗（4D Molecular公司，NCT04483440），該項目使用新型AAV遞送載體，意在克服傳統載體的缺陷，顯示出一定的應用前景。
9 小結
《無脈絡膜癥臨床診療中國專家共識（2024年）》對于CHM規范化臨床診療提出了推薦建議，涵蓋了流行病學、發病機制、臨床表現、輔助檢查、診斷及鑒別診斷、治療及預后，對臨床醫師在對CHM患者及家族成員臨床診療、隨訪、遺傳咨詢的全過程均提供了全面和詳實的推薦建議，有助于基層眼科醫師對CHM患者及家族成員的綜合管理和處置。隨著更多新型基因治療藥物或其他新興療法的出現，以及對該病發病機制和自然病程更為全面深入的認識，該共識仍有進一步更新拓展的空間，相信CHM患者終將迎來根本性的治療方案。
無脈絡膜癥（CHM）是一種X連鎖視網膜脈絡膜變性疾病，由染色體Xq21.2上的 CHM 基因致病性變異引起。以進行性的視網膜色素上皮（RPE）、光感受器細胞、脈絡膜毛細血管的萎縮為特征。患者通常在兒童期出現夜盲，繼之出現逐漸加重的視野縮窄，晚期因病變累及黃斑出現中心視力的下降。女性攜帶者多癥狀輕微，有極小部分女性攜帶者病情較重，類似于男性患者。目前我國眼科醫師對CHM的認識不足，導致漏診率、誤診率較高，不利于對患者的早期診斷、全病程管理及對家族成員的遺傳咨詢。為進一步規范診療路徑，現對該共識的要點進行解讀。
1 CHM的患病率被低估
CHM在西方人群患病率約為1/50 000～1/100 000 [1-2]，但由于缺乏CHM流行病學研究，該數據可能低估了CHM的真實患病率。目前尚無中國人群中CHM患病率的數據。在臨床實踐過程中，筆者發現，初診為視網膜色素變性（RP）的患者中約5%～8%實為CHM。這一觀察促使我們推測，通過深化對該病的理解并有效利用遺傳學檢測手段，可能會揭示更高的CHM確診率。因此，這一發現強調了臨床醫生加強對此疾病認知的重要性，以確保及時準確地識別病例，避免可能出現的漏診或診斷延遲情況。
2 如何提高識別率
對于臨床上具有視桿-視錐細胞營養不良臨床特征，如以夜盲為首發癥狀，隨后展現出進行性視野縮窄、疾病后期出現視力下降，眼底具有斑片狀視網膜脈絡膜萎縮，光相干斷層掃描（OCT）、視野、全視野視網膜電圖（ffERG）檢查具有視桿-視錐細胞營養不良的相應表現，且家族史符合X連鎖隱性遺傳特征的男性患者，應該考慮到CHM或X連鎖RP的診斷。
對于CHM與X連鎖RP的鑒別要點：（1）根據男性患者眼底鑒別。CHM男性患者的眼底自發熒光（FAF）表現為自中周部向后極部進展的“蟲蝕樣”或斑片狀弱自發熒光，保留的黃斑區呈“島樣”、“星芒狀”，這種較為特征性的形態可以幫助鑒別。（2）根據女性攜帶者眼底鑒別。雖然有時很難區分CHM男性患者和X連鎖RP男性患者，但是可以通過兩者女性攜帶者的眼底幫助鑒別。Edwards等[3]將CHM女性攜帶者眼底分為4個類型：細顆粒改變、粗顆粒改變、地圖樣改變、男性樣改變。FAF上表現為相應的顆粒樣或斑片狀弱自發熒光。對于X連鎖RP女性攜帶者，根據Gocuk等[4]的建議，可將其眼底分為4級：0級為正常眼底，1級為放射型（FAF可以看到呈放射狀的強弱自發熒光，周邊視網膜無色素改變），2級為局灶色素型（具有大于一個象限的周邊視網膜色素改變，有或無放射狀條紋），3級為男性表型（廣泛的RPE、脈絡膜萎縮及色素改變）。在輕型X連鎖RP女性攜帶者的眼底可以看到具有鑒別意義的“絨氈樣”反光（金色明亮的顆粒樣反射）[5]，在FAF上表現為從中心凹延伸至周邊的放射狀強弱自發熒光[6]。因而可以通過FAF的顆粒樣、抑或放射狀的強弱自發熒光形態進行鑒別。
CHM晚期，其眼底表現與非綜合征性的視網膜色素變性、回旋狀脈絡膜視網膜萎縮、Bietti結晶樣視網膜變性等其他類型的視網膜變性類似，容易混淆。需要臨床醫師根據詳細的病史及家族史詢問、早期眼底表現、家族成員的眼部檢查綜合判斷。
CHM還需與涉及到CHM基因改變的綜合征、具有相似眼底表現的綜合征、藥物毒性相關視網膜變性進行鑒別，需要臨床醫師進行詳盡的全身系統性病史采集、細致的體格檢查及個人史的詢問，以確保精準鑒別診斷。
3 合理應用遺傳學檢測
對于臨床醫師已經懷疑CHM時，可以直接使用單基因檢測，以提高效率、減少費用。約75%的CHM患者突變類型為小的、基因內部的缺失/插入突變、錯義突變、無義突變和剪切位點突變[7-8] ，因而通常首先進行CHM基因的二代測序分析。如果通過二代測序未檢測到突變，可選用定量聚合酶鏈反應（PCR）、長程PCR、多重連接依賴探針擴增等手段以檢測外顯子或整個基因的缺失、插入、重復或重排。
如果對于診斷尚無指向性，臨床醫師可以選用全外顯子測序和全基因組測序進行診斷。但這兩類技術對于生物信息學分析的要求較高，建議選用專業檢測機構。
4 早期診斷的重要性
CHM病程進展相對緩慢，且在進入晚期之前很少引起嚴重視力下降，癥狀易被忽視。很多患者、攜帶者確診時已生育多名子女，導致致病基因遺傳至下一代。因而早期發現、明確診斷十分重要。建議基層醫師、體檢機構提高對該病的認識，增加夜盲、視野縮小等癥狀的詢問，必要時散瞳檢查中周部眼底，或增加小瞳眼底彩色照相等篩查項目，如發現異常及時進一步檢查。
5 全病程管理的重要性
對于確診CHM的患者，初診時應進行完善的檢查以記錄患者初始狀態，包括最佳矯正視力（BCVA）、色覺、裂隙燈顯微鏡及散瞳眼底、OCT、FAF、視野、微視野、ffERG檢查，如初診時ffERG已呈現熄滅型，可進行全視野光敏度閾值（FST）以檢測全視野范圍內可識別的最低光亮度。
臨床醫師可綜合判斷患者的隨訪頻率，病情早期、或病灶已累及黃斑導致視力低下后，可適當降低隨訪頻率，對于就醫困難人群也可減少隨訪，其余患者可建議3～5年隨訪一次。
隨訪時需進行必要的檢查以對病情進展做出評估，包括BCVA、色覺、裂隙燈顯微鏡及散瞳眼底、OCT、FAF、視野或微視野，必要時行FST檢查。
6 病程進展速度
對于如何向患者解釋該病的進展速度，需基于循證學證據。由于該病的罕見性、視力低下所致的高失訪率，使得關于視力的自然病程研究多為橫斷面研究。Shen等[9]基于1 004只眼橫斷面數據的薈萃分析發現，CHM患者在39歲前視力相對穩定，每年約下降0.33個字母；39歲后視力出現較快速的惡化，每年約下降1.23個字母。Bozkaya等[10]在上述研究基礎上加入NIGHT研究的613只眼進行薈萃分析，發現較差眼的視力年進展速率在33.8歲以前為0.008 6 最小分辨角對數（logMAR）單位，33.8歲以后為0.021 9 logMAR單位；較好眼的視力年進展速率在39.1歲以前為0.000 01 logMAR單位，39.1歲以后為0.020 3 logMAR單位。以上兩項研究均提示，CHM患者的視力下降呈雙向線性模型，并在折點年齡后發生較快速的惡化。目前關于中國患者的自然病程研究相對有限。Han等[11]對48例中國CHM患者的自然病程進行研究，其發現，患者視力折點年齡為20歲，20歲前視力相對穩定，20歲后BCVA的年進展速率為0.034 logMAR單位。Song等[12]在上述研究基礎上，加入47例中國患者，發現折點年齡為25歲，25歲后BCVA年進展速率為0.037 logMAR單位。這兩項基于中國患者的研究均提示，國人CHM患者視力進展的折點年齡更早、進展速度可能較西方人群更快。
7 全家系管理的重要性
該病呈X連鎖隱性遺傳，一旦確認先證者存在CHM基因的致病變異，臨床醫師應詳盡地詢問家族成員情況，有無眼部癥狀，并準確地繪制家系圖，對于患病情況不明的家族成員，需建議其就診。臨床醫師需對先證者的整個家系進行宣教及管理。
一旦確診，臨床醫師需向患者及其家族成員進行詳盡的解釋、教育和遺傳咨詢，主要包括以下幾個方面：（1）講解該病的遺傳方式。說明男性患者會把致病變異傳遞給所有女兒，而不會傳遞給兒子；女性攜帶者在每次懷孕時有50%的可能傳遞致病變異：遺傳到致病變異的男性將會患病，而遺傳到致病變異的女性將會成為攜帶者。（2）介紹該病的臨床表現。強調有癥狀的男性及時就診，沒有癥狀的男性也不能認定為正常，他可能因為處于疾病早期而癥狀不明顯；同時要強調女性攜帶者大多癥狀輕微，需行眼部檢查甚至基因檢測才能明確是否為攜帶者。（3）強調家族成員需就診以明確診斷。對于患病情況不明的家族成員，需強調前來就診的必要性，尤其對于懷疑是攜帶者的女性成員，需強調即便自身無癥狀，但有可能將致病變異遺傳至下一代，導致其兒子患病、女兒成為攜帶者，因而需盡早明確自身是否攜帶致病變異。（4）介紹產前檢測。向家族成員介紹高風險懷孕可以通過產前檢測確定胎兒是否攜帶致病變異。另外，男性患者或女性攜帶者均可通過輔助生殖技術生育健康的下一代。
8 基因治療的挑戰
2017年Luxturna成為第一個美國食品與藥品監督管理局（FDA）批準的、用于治療RPE65基因雙拷貝變異相關遺傳性視網膜變性的基因治療藥物。而CHM因其cDNA容量較小（1.96 kb）、病程進程緩慢因而治療窗較寬、患者不存在弱視或發育異常等因素，成為最具有基因治療前景的眼病之一。自2011年起，全球范圍內近10項針對CHM的基因治療臨床試驗陸續啟動。絕大多數項目均初步證明了安全性及有效性。2017年，萬眾矚目的STAR研究（NightStar/Biogen，NCT03496012）率先進入3期臨床試驗，其目的為評價視網膜下注射腺相關病毒（AAV）2.REP1對于基線視力為35～73個字母（早期治療DR研究視力表）的晚期CHM患者的安全性及有效性。雖然治療組表現出臨床獲益的趨勢，但因未達到主要治療終點（即治療后12個月患者BCVA較基線提高15個字母及以上），而不能獲得FDA批準。對于CHM的基因治療，仍有以下挑戰值得我們探討。
8.1 臨床試驗終點指標的選擇
眼科臨床試驗的關鍵性功能結局指標仍然是BCVA，因而STAR研究設置的主要治療終點是治療后12個月患者BCVA較基線提高15個字母及以上。這個目標對于CHM是比較困難的。原因在于：（1）為了達到BCVA提升15個字母的目標，就必須納入視力已經下降的患者。我們知道，CHM晚期患者即病灶累及黃斑時才會出現視力下降，但晚期患者因存活的靶細胞減少而療效受限。（2）基因治療的目標是通過轉導正常基因，來預防或減緩靶細胞死亡導致的視力進一步喪失，對于這類遺傳性視網膜變性的基因治療，要求治療后視力提高是非常困難的。綜上，我們需要考慮是否需選用其他治療終點來證明獲益，比如暗視微視野[13]、微視野[14]、多亮度移動測試或FST檢測。這樣可納入具有更多存活靶細胞的早期患者，以最大限度地發揮治療效果。
8.2 為期1～2年的臨床試驗難以證明獲益
由于關鍵性臨床試驗的運行成本較高，3期臨床試驗周期通常設定為1～2年。但CHM進展緩慢，為期1～2年的臨床試驗難以證明獲益。值得深入討論是否需延長臨床試驗周期以獲得更明確的受益證據。
8.3 兩種治療方式利弊
基因治療藥物可通過兩種方式導入視網膜[15]，視網膜下注射以及玻璃體腔注射。
視網膜下注射可將藥物遞送至視網膜下腔，使其更好地穿透至RPE和光感受器。但視網膜下注射需要更高的手術技巧，出現并發癥的風險更大，如視網膜出血、視網膜裂孔、黃斑裂孔、孔源性視網膜脫離，也有學者報道手術后出現中心凹旁脈絡膜視網膜萎縮、滲出性視網膜脫離。Gange等[16]報道，10例RPE65相關Leber先天性黑矇患者（18只眼）在接受視網膜下注射Luxturna治療后出現進行性中心凹旁脈絡膜視網膜萎縮，其認為這可能與藥物對視網膜的直接毒性、對載體的免疫反應以及手術因素（如注射位置、注射速度、藥物體積等）、眼部因素（如視網膜變薄）有關。由于大多數CHM患者其后極部視網膜較薄，不僅手術難度大，隆起的藥液也會增加對視網膜脆弱區域的壓力，造成繼發性視網膜損傷。
玻璃體腔注射是通過睫狀體平坦部穿刺將藥物遞送至玻璃體腔內。這種遞送方式的優點在于手術操作簡單、手術風險小，對于CHM晚期視網膜嚴重變薄、進行視網膜下注射困難的患者來說，這種遞送方式更加可行。但是對于CHM而言，使用玻璃體腔遞送藥物還存在以下幾個挑戰：（1）由于存在內界膜和神經視網膜屏障，藥物轉導至外層視網膜的效率較低。（2）由于玻璃體腔血眼屏障弱于視網膜下，玻璃體腔注射后可能發生藥物的眼外生物分布和脫落，產生全身免疫應答。（3）玻璃體腔體積更大，需要更大劑量的藥物，同時面臨潛在的免疫反應或抗體中和的問題。目前僅有一項使用玻璃體腔注射方式遞送藥物以治療CHM的臨床試驗（4D Molecular公司，NCT04483440），該項目使用新型AAV遞送載體，意在克服傳統載體的缺陷，顯示出一定的應用前景。
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《無脈絡膜癥臨床診療中國專家共識（2024年）》對于CHM規范化臨床診療提出了推薦建議，涵蓋了流行病學、發病機制、臨床表現、輔助檢查、診斷及鑒別診斷、治療及預后，對臨床醫師在對CHM患者及家族成員臨床診療、隨訪、遺傳咨詢的全過程均提供了全面和詳實的推薦建議，有助于基層眼科醫師對CHM患者及家族成員的綜合管理和處置。隨著更多新型基因治療藥物或其他新興療法的出現，以及對該病發病機制和自然病程更為全面深入的認識，該共識仍有進一步更新拓展的空間，相信CHM患者終將迎來根本性的治療方案。