年齡相關性黃斑變性（AMD）是導致老年人群不可逆性視力喪失的主要原因之一。AMD主要有兩種形式：滲出型AMD（WAMD）和萎縮型AMD（DAMD）。現臨床上已有多種藥物用于治療WAMD，并取得很好的療效，但用于治療DAMD的藥物卻很罕見。現有多種關于DAMD治療的動物實驗及臨床試驗，其主要包括抗氧化劑、補體途徑抑制劑、線粒體保護劑、視覺周期抑制劑、神經保護劑、兩性離子聚合物載體介導的藥物療法、細胞療法、光生物療法、基因治療、手術治療、中醫治療等，其中抗氧化劑維生素的補充及補體途徑抑制劑相關藥物APL-2和ACP已獲得美國食品及藥物管理局批準用于治療DAMD。隨著醫學領域的不斷發展，未來將探索出創傷小、療效佳且患者依從性好的治療方法，成功實現臨床轉化。
引用本文： 劉洋, 王俊文, 李印, 李拓. 萎縮型年齡相關性黃斑變性治療的研究進展. 中華眼底病雜志, 2024, 40(12): 969-974. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20240717-00273 復制
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年齡相關性黃斑變性（AMD）主要表現為黃斑部結構的衰老性病變。AMD導致的視力下降，主要影響閱讀、駕駛、識別面孔以及完成其他需要精細視力的日常活動[1]。AMD可分為萎縮型AMD（DAMD）和滲出型AMD（WAMD）兩種類型[2]。全球8.69%的人口患有AMD，到2040年，全球患病人數將達2.88億，其中亞洲患病人口占60%以上，預計將成為AMD患病人數最多的地區[2-3]。在我國60歲及以上的人口達1.78億，70歲以上AMD的患病率高達20.2%[4]。在AMD的晚期患者中，DAMD約占80%～90%，而WAMD的患者僅占10%～20%[5]。WAMD可通過定期玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子藥物進行治療，而DAMD目前除了生活方式的調整和維生素補充劑的使用外，治療選擇相對有限，這凸顯了臨床上對DAMD治療方案的重大需求。當前，我國尚無針對DAMD的藥物獲得批準，但近年來，針對DAMD治療的研究較多，并取得很大進展。目前，正在進行動物實驗和臨床試驗的生物和藥物療法有很多種類，包括抗氧化劑、補體途徑抑制劑、線粒體保護劑、視覺周期抑制劑、神經保護劑、兩性離子聚合物載體介導的藥物療法、細胞療法、光生物療法、基因治療、手術治療、中醫治療等。現就DAMD治療的研究進展作一綜述。
1 抗氧化治療
氧化應激是指體內或細胞內氧自由基產生與清除機制失衡，導致活性氧（ROS）的積累，進而引發氧化性損傷。這種狀態是細胞老化和疾病發生的關鍵因素，氧化應激誘發視網膜色素上皮（RPE）細胞損傷，從而促進DAMD的發展[6]。因此，抗氧化應激可能為DAMD治療提供新的策略。研究表明，外泌體能激活核因子NF-E2相關因子2（Nrf2）和Kelch樣ECH相關蛋白1（Keap1）形成的Nrf2/Keap1信號通路，從而保護RPE細胞免受氧化應激的損害，減輕由氧化應激所致的DAMD的病理過程[7]。
芹菜素（AP）是從多種植物中提取的具有生物活性的黃酮類化合物，具有抗氧化、抗炎和抗癌等多種功效[8]。雖然AP在水和脂肪中的溶解度較低，生物利用度較差，但AP固體分散劑（AP-SD）能顯著提高藥物的溶解度和溶出度，進一步提升生物利用度。AP-SD通過激活Nrf2信號通路增強抗氧化酶的表達或通過上調自噬途徑抑制視網膜氧化損傷，從而減少脂褐素在黃斑部的積聚，而單純AP則無此效果，這一發現提示AP-SD有望成為治療DAMD的候選藥物。研究表明，D609能通過上調金屬硫蛋白的表達，保護RPE細胞免受氧化應激的損傷。美國食品及藥物管理局（FDA）已批準口服含有維生素C、維生素E、β-胡蘿卜素、氧化鋅和氧化銅的抗氧化補充劑可用于治療DAMD[9-11]。
2 補體途徑抑制劑
補體系統是機體免疫反應的重要組成部分，其主要功能是通過誘發炎癥反應，破壞入侵細胞以及溶解并清除病原體[12]。膜攻擊復合物（MAC）錨定于細胞膜上，引發細胞溶解，激活補體系統。補體系統的激活與AMD的病理生理機制密切相關[13]。補體途徑抑制劑主要包括針對補體C3或C5的抑制劑，以及針對補體C1q、補體因子B、補體因子H或I的抑制劑等[14]。
ACP是一種靶向補體C5的抑制劑，其通過結合C5來阻斷C5b-9MAC的形成，從而保護RPE細胞免受損傷。現已獲得FDA批準用于治療DAMD引起的地圖樣萎縮（GA）[15]。研究表明，每個月玻璃體腔注射ACP 2 mg或4 mg，可延緩GA的進展[16-17]。依庫麗單抗是一種補體C5抑制劑。研究表明，靜脈注射依庫麗單抗對GA的生長速度無明顯影響[18]。
APL-2是一種補體C3抑制劑，FDA已批準其用于GA的治療。研究表明，玻璃體腔注射APL-2，每月或每2個月1次，可抑制GA病灶的生長速度[19]。
利蘇替尼是一種整合素調節劑，能夠有效結合并抑制參與AMD病理生理過程的四種整合素異二聚體[20]。研究發現，利蘇替尼治療的DAMD患者最佳矯正視力（BCVA）顯著改善且未出現藥物相關不良反應[21-22]。
西羅莫司（SIR）是一種雷帕霉素靶點抑制劑，屬于大環內酯類藥物，FDA批準其用于預防器官排斥反應、治療冠狀動脈狹窄和晚期腎細胞癌[23]。研究發現，球結膜下注射SIR的耐受性良好，但并未觀察到對病變部位的解剖或功能有積極影響[24]。載有SIR的殼聚糖修飾的乳酸-共聚-乙醇酸納米顆粒具有更好的穩定性，能夠延長藥物在眼內的停留時間，促進細胞對藥物的吸收，可能在治療視網膜變性疾病和葡萄膜疾病方面具有潛在價值[25]。
3 線粒體保護劑
依拉瑞肽是一種心磷脂保護性化合物，其主要功能是維護線粒體的結構完整性，并促進氧化磷酸化過程中腺嘌呤核苷三磷酸的合成。非中心性GA患者皮下注射依拉瑞肽40 mg/d，BCVA顯著提升[26]。
4 視覺周期抑制劑
視覺周期抑制劑主要通過調控參與視循環的酶來調節視周期，向視覺周期輸送維生素A或清除相關的有害產物調節視覺周期[27]。鹽酸依米司他（ACU-4429）是一種小分子化合物，主要抑制視覺周期異構酶（RPE65），從而減少有害代謝產物在視網膜的堆積[27]。研究發現，ACU-4429對GA無明顯療效[28]。
A2E是一種存在于脂褐素中的有害光敏劑，與RPE和光感受器細胞的死亡有關[29]。4-HRP通過競爭視黃醇結合蛋白（RBP）的結合位點來降低視黃醇水平，由于A2E的生物合成依賴視黃醇，故降低視黃醇水平則可降低A2E水平，從而減少RPE和光感受器細胞有害熒光團的積累[30]。Radu等[31]研究發現，在ABCA4-/-小鼠體內腹腔注射4-HRP可降低血清RBP的表達水平，抑制RPE中A2E的積累。芬維A胺是4-HRP類似物，研究表明，芬維A胺能抑制GA病變的生長[32]。ALK-001是一種在C20處進行氘同位素置換的改良維生素A，可降低視黃醛反應的速度，減少蛋白二聚化，從而減少有害代謝產物的積累[33]。ALK-001治療GA的臨床試驗正在進行中，目前缺乏臨床數據支持這種藥物的療效[34]。
5 神經保護劑
神經保護是一種在臨床前研究中取得了積極效果的方法，其可以減少細胞凋亡，進而阻止GA的進展。神經保護藥物療法包括抗凋亡劑（牛磺熊去氧膽酸）、生長因子（睫狀神經營養因子）和受體激動劑（酒石酸溴莫尼定）。康復療法主要包括體育鍛煉和電刺激。
睫狀神經營養因子（CNTF）是神經細胞生成素白細胞介素（IL）-6家族的成員，其主要作用是延緩視網膜光感受器變性[35]。動物實驗表明，CNTF對視桿細胞具有神經保護作用[36]。研究表明，CNTF有助于保護GA患者的視力[37]。
酒石酸溴莫尼定是一種α2-腎上腺素能受體激動劑，現臨床上已用于降低眼壓，臨床試驗結果表明它具有神經保護特性[38]。研究表明，酒石酸溴莫尼定植入劑能夠延緩GA的進展[38-39]。
6 兩性離子聚合物載體介導的藥物療法
眼內注射是目前治療DAMD的主要途徑，但需多次反復注射且為有創操作，臨床轉化后將面臨患者依從性低的問題。Jiang等[40]將提取出的兩性離子接枝殼聚糖聚合物（CS-ZW）與阿達木單抗或過氧化氫酶等治療藥物結合，通過局部滴眼的方式使藥物作用于相應的病變部位。CS-ZW通過靜電作用與藥物結合形成均勻穩定的納米復合物，可以增強藥物的滲透性，這種納米復合體穿過眼球表面的粘液層，暫時破壞角膜和結膜上皮細胞之間的緊密連接，使藥物通過角膜-視網膜和結膜-鞏膜-脈絡膜通路有效地到達視網膜和脈絡膜。
7 細胞療法
細胞療法作為一種新興的醫學治療方法，成為醫學研究的熱點，其主要是對健康的活體細胞進行修飾和引導，通過移植的方式對受損組織進行修復和置換。在AMD中，細胞療法的研究重點主要集中在RPE細胞的移植，其相關的移植物主要包括細胞片和細胞懸浮液兩類[41]。目前，關于細胞療法的試驗涵蓋了多種細胞類型，包括人類RPE細胞、胎兒RPE細胞、自體人胚胎干細胞衍生的RPE細胞、異體人胚胎干細胞衍生的RPE細胞、同種異體人胚胎干細胞衍生的RPE細胞、多能干細胞衍生的RPE細胞等[42]。
CNTO-2476是來自人類臍帶組織的一種細胞制劑。研究表明，GA患者經視網膜下注射CNTO-2476，BCVA顯著提高，但給藥過程中不良事件發生率較高，17.1%的參與者出現視網膜脫離，37.1%的參與者出現視網膜穿孔[43]。
2018年，FDA批準了一項復合性植入物的臨床試驗，旨在評估復合性視網膜下植入物治療GA的安全性和有效性[44]。該復合植入物由人胚胎干細胞衍生的RPE細胞組成，位于超薄合成對二甲苯基底上，旨在模擬Bruch膜。Kashani等[44]研究發現，黃斑部植入該復合物可控制病情進展，部分患眼的BCVA提高，且這種植入物安全性、解剖整合性和功能活性良好。
8 光生物療法（PBM）
PBM亦稱低強度光療法，是一種利用激光或非相干光源（如發光二極管）產生的特定波長可見光至近紅外光（500～1 000 nm）的治療方法[45]。在眼部損傷的大鼠模型中，PBM已被證明可減輕甲醇中毒、激光灼傷、補體因子H基因相關的炎癥、強光損傷、色素性炎和糖尿病視網膜病變引起的損傷或癥狀[45-46]。在AMD患者中，針對黃斑區的低劑量激光治療可改善患者的視力[47]。Merry等[48]研究發現，PBM治療可使DAMD患者BCVA提高。Markowitz等[49]研究發現，PBM治療對DAMD患者的臨床和解剖學結果都有積極的影響，包括對比敏感度、黃斑中心凹體積、黃斑中心凹厚度和生活質量均有明顯改善。
9 基因治療
基因治療是一種創新的治療策略，主要是通過病毒載體將目的基因送入患者細胞，以改變細胞的基因表達模式，從而減緩或預防疾病的發展。在眼部疾病治療中，腺病毒、腺相關病毒（AAV）、γ-逆轉錄病毒和慢病毒是最常見的病毒載體[50]。目前針對AMD的基因研究主要包括AVA-10、ADVM-022、RGX-314、GT-005、HMR59和CD59等基因，這些基因治療主要集中在抗血管生成和抗補體蛋白的持續表達上，其中GT-005、HMR59、CD59目前正在研究用于治療DAMD[51]。
GT-005是一種基于AAV2載體的基因療法，通過傳遞表達正常補體因子I（CFI），實現AMD患者體內CFI的持續表達。CFI是補體系統的天然抑制劑，提高眼內CFI水平可抑制與AMD相關的補體系統替代途徑的過度激活，減少發病部位的持續炎癥，從而減緩、暫停甚至逆轉疾病的進展[52-53]。
HMR59也是一種基于AAV2載體的基因療法，旨在上調RPE上CD59的表達，以減少黃斑區的炎癥反應和抑制新生血管的形成。目前，有關HMR59治療DAMD的療效評估正在進行臨床試驗。根據2022年美國眼科學會（AAO）年會公布，玻璃體腔注射高劑量的HMR59可使GA病變生長速率持續下降[53]。
AAVCAGsCD59也是一種基于AAV2載體的基因療法，其表達人類可溶性非GPI錨定CD59（sCD59），上調sCD59的表達可減少膜攻擊復合物MAC的形成[54]。Fusco等[55]研究發現，小鼠玻璃體腔注射AAVCAGsCD59可使脈絡膜新生血管及MAC沉積減少。目前AAVCAGsCD59正在進行Ⅰ期臨床試驗。
10 手術治療
視網膜假體植入手術是恢復因光感受器萎縮而失明的患者視力的一種治療方法。人工視網膜植入可提高色素性視網膜炎和AMD患者的視力和生活質量[56]。目前，視網膜假體的研究涵蓋了多種類型，包括：視網膜外人工晶狀體、ArgusⅡ視網膜假體、Epi-Ret3視網膜假體、人造硅視網膜、Alpha-IMS、波士頓視網膜植入物、斯坦福光電植入物、液晶聚合物假體、高清柔性CMOS成像傳感器、高視力視網膜假體、IRISⅡ等。其中，ArgusⅡ視網膜假體是目前唯一獲得FDA批準用于商業用途的視網膜假體。
視網膜假體植入物可根據其植入位置分為視網膜上植入物、視網膜下植入物、脈絡膜上植入物三大類。這些植入物主要通過電刺激殘存的視網膜內神經元來引入視覺信號，然后通過視網膜神經網絡將信號傳遞給視網膜神經節細胞。視網膜上植入物主要是通過玻璃體切割手術，使用視網膜釘將視網膜假體植入物固定在視網膜上；視網膜下植入手術主要通過在視網膜下注射液體引起局部視網膜脫離，然后通過小切口將假體植入視網膜下間隙，并使視網膜重新附著；脈絡膜上植入物主要是通過鞏膜外手術，將電極陣列插入脈絡膜上腔。
Palanker等[57]研究發現，將無線光電視網膜植入物（PRIMA）植入視網膜下的黃斑萎縮區，可提高GA患者視覺靈敏度及BCVA。在此基礎上，對之前的手術患者加用不透明的虛擬現實眼鏡，患者的視覺靈敏度提高，PRIMA位于中心位置的患者視力與像素大小非常接近，該研究進一步證明了視網膜下植入PRIMA的安全性和穩定性，為GA患者恢復視功能和視力提供了新的希望[58]。
脈絡膜血流動力學的改變可影響GA的進展和新生血管的形成，且在臨床中發現，DAMD患者的脈絡膜灌注減少[59]。Lylyk等[60]研究發現，通過經股動脈穿刺的手術方式實現病變部位眼動脈插管，可使GA患者視力改善，提高他們的生活質量。
11 中醫治療
中醫臨床研究不斷發展，現有關AMD的中西醫結合治療研究逐漸增多。馮思齊等[61]研究報道，中藥方劑駐景丸加減方能夠提高DAMD患者的視力，并改善中醫證候。藏紅花是一種傳統中藥材，具有抗氧化、抗炎、降血壓和降血脂等多種生物活性，其主要的活性成分藏花醛被證明有抗氧化和抑制細胞凋亡的作用。研究表明，口服藏紅花可以減少光感受器細胞的損傷和凋亡，抑制視網膜外核層變薄，從而改善DAMD患者的視功能[62]。王龍龍和劉蓓蓓[63]研究發現，養血益睛湯能提升早期DAMD患者的BCVA，并改善眼部癥狀。梁振華[64]研究表明，增視明目湯配合維生素E膠囊和維生素C片能提高DAMD的臨床療效。李雅萍等[65]研究表明，加味十全明目片能提高治療DAMD的總體有效率。這提示中西醫結合治療DAMD能夠提升治療效果，為患者提供了一種有效的治療選擇。
12 小結與展望
近些年來，DAMD治療研究重點主要集中于抗氧化劑和補體途徑抑制劑如APL-2、ACP。APL-2和ACP已獲得FDA批準用于治療DAMD，實現了DAMD治療零的突破。細胞治療、基因治療、手術治療等也是創新的治療方法，為DAMD治療提供了更多的可能。但由于手術難度系數大，對臨床醫生要求高；手術創傷大，患者依從性差，臨床試驗很難達到預期，實現臨床轉化仍需要一段時間。臨床轉化后費用高，患者經濟壓力大也是一個挑戰性的問題。目前有關納米載體介導的藥物療法研究越來越多，該方法可以通過局部滴眼的方式使藥物作用于相應的病變部位，創傷小且患者的依從性更高，但尚需更多的臨床試驗證明該方法的安全性及療效。DAMD對中老年患者的視功能產生不可逆的損害，該病越來越受人們重視，且患者數量也在持續上升。隨著醫學領域的不斷發展，未來將探索出創傷小、療效佳且患者依從性好的治療方法，成功實現臨床轉化。
年齡相關性黃斑變性（AMD）主要表現為黃斑部結構的衰老性病變。AMD導致的視力下降，主要影響閱讀、駕駛、識別面孔以及完成其他需要精細視力的日常活動[1]。AMD可分為萎縮型AMD（DAMD）和滲出型AMD（WAMD）兩種類型[2]。全球8.69%的人口患有AMD，到2040年，全球患病人數將達2.88億，其中亞洲患病人口占60%以上，預計將成為AMD患病人數最多的地區[2-3]。在我國60歲及以上的人口達1.78億，70歲以上AMD的患病率高達20.2%[4]。在AMD的晚期患者中，DAMD約占80%～90%，而WAMD的患者僅占10%～20%[5]。WAMD可通過定期玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子藥物進行治療，而DAMD目前除了生活方式的調整和維生素補充劑的使用外，治療選擇相對有限，這凸顯了臨床上對DAMD治療方案的重大需求。當前，我國尚無針對DAMD的藥物獲得批準，但近年來，針對DAMD治療的研究較多，并取得很大進展。目前，正在進行動物實驗和臨床試驗的生物和藥物療法有很多種類，包括抗氧化劑、補體途徑抑制劑、線粒體保護劑、視覺周期抑制劑、神經保護劑、兩性離子聚合物載體介導的藥物療法、細胞療法、光生物療法、基因治療、手術治療、中醫治療等。現就DAMD治療的研究進展作一綜述。
1 抗氧化治療
氧化應激是指體內或細胞內氧自由基產生與清除機制失衡，導致活性氧（ROS）的積累，進而引發氧化性損傷。這種狀態是細胞老化和疾病發生的關鍵因素，氧化應激誘發視網膜色素上皮（RPE）細胞損傷，從而促進DAMD的發展[6]。因此，抗氧化應激可能為DAMD治療提供新的策略。研究表明，外泌體能激活核因子NF-E2相關因子2（Nrf2）和Kelch樣ECH相關蛋白1（Keap1）形成的Nrf2/Keap1信號通路，從而保護RPE細胞免受氧化應激的損害，減輕由氧化應激所致的DAMD的病理過程[7]。
芹菜素（AP）是從多種植物中提取的具有生物活性的黃酮類化合物，具有抗氧化、抗炎和抗癌等多種功效[8]。雖然AP在水和脂肪中的溶解度較低，生物利用度較差，但AP固體分散劑（AP-SD）能顯著提高藥物的溶解度和溶出度，進一步提升生物利用度。AP-SD通過激活Nrf2信號通路增強抗氧化酶的表達或通過上調自噬途徑抑制視網膜氧化損傷，從而減少脂褐素在黃斑部的積聚，而單純AP則無此效果，這一發現提示AP-SD有望成為治療DAMD的候選藥物。研究表明，D609能通過上調金屬硫蛋白的表達，保護RPE細胞免受氧化應激的損傷。美國食品及藥物管理局（FDA）已批準口服含有維生素C、維生素E、β-胡蘿卜素、氧化鋅和氧化銅的抗氧化補充劑可用于治療DAMD[9-11]。
2 補體途徑抑制劑
補體系統是機體免疫反應的重要組成部分，其主要功能是通過誘發炎癥反應，破壞入侵細胞以及溶解并清除病原體[12]。膜攻擊復合物（MAC）錨定于細胞膜上，引發細胞溶解，激活補體系統。補體系統的激活與AMD的病理生理機制密切相關[13]。補體途徑抑制劑主要包括針對補體C3或C5的抑制劑，以及針對補體C1q、補體因子B、補體因子H或I的抑制劑等[14]。
ACP是一種靶向補體C5的抑制劑，其通過結合C5來阻斷C5b-9MAC的形成，從而保護RPE細胞免受損傷。現已獲得FDA批準用于治療DAMD引起的地圖樣萎縮（GA）[15]。研究表明，每個月玻璃體腔注射ACP 2 mg或4 mg，可延緩GA的進展[16-17]。依庫麗單抗是一種補體C5抑制劑。研究表明，靜脈注射依庫麗單抗對GA的生長速度無明顯影響[18]。
APL-2是一種補體C3抑制劑，FDA已批準其用于GA的治療。研究表明，玻璃體腔注射APL-2，每月或每2個月1次，可抑制GA病灶的生長速度[19]。
利蘇替尼是一種整合素調節劑，能夠有效結合并抑制參與AMD病理生理過程的四種整合素異二聚體[20]。研究發現，利蘇替尼治療的DAMD患者最佳矯正視力（BCVA）顯著改善且未出現藥物相關不良反應[21-22]。
西羅莫司（SIR）是一種雷帕霉素靶點抑制劑，屬于大環內酯類藥物，FDA批準其用于預防器官排斥反應、治療冠狀動脈狹窄和晚期腎細胞癌[23]。研究發現，球結膜下注射SIR的耐受性良好，但并未觀察到對病變部位的解剖或功能有積極影響[24]。載有SIR的殼聚糖修飾的乳酸-共聚-乙醇酸納米顆粒具有更好的穩定性，能夠延長藥物在眼內的停留時間，促進細胞對藥物的吸收，可能在治療視網膜變性疾病和葡萄膜疾病方面具有潛在價值[25]。
3 線粒體保護劑
依拉瑞肽是一種心磷脂保護性化合物，其主要功能是維護線粒體的結構完整性，并促進氧化磷酸化過程中腺嘌呤核苷三磷酸的合成。非中心性GA患者皮下注射依拉瑞肽40 mg/d，BCVA顯著提升[26]。
4 視覺周期抑制劑
視覺周期抑制劑主要通過調控參與視循環的酶來調節視周期，向視覺周期輸送維生素A或清除相關的有害產物調節視覺周期[27]。鹽酸依米司他（ACU-4429）是一種小分子化合物，主要抑制視覺周期異構酶（RPE65），從而減少有害代謝產物在視網膜的堆積[27]。研究發現，ACU-4429對GA無明顯療效[28]。
A2E是一種存在于脂褐素中的有害光敏劑，與RPE和光感受器細胞的死亡有關[29]。4-HRP通過競爭視黃醇結合蛋白（RBP）的結合位點來降低視黃醇水平，由于A2E的生物合成依賴視黃醇，故降低視黃醇水平則可降低A2E水平，從而減少RPE和光感受器細胞有害熒光團的積累[30]。Radu等[31]研究發現，在ABCA4-/-小鼠體內腹腔注射4-HRP可降低血清RBP的表達水平，抑制RPE中A2E的積累。芬維A胺是4-HRP類似物，研究表明，芬維A胺能抑制GA病變的生長[32]。ALK-001是一種在C20處進行氘同位素置換的改良維生素A，可降低視黃醛反應的速度，減少蛋白二聚化，從而減少有害代謝產物的積累[33]。ALK-001治療GA的臨床試驗正在進行中，目前缺乏臨床數據支持這種藥物的療效[34]。
5 神經保護劑
神經保護是一種在臨床前研究中取得了積極效果的方法，其可以減少細胞凋亡，進而阻止GA的進展。神經保護藥物療法包括抗凋亡劑（牛磺熊去氧膽酸）、生長因子（睫狀神經營養因子）和受體激動劑（酒石酸溴莫尼定）。康復療法主要包括體育鍛煉和電刺激。
睫狀神經營養因子（CNTF）是神經細胞生成素白細胞介素（IL）-6家族的成員，其主要作用是延緩視網膜光感受器變性[35]。動物實驗表明，CNTF對視桿細胞具有神經保護作用[36]。研究表明，CNTF有助于保護GA患者的視力[37]。
酒石酸溴莫尼定是一種α2-腎上腺素能受體激動劑，現臨床上已用于降低眼壓，臨床試驗結果表明它具有神經保護特性[38]。研究表明，酒石酸溴莫尼定植入劑能夠延緩GA的進展[38-39]。
6 兩性離子聚合物載體介導的藥物療法
眼內注射是目前治療DAMD的主要途徑，但需多次反復注射且為有創操作，臨床轉化后將面臨患者依從性低的問題。Jiang等[40]將提取出的兩性離子接枝殼聚糖聚合物（CS-ZW）與阿達木單抗或過氧化氫酶等治療藥物結合，通過局部滴眼的方式使藥物作用于相應的病變部位。CS-ZW通過靜電作用與藥物結合形成均勻穩定的納米復合物，可以增強藥物的滲透性，這種納米復合體穿過眼球表面的粘液層，暫時破壞角膜和結膜上皮細胞之間的緊密連接，使藥物通過角膜-視網膜和結膜-鞏膜-脈絡膜通路有效地到達視網膜和脈絡膜。
7 細胞療法
細胞療法作為一種新興的醫學治療方法，成為醫學研究的熱點，其主要是對健康的活體細胞進行修飾和引導，通過移植的方式對受損組織進行修復和置換。在AMD中，細胞療法的研究重點主要集中在RPE細胞的移植，其相關的移植物主要包括細胞片和細胞懸浮液兩類[41]。目前，關于細胞療法的試驗涵蓋了多種細胞類型，包括人類RPE細胞、胎兒RPE細胞、自體人胚胎干細胞衍生的RPE細胞、異體人胚胎干細胞衍生的RPE細胞、同種異體人胚胎干細胞衍生的RPE細胞、多能干細胞衍生的RPE細胞等[42]。
CNTO-2476是來自人類臍帶組織的一種細胞制劑。研究表明，GA患者經視網膜下注射CNTO-2476，BCVA顯著提高，但給藥過程中不良事件發生率較高，17.1%的參與者出現視網膜脫離，37.1%的參與者出現視網膜穿孔[43]。
2018年，FDA批準了一項復合性植入物的臨床試驗，旨在評估復合性視網膜下植入物治療GA的安全性和有效性[44]。該復合植入物由人胚胎干細胞衍生的RPE細胞組成，位于超薄合成對二甲苯基底上，旨在模擬Bruch膜。Kashani等[44]研究發現，黃斑部植入該復合物可控制病情進展，部分患眼的BCVA提高，且這種植入物安全性、解剖整合性和功能活性良好。
8 光生物療法（PBM）
PBM亦稱低強度光療法，是一種利用激光或非相干光源（如發光二極管）產生的特定波長可見光至近紅外光（500～1 000 nm）的治療方法[45]。在眼部損傷的大鼠模型中，PBM已被證明可減輕甲醇中毒、激光灼傷、補體因子H基因相關的炎癥、強光損傷、色素性炎和糖尿病視網膜病變引起的損傷或癥狀[45-46]。在AMD患者中，針對黃斑區的低劑量激光治療可改善患者的視力[47]。Merry等[48]研究發現，PBM治療可使DAMD患者BCVA提高。Markowitz等[49]研究發現，PBM治療對DAMD患者的臨床和解剖學結果都有積極的影響，包括對比敏感度、黃斑中心凹體積、黃斑中心凹厚度和生活質量均有明顯改善。
9 基因治療
基因治療是一種創新的治療策略，主要是通過病毒載體將目的基因送入患者細胞，以改變細胞的基因表達模式，從而減緩或預防疾病的發展。在眼部疾病治療中，腺病毒、腺相關病毒（AAV）、γ-逆轉錄病毒和慢病毒是最常見的病毒載體[50]。目前針對AMD的基因研究主要包括AVA-10、ADVM-022、RGX-314、GT-005、HMR59和CD59等基因，這些基因治療主要集中在抗血管生成和抗補體蛋白的持續表達上，其中GT-005、HMR59、CD59目前正在研究用于治療DAMD[51]。
GT-005是一種基于AAV2載體的基因療法，通過傳遞表達正常補體因子I（CFI），實現AMD患者體內CFI的持續表達。CFI是補體系統的天然抑制劑，提高眼內CFI水平可抑制與AMD相關的補體系統替代途徑的過度激活，減少發病部位的持續炎癥，從而減緩、暫停甚至逆轉疾病的進展[52-53]。
HMR59也是一種基于AAV2載體的基因療法，旨在上調RPE上CD59的表達，以減少黃斑區的炎癥反應和抑制新生血管的形成。目前，有關HMR59治療DAMD的療效評估正在進行臨床試驗。根據2022年美國眼科學會（AAO）年會公布，玻璃體腔注射高劑量的HMR59可使GA病變生長速率持續下降[53]。
AAVCAGsCD59也是一種基于AAV2載體的基因療法，其表達人類可溶性非GPI錨定CD59（sCD59），上調sCD59的表達可減少膜攻擊復合物MAC的形成[54]。Fusco等[55]研究發現，小鼠玻璃體腔注射AAVCAGsCD59可使脈絡膜新生血管及MAC沉積減少。目前AAVCAGsCD59正在進行Ⅰ期臨床試驗。
10 手術治療
視網膜假體植入手術是恢復因光感受器萎縮而失明的患者視力的一種治療方法。人工視網膜植入可提高色素性視網膜炎和AMD患者的視力和生活質量[56]。目前，視網膜假體的研究涵蓋了多種類型，包括：視網膜外人工晶狀體、ArgusⅡ視網膜假體、Epi-Ret3視網膜假體、人造硅視網膜、Alpha-IMS、波士頓視網膜植入物、斯坦福光電植入物、液晶聚合物假體、高清柔性CMOS成像傳感器、高視力視網膜假體、IRISⅡ等。其中，ArgusⅡ視網膜假體是目前唯一獲得FDA批準用于商業用途的視網膜假體。
視網膜假體植入物可根據其植入位置分為視網膜上植入物、視網膜下植入物、脈絡膜上植入物三大類。這些植入物主要通過電刺激殘存的視網膜內神經元來引入視覺信號，然后通過視網膜神經網絡將信號傳遞給視網膜神經節細胞。視網膜上植入物主要是通過玻璃體切割手術，使用視網膜釘將視網膜假體植入物固定在視網膜上；視網膜下植入手術主要通過在視網膜下注射液體引起局部視網膜脫離，然后通過小切口將假體植入視網膜下間隙，并使視網膜重新附著；脈絡膜上植入物主要是通過鞏膜外手術，將電極陣列插入脈絡膜上腔。
Palanker等[57]研究發現，將無線光電視網膜植入物（PRIMA）植入視網膜下的黃斑萎縮區，可提高GA患者視覺靈敏度及BCVA。在此基礎上，對之前的手術患者加用不透明的虛擬現實眼鏡，患者的視覺靈敏度提高，PRIMA位于中心位置的患者視力與像素大小非常接近，該研究進一步證明了視網膜下植入PRIMA的安全性和穩定性，為GA患者恢復視功能和視力提供了新的希望[58]。
脈絡膜血流動力學的改變可影響GA的進展和新生血管的形成，且在臨床中發現，DAMD患者的脈絡膜灌注減少[59]。Lylyk等[60]研究發現，通過經股動脈穿刺的手術方式實現病變部位眼動脈插管，可使GA患者視力改善，提高他們的生活質量。
11 中醫治療
中醫臨床研究不斷發展，現有關AMD的中西醫結合治療研究逐漸增多。馮思齊等[61]研究報道，中藥方劑駐景丸加減方能夠提高DAMD患者的視力，并改善中醫證候。藏紅花是一種傳統中藥材，具有抗氧化、抗炎、降血壓和降血脂等多種生物活性，其主要的活性成分藏花醛被證明有抗氧化和抑制細胞凋亡的作用。研究表明，口服藏紅花可以減少光感受器細胞的損傷和凋亡，抑制視網膜外核層變薄，從而改善DAMD患者的視功能[62]。王龍龍和劉蓓蓓[63]研究發現，養血益睛湯能提升早期DAMD患者的BCVA，并改善眼部癥狀。梁振華[64]研究表明，增視明目湯配合維生素E膠囊和維生素C片能提高DAMD的臨床療效。李雅萍等[65]研究表明，加味十全明目片能提高治療DAMD的總體有效率。這提示中西醫結合治療DAMD能夠提升治療效果，為患者提供了一種有效的治療選擇。
12 小結與展望
近些年來，DAMD治療研究重點主要集中于抗氧化劑和補體途徑抑制劑如APL-2、ACP。APL-2和ACP已獲得FDA批準用于治療DAMD，實現了DAMD治療零的突破。細胞治療、基因治療、手術治療等也是創新的治療方法，為DAMD治療提供了更多的可能。但由于手術難度系數大，對臨床醫生要求高；手術創傷大，患者依從性差，臨床試驗很難達到預期，實現臨床轉化仍需要一段時間。臨床轉化后費用高，患者經濟壓力大也是一個挑戰性的問題。目前有關納米載體介導的藥物療法研究越來越多，該方法可以通過局部滴眼的方式使藥物作用于相應的病變部位，創傷小且患者的依從性更高，但尚需更多的臨床試驗證明該方法的安全性及療效。DAMD對中老年患者的視功能產生不可逆的損害，該病越來越受人們重視，且患者數量也在持續上升。隨著醫學領域的不斷發展，未來將探索出創傷小、療效佳且患者依從性好的治療方法，成功實現臨床轉化。