羥氯喹是廣泛用于治療自身免疫性疾病和皮膚疾病的藥物，主要用于如系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎等疾病的治療。該藥物對患者有諸多益處，然而長期使用該藥物可能導致患者視網膜的慢性毒性改變，嚴重影響患者視力及生活質量，但目前國內外對此類研究報道較少，臨床上容易發生漏診和誤診。眼科醫生應該熟悉羥氯喹相關視網膜毒性的病因病理和臨床表現，通過相關輔助檢查及早發現藥物對患者視網膜的毒性反應，并及時建議患者停藥，從而有效地降低患者因視網膜毒性而導致的視力喪失的風險，在患者得到羥氯喹很好的治療效果的同時，減少其對視網膜的不良影響。
引用本文： 李月明, 段連海, 吳虎強, 康劍書. 羥氯喹相關視網膜毒性的研究進展. 中華眼底病雜志, 2024, 40(12): 964-968. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20240730-00287 復制
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羥氯喹（HCQ）是一種免疫調節劑，原用于治療瘧疾，但現在廣泛應用于治療自身免疫性疾病和皮膚疾病，如系統性紅斑狼瘡，該藥物對患者有諸多益處，包括提高患者生存率，降低疾病活動性，減少腎臟損害，降低靜脈血栓形成的風險，也經常用于治療其他炎癥性疾病，如類風濕關節炎、干燥綜合征；現在也應用于治療部分腫瘤、小兒炎癥及新型冠狀病毒感染[1-5]。隨著該藥物使用范圍的不斷擴大，其導致的視網膜毒性改變也逐漸被發現和重視。經過5年的HCQ治療后，患者視網膜毒性發生率約為0.5%，繼發于HCQ的視網膜毒性是不可逆的，特別是當HCQ引起視網膜出現“牛眼樣”的晚期病變時，可導致視力永久性喪失。所以，在發病初期及時篩查和連續監測是至關重要的。這雖然不能預防HCQ視網膜病變的發生，但可以防止視力喪失或嚴重的視力損害[6-8]。現就HCQ相關視網膜毒性的研究進展作一綜述。
1 病因病理
1.1 長期服用HCQ會導致視網膜內神經元丟失
研究發現，小鼠經過HCQ處理3個月后，其神經節細胞層和內叢狀層厚度顯著降低，視網膜色素上皮（RPE）細胞層和神經節細胞層的死亡信號增加，同時視網膜神經節數量也有所減少，其病變更集中于視網膜中央；小鼠的視力顯著降低，并在HCQ處理期間（3個月內）持續下降；然而，在此期間未觀察到對比敏感度的顯著變化；視網膜電圖（ERG）檢查可見暗適應b波視桿細胞功能顯著降低，而暗適應a波無明顯變化。同時視錐細胞功能和振蕩電位也顯著降低[9]。這說明長期接受HCQ治療會影響視網膜內外神經元細胞的功能，進而導致視覺和視網膜功能受損。
1.2 HCQ影響自噬體-溶酶體途徑
HCQ是一種親溶酶體劑，它可以通過增加溶酶體的pH來改變溶酶體的穩態和功能[10]。基因表達分析發現，在HCQ處理后的小鼠視網膜中，自噬相關因子4b和溶酶體/自噬轉錄因子TcFEB基因表達顯著增加，而Lamp2基因表達顯著減少，視網膜中LC3B蛋白水平升高，而LC3B Ⅰ /Ⅱ的比例顯著下降。自噬標記蛋白p62含量在小鼠視網膜中也增加，同時溶酶體相關膜蛋白Lamp 1和初級和次級內體標記物Rab5和Rab7含量增加[9]。這提示在HCQ處理的小鼠視網膜中，自噬體-溶酶體途徑可能發生了改變。同時，HCQ處理后的小鼠Müller細胞中p62、Rab5、Rab7和LC3B蛋白水平增加，以及LC3B Ⅰ /Ⅱ的比例下降。這表明HCQ對Müller細胞的影響與視網膜中改變相似。這提示HCQ影響了小鼠的視網膜和Müller細胞內自噬體-溶酶體途徑，也影響視網膜細胞的整個自噬過程，導致其結構和功能缺陷。
1.3 HCQ改變視網膜鞘脂類的穩態
溶酶體在細胞鞘脂穩態中發揮著重要作用[11]。細胞鞘脂代謝的中樞是生物活性脂質神經酰胺（Cer），它在各種細胞過程中起著重要作用[12-13]。溶酶體水解高階鞘脂，即鞘磷脂（SM）、鞘糖脂和神經節苷脂，生成Cer，進一步水解成鞘氨醇（Sph）和游離脂肪酸，再循環回到細胞質中。HCQ可以進入溶酶體并被去質子化，并在溶酶體中積累。由于其藥物解離常數高，能使溶酶體pH增加，從而影響其正常功能[14]。研究發現，經過HCQ處理后的小鼠視網膜中Sph表達水平顯著下降[15]。Cer∶Sph和Cer∶SM的比值顯著增加，結果表明細胞Cer在細胞中蓄積。鞘脂代謝基因Asah1基因、Smpd2基因的mRNA表達水平顯著降低，鞘氨醇激酶2基因的表達顯著增加。這表明HCQ改變細胞鞘脂穩態，導致有毒生物活性脂質Cer的積累，進而導致視網膜細胞死亡[12]。
2 臨床表現
在HCQ視網膜病變的早期階段，大多數出現HCQ毒性的患者沒有視覺癥狀，部分患者出現視野旁中心暗點，視覺功能敏銳度、周邊視力和夜視能力減退[6]。繼續使用藥物可能導致RPE受累，視覺功能障礙區域會繼續擴大，引起黃斑區病變可影響中心視力，最終導致中心視力喪失。疾病晚期表現為廣泛的視網膜萎縮，并伴有視力、周邊視力和夜視能力的喪失。HCQ毒性視網膜病變即使在藥物停止使用后也可能進展，這可能是因為藥物在體內持續存留數月引起[7]。
2.1 頻域光相干斷層掃描（SD-OCT）檢查
SD-OCT是一種非侵入式、非接觸式微米級分辨率的成像技術，和時域光相干斷層掃描（OCT）相比有更高的成像速度和靈敏度。SD-OCT檢查已成為HCQ相關視網膜毒性改變最重要和最常用的篩查方式。其能無創、詳細地評估視網膜的結構變化，敏銳發現視網膜橢圓體帶的改變、光感受器細胞的破壞、RPE變薄、黃斑旁中心凹或中心周圍區域的外核層變薄等。其反映視網膜變薄區域的大小也與視覺功能（視力和視野指數）顯著相關，也為HCQ視網膜病變患者的視覺功能改變提供結構基礎。SD-OCT檢查可見HCQ視網膜病變患者的特征性改變包括旁中央凹環形變薄、中心周圍環形變薄、混合環形變薄、中心島形變薄和整個黃斑區視網膜變薄。旁中央凹環形變薄和中心周圍環形變薄兩種表現在很多臨床患者中可能同時出現[8]。
SD-OCT檢查優勢在于能夠對視網膜結構變化做出準確、客觀的評估，如果光感受器細胞喪失或視網膜外層變薄表現為旁中央凹環形變薄或中心周圍變薄類型，則能提供明確的、強有力的診斷依據。但其局限性包括：（1）缺乏對疾病早期變化的診斷，如在光感受器細胞無明顯破壞、外核層變薄不明顯時，不易識別疾病。（2）掃描范圍存在局性限，可能無法捕獲一些局灶性損傷，視網膜損傷的整個范圍可能不能在單一圖像中完整掃描到。與時域OCT檢查相比，對于早期受介質混濁如玻璃體混濁和白內障影響的患眼，SD-OCT檢查可能無法檢測到視網膜變化[8]。
2.2 OCT B掃描檢查
OCT檢查是一種非侵入性的眼底影像學檢查，B掃描是指對眼球的橫向切面進行掃描，通過測量反射光的時間延遲和強度，將反射信息轉化為二維圖像。視網膜外層變薄是HCQ視網膜病變的一個顯著特征，使用自動掃描識別可以生成視網膜總厚度、內層和外層厚度圖，并且可以將其與同齡的對照組做對比，將視網膜厚度變化的區域清晰呈現。OCT B掃描檢查可見視網膜旁中心凹的特征性外層視網膜變薄，而內層視網膜則沒有顯示局灶性改變[15]。基于HCQ引起的視網膜變薄的病理特征，這種檢查方式很可能是識別早期毒性視網膜損害的有價值的臨床檢查方式。除了用于檢查視網膜外層變薄之外，OCT B掃描檢查還可用于監測疾病的進展。隨著OCT圖像質量的進步和自動識別分割方法的發展，通過特定視網膜層分割獲得的檢查圖形可能進一步提高該檢查在HCQ相關視網膜病變的篩選或評估的適用性。
2.3 視野檢查
視野檢查是利用光學原理對患者視野進行檢查，通過測量患者對不同位置的亮度的光刺激反映來評估視野狀況，其中10-2視野檢查主要檢查黃斑區小范圍的視野情況，其優點是檢測位點密集，但檢查范圍小，30-2則針對中心30°內的視野檢測，有檢測范圍廣，檢測時間短的優勢。全視野檢查可見大多數早期旁中央凹視網膜變薄的HCQ相關視網膜病變的患者部分或環形暗點，而早期黃斑中心凹周圍視網膜變薄患者可見不同的視野改變，如黃斑中心凹上方的部分環形和斑塊狀缺損。在早期旁中央凹視網膜變薄的視野缺損患眼中，在10-2視野檢查里中上區域比其他區域視野缺損更常見，而在30-2視野檢查中該區域對應更中心位置[16]。
10-2和30-2視野檢查中HCQ毒性視網膜病變的典型視野缺損類型有：斑點狀暗點、部分或全環暗點、中央暗點和全視野缺損。部分或全環暗點最常見，其次是斑片狀暗點和中央暗點。10-2和30-2視野檢查均顯示，中央周圍和副中央凹視網膜變薄患者的部分或全環暗點是最常見的視野檢查缺損類型。在旁中央凹視網膜變薄患者中，10-2和30-2視野檢查的靈敏度無明顯的偏差。然而，在中心周圍視網膜病變患者中，30-2視野檢查的靈敏度明顯高于10-2視野檢查；兩種視野檢查在早期患者檢查中靈敏度都較高，且中心周圍視網膜病變患者更適合行30-2視野檢查。
2.4 多焦ERG（mfERG）檢查
mfERG是早期檢測HCQ相關視網膜毒性病變的最敏感的方法，隨著mfERG的有效性被廣泛認可，mfERG檢查作為HCQ相關視網膜毒性病變患者篩查和隨訪的接受程度正在提高。即使在臨床無癥狀的患者中，旁中心凹和中心凹振幅的減低也是HCQ相關視網膜毒性的早期跡象[17]。mfERG和視野檢查對HCQ毒性視網膜病變的靈敏度相似，可以為疑似視野損失的患者提供更有力的客觀證據。并且可以通過比較中心周圍響應環之間的振幅來提高檢測靈敏度[7]。
2.5 眼底自發熒光（FAF）檢查
FAF檢查是一種非侵入性的成像方式，廣泛應用于視網膜疾病的評估中。它可提供一個眼底脂褐素分布的密度圖。脂褐素是一種存在于RPE細胞中的熒光物質，它能吸收峰值波長為470 nm藍色的短波長光，并發出峰值波長約為630 nm橙色的熒光[18]。FAF檢查目前被廣泛應用于HCQ相關視網膜病變的篩查中，已作為診斷HCQ引起的視網膜結構損傷的標準檢查之一[19]。
FAF檢查可見HCQ視網膜病變的患者旁中央凹或黃斑中心周圍區域的強或弱自發熒光斑塊或環形熒光，其優勢是能夠顯示視網膜損傷的范圍，可以捕獲一個廣角圖像。與OCT檢查相比，FAF檢查更易觀察RPE，有助于疾病的分期。超廣角FAF檢查可識別HCQ視網膜病變中視網膜損傷的程度和嚴重程度，黃斑中心周圍視網膜病變患者的外周受累程度。FAF檢查可見視網膜毒性改變程度與視野檢查結果相對應。因此，可以基于FAF檢查結果對疾病在視網膜上的具體分布進行功能預測[20]。
2.6 OCT血管成像（OCTA）檢查
OCTA檢查采用運動對比度成像來獲得高分辨率的血流圖，這是一種快速且無創的技術，并能夠定位疾病和反映其病理改變。OCTA能夠通過分析血管密度改變來發現視網膜血管的一些潛在疾病，這提示OCTA檢查有可能在疾病早期檢測出HCQ引起的視網膜毒性改變，現已應用于服用HCQ的患者的檢查中。研究發現，與低風險患者（服用HCQ＜5年）相比，高危患者（服用HCQ＞5年）的視網膜血管密度和血流率更低，黃斑中心凹無血管區更多[21]。研究表明，在那些mfERG檢查結果異常的患者中，視網膜深層毛細血管叢的平均血管密度降低[22]。HCQ相關視網膜病變患者的脈絡膜毛細血管層中有大量的無血管區，特別是晚期的患者[23]。
2.7 超廣角OCT成像檢查
超廣角OCT成像檢查現在被廣泛應用于各種視網膜疾病的檢查中，如糖尿病視網膜病變、視網膜動脈粥樣硬化，特別是用來檢查發生在周邊視網膜上的疾病變化[24]。超廣角OCT成像檢查可以彌補OCT檢查掃描范圍較小的缺陷，可以檢測到HCQ毒性相關的周邊視網膜的異常[25]。目前超廣角OCT成像檢查一次掃描中可捕獲23 mm的圖像，觀察后極部和更深部的視網膜病變。因為亞洲患者HCQ視網膜病變的病變部位通常發生在黃斑區域以外，所以該檢查對亞洲患者尤其重要。Ahn等[20]研究表明，12次12 mm廣度的掃描可以檢測到周邊視網膜損傷，檢出率優于傳統的6 mm SD-OCT檢查。超廣角OCT成像檢查可見HCQ相關視網膜病變中心周邊視網膜改變和視網膜損傷區域[25]。超廣角OCT成像可以檢測到標準OCT無法檢測到的視網早期膜病變[26]。
3 用量指導及安全性分析
長期服用HCQ的患者，其視網膜毒性改變的患病率為7.5%[27-28]。研究發現，患者口服HCQ ＞5mg/（kg?d），10年后、20年后發生視網膜毒性改變的風險分別為10%、40%；患者口服HCQ 4～5 mg/（kg?d），10年后、20年后發生視網膜毒性改變的風險分別為2%、20%；患者口服HCQ＜4 mg/（kg?d），10年后、20年后發生視網膜毒性改變的風險為1%、5%。這提示，任何劑量的HCQ都會增加視網膜毒性改變的患病率[29]。美國眼科學會（AAO）建議患者口服HCQ劑量≤5.0 mg/（kg?d）[29]。HCQ的累積劑量和使用時間也是視網膜病變的危險因素之一。使用＜5年的風險最小；在使用10～25年后，視網膜毒性改變的患病率持續上升[10]。研究表明，腎臟是主要清除HCQ的器官，如果腎臟濾過功能降低，血清中HCQ不能有效排出，會增加視網膜毒性的風險，當腎功能下降50%時會導致患者視網膜病變的風險增加1倍。視網膜毒性與患者年齡和性別無明顯相關性[29]。英國皇家眼科醫生學院（RCOphth）推薦所有的患者首次開始服用HCQ后應進行視網膜病變篩查，在治療開始時或治療前6個月內檢查，治療5年后每年復查1次。如有腎臟疾病或服用他莫昔芬的患者應進行更密切的隨訪[30]。
在輔助檢查的選擇上，SD-OCT檢查已顯著提高了視網膜病變的檢出率[31]。與視功能檢查（如mfERG、視野檢查）相比，SD-OCT檢查更加客觀、應用廣泛、可重復性強、檢查快速[8, 32]，SD-OCT檢查已經成為服用HCQ的患者最重要和最常用的篩查方式，廣泛應用于臨床中，并能夠無創、詳細地評估視網膜的結構變化，AAO和RCOphth都推薦SD-OCT檢查作為篩查HCQ相關視網膜毒性改變的主要手段[32]。研究表明，SD-OCT檢查和FAF檢查可見HCQ視網膜病變的典型改變[33]。AAO建議使用SD-OCT、FAF、mfERG和視野檢查對視網膜成像發現結構異常的患者進行篩查；RCOphth建議使用SD-OCT、FAF、視野檢查對患者進行篩查[32]。當發現視網膜早期毒性病變時，如果OCT檢查正常，但視野和mfERG檢查有細微變化時可以建議患者停止服用HCQ，這時HCQ對患者的視網膜功能的毒性影響可能恢復。但如果OCT檢查出現視網膜結構改變后，損傷可能是不可逆轉的[34]。mfERG和視野檢查是早期毒性檢測的最可靠的檢查手段，OCT和FAF檢查可能預示著患者出現的病變為更晚期的視網膜結構的病變。這可能由于mfERG和視野檢查可檢測患者無視網膜結構變化之前的功能變化，而OCT檢查只能檢測到視網膜客觀的結構變化[34]。雖然mfERG檢查并未廣泛應用于臨床，它在檢測早期變化方面具有巨大的潛力，而且是具有最高靈敏度的檢查。
4 小結與展望
HCQ目前已被廣泛使用于臨床治療當中，其引起的視網膜毒性改變難以避免。因此，眼科醫生應充分了解該藥物對視網膜的毒性影響如導致患者視覺功能敏銳度、周邊視力和夜視能力減退、視網膜萎縮等，熟知HCQ視網膜毒性的臨床表現和專科檢查特點，早期運用mfERG和視野檢查觀察視覺功能改變，結合SD-OCT和FAF檢查的結構改變，更好地給臨床診療給予提示作用，從而有效地降低患者因視網膜毒性而導致的視力喪失的風險，在患者得到HCQ很好的治療效果的同時，減少其對視網膜的不良影響。
羥氯喹（HCQ）是一種免疫調節劑，原用于治療瘧疾，但現在廣泛應用于治療自身免疫性疾病和皮膚疾病，如系統性紅斑狼瘡，該藥物對患者有諸多益處，包括提高患者生存率，降低疾病活動性，減少腎臟損害，降低靜脈血栓形成的風險，也經常用于治療其他炎癥性疾病，如類風濕關節炎、干燥綜合征；現在也應用于治療部分腫瘤、小兒炎癥及新型冠狀病毒感染[1-5]。隨著該藥物使用范圍的不斷擴大，其導致的視網膜毒性改變也逐漸被發現和重視。經過5年的HCQ治療后，患者視網膜毒性發生率約為0.5%，繼發于HCQ的視網膜毒性是不可逆的，特別是當HCQ引起視網膜出現“牛眼樣”的晚期病變時，可導致視力永久性喪失。所以，在發病初期及時篩查和連續監測是至關重要的。這雖然不能預防HCQ視網膜病變的發生，但可以防止視力喪失或嚴重的視力損害[6-8]。現就HCQ相關視網膜毒性的研究進展作一綜述。
1 病因病理
1.1 長期服用HCQ會導致視網膜內神經元丟失
研究發現，小鼠經過HCQ處理3個月后，其神經節細胞層和內叢狀層厚度顯著降低，視網膜色素上皮（RPE）細胞層和神經節細胞層的死亡信號增加，同時視網膜神經節數量也有所減少，其病變更集中于視網膜中央；小鼠的視力顯著降低，并在HCQ處理期間（3個月內）持續下降；然而，在此期間未觀察到對比敏感度的顯著變化；視網膜電圖（ERG）檢查可見暗適應b波視桿細胞功能顯著降低，而暗適應a波無明顯變化。同時視錐細胞功能和振蕩電位也顯著降低[9]。這說明長期接受HCQ治療會影響視網膜內外神經元細胞的功能，進而導致視覺和視網膜功能受損。
1.2 HCQ影響自噬體-溶酶體途徑
HCQ是一種親溶酶體劑，它可以通過增加溶酶體的pH來改變溶酶體的穩態和功能[10]。基因表達分析發現，在HCQ處理后的小鼠視網膜中，自噬相關因子4b和溶酶體/自噬轉錄因子TcFEB基因表達顯著增加，而Lamp2基因表達顯著減少，視網膜中LC3B蛋白水平升高，而LC3B Ⅰ /Ⅱ的比例顯著下降。自噬標記蛋白p62含量在小鼠視網膜中也增加，同時溶酶體相關膜蛋白Lamp 1和初級和次級內體標記物Rab5和Rab7含量增加[9]。這提示在HCQ處理的小鼠視網膜中，自噬體-溶酶體途徑可能發生了改變。同時，HCQ處理后的小鼠Müller細胞中p62、Rab5、Rab7和LC3B蛋白水平增加，以及LC3B Ⅰ /Ⅱ的比例下降。這表明HCQ對Müller細胞的影響與視網膜中改變相似。這提示HCQ影響了小鼠的視網膜和Müller細胞內自噬體-溶酶體途徑，也影響視網膜細胞的整個自噬過程，導致其結構和功能缺陷。
1.3 HCQ改變視網膜鞘脂類的穩態
溶酶體在細胞鞘脂穩態中發揮著重要作用[11]。細胞鞘脂代謝的中樞是生物活性脂質神經酰胺（Cer），它在各種細胞過程中起著重要作用[12-13]。溶酶體水解高階鞘脂，即鞘磷脂（SM）、鞘糖脂和神經節苷脂，生成Cer，進一步水解成鞘氨醇（Sph）和游離脂肪酸，再循環回到細胞質中。HCQ可以進入溶酶體并被去質子化，并在溶酶體中積累。由于其藥物解離常數高，能使溶酶體pH增加，從而影響其正常功能[14]。研究發現，經過HCQ處理后的小鼠視網膜中Sph表達水平顯著下降[15]。Cer∶Sph和Cer∶SM的比值顯著增加，結果表明細胞Cer在細胞中蓄積。鞘脂代謝基因Asah1基因、Smpd2基因的mRNA表達水平顯著降低，鞘氨醇激酶2基因的表達顯著增加。這表明HCQ改變細胞鞘脂穩態，導致有毒生物活性脂質Cer的積累，進而導致視網膜細胞死亡[12]。
2 臨床表現
在HCQ視網膜病變的早期階段，大多數出現HCQ毒性的患者沒有視覺癥狀，部分患者出現視野旁中心暗點，視覺功能敏銳度、周邊視力和夜視能力減退[6]。繼續使用藥物可能導致RPE受累，視覺功能障礙區域會繼續擴大，引起黃斑區病變可影響中心視力，最終導致中心視力喪失。疾病晚期表現為廣泛的視網膜萎縮，并伴有視力、周邊視力和夜視能力的喪失。HCQ毒性視網膜病變即使在藥物停止使用后也可能進展，這可能是因為藥物在體內持續存留數月引起[7]。
2.1 頻域光相干斷層掃描（SD-OCT）檢查
SD-OCT是一種非侵入式、非接觸式微米級分辨率的成像技術，和時域光相干斷層掃描（OCT）相比有更高的成像速度和靈敏度。SD-OCT檢查已成為HCQ相關視網膜毒性改變最重要和最常用的篩查方式。其能無創、詳細地評估視網膜的結構變化，敏銳發現視網膜橢圓體帶的改變、光感受器細胞的破壞、RPE變薄、黃斑旁中心凹或中心周圍區域的外核層變薄等。其反映視網膜變薄區域的大小也與視覺功能（視力和視野指數）顯著相關，也為HCQ視網膜病變患者的視覺功能改變提供結構基礎。SD-OCT檢查可見HCQ視網膜病變患者的特征性改變包括旁中央凹環形變薄、中心周圍環形變薄、混合環形變薄、中心島形變薄和整個黃斑區視網膜變薄。旁中央凹環形變薄和中心周圍環形變薄兩種表現在很多臨床患者中可能同時出現[8]。
SD-OCT檢查優勢在于能夠對視網膜結構變化做出準確、客觀的評估，如果光感受器細胞喪失或視網膜外層變薄表現為旁中央凹環形變薄或中心周圍變薄類型，則能提供明確的、強有力的診斷依據。但其局限性包括：（1）缺乏對疾病早期變化的診斷，如在光感受器細胞無明顯破壞、外核層變薄不明顯時，不易識別疾病。（2）掃描范圍存在局性限，可能無法捕獲一些局灶性損傷，視網膜損傷的整個范圍可能不能在單一圖像中完整掃描到。與時域OCT檢查相比，對于早期受介質混濁如玻璃體混濁和白內障影響的患眼，SD-OCT檢查可能無法檢測到視網膜變化[8]。
2.2 OCT B掃描檢查
OCT檢查是一種非侵入性的眼底影像學檢查，B掃描是指對眼球的橫向切面進行掃描，通過測量反射光的時間延遲和強度，將反射信息轉化為二維圖像。視網膜外層變薄是HCQ視網膜病變的一個顯著特征，使用自動掃描識別可以生成視網膜總厚度、內層和外層厚度圖，并且可以將其與同齡的對照組做對比，將視網膜厚度變化的區域清晰呈現。OCT B掃描檢查可見視網膜旁中心凹的特征性外層視網膜變薄，而內層視網膜則沒有顯示局灶性改變[15]。基于HCQ引起的視網膜變薄的病理特征，這種檢查方式很可能是識別早期毒性視網膜損害的有價值的臨床檢查方式。除了用于檢查視網膜外層變薄之外，OCT B掃描檢查還可用于監測疾病的進展。隨著OCT圖像質量的進步和自動識別分割方法的發展，通過特定視網膜層分割獲得的檢查圖形可能進一步提高該檢查在HCQ相關視網膜病變的篩選或評估的適用性。
2.3 視野檢查
視野檢查是利用光學原理對患者視野進行檢查，通過測量患者對不同位置的亮度的光刺激反映來評估視野狀況，其中10-2視野檢查主要檢查黃斑區小范圍的視野情況，其優點是檢測位點密集，但檢查范圍小，30-2則針對中心30°內的視野檢測，有檢測范圍廣，檢測時間短的優勢。全視野檢查可見大多數早期旁中央凹視網膜變薄的HCQ相關視網膜病變的患者部分或環形暗點，而早期黃斑中心凹周圍視網膜變薄患者可見不同的視野改變，如黃斑中心凹上方的部分環形和斑塊狀缺損。在早期旁中央凹視網膜變薄的視野缺損患眼中，在10-2視野檢查里中上區域比其他區域視野缺損更常見，而在30-2視野檢查中該區域對應更中心位置[16]。
10-2和30-2視野檢查中HCQ毒性視網膜病變的典型視野缺損類型有：斑點狀暗點、部分或全環暗點、中央暗點和全視野缺損。部分或全環暗點最常見，其次是斑片狀暗點和中央暗點。10-2和30-2視野檢查均顯示，中央周圍和副中央凹視網膜變薄患者的部分或全環暗點是最常見的視野檢查缺損類型。在旁中央凹視網膜變薄患者中，10-2和30-2視野檢查的靈敏度無明顯的偏差。然而，在中心周圍視網膜病變患者中，30-2視野檢查的靈敏度明顯高于10-2視野檢查；兩種視野檢查在早期患者檢查中靈敏度都較高，且中心周圍視網膜病變患者更適合行30-2視野檢查。
2.4 多焦ERG（mfERG）檢查
mfERG是早期檢測HCQ相關視網膜毒性病變的最敏感的方法，隨著mfERG的有效性被廣泛認可，mfERG檢查作為HCQ相關視網膜毒性病變患者篩查和隨訪的接受程度正在提高。即使在臨床無癥狀的患者中，旁中心凹和中心凹振幅的減低也是HCQ相關視網膜毒性的早期跡象[17]。mfERG和視野檢查對HCQ毒性視網膜病變的靈敏度相似，可以為疑似視野損失的患者提供更有力的客觀證據。并且可以通過比較中心周圍響應環之間的振幅來提高檢測靈敏度[7]。
2.5 眼底自發熒光（FAF）檢查
FAF檢查是一種非侵入性的成像方式，廣泛應用于視網膜疾病的評估中。它可提供一個眼底脂褐素分布的密度圖。脂褐素是一種存在于RPE細胞中的熒光物質，它能吸收峰值波長為470 nm藍色的短波長光，并發出峰值波長約為630 nm橙色的熒光[18]。FAF檢查目前被廣泛應用于HCQ相關視網膜病變的篩查中，已作為診斷HCQ引起的視網膜結構損傷的標準檢查之一[19]。
FAF檢查可見HCQ視網膜病變的患者旁中央凹或黃斑中心周圍區域的強或弱自發熒光斑塊或環形熒光，其優勢是能夠顯示視網膜損傷的范圍，可以捕獲一個廣角圖像。與OCT檢查相比，FAF檢查更易觀察RPE，有助于疾病的分期。超廣角FAF檢查可識別HCQ視網膜病變中視網膜損傷的程度和嚴重程度，黃斑中心周圍視網膜病變患者的外周受累程度。FAF檢查可見視網膜毒性改變程度與視野檢查結果相對應。因此，可以基于FAF檢查結果對疾病在視網膜上的具體分布進行功能預測[20]。
2.6 OCT血管成像（OCTA）檢查
OCTA檢查采用運動對比度成像來獲得高分辨率的血流圖，這是一種快速且無創的技術，并能夠定位疾病和反映其病理改變。OCTA能夠通過分析血管密度改變來發現視網膜血管的一些潛在疾病，這提示OCTA檢查有可能在疾病早期檢測出HCQ引起的視網膜毒性改變，現已應用于服用HCQ的患者的檢查中。研究發現，與低風險患者（服用HCQ＜5年）相比，高危患者（服用HCQ＞5年）的視網膜血管密度和血流率更低，黃斑中心凹無血管區更多[21]。研究表明，在那些mfERG檢查結果異常的患者中，視網膜深層毛細血管叢的平均血管密度降低[22]。HCQ相關視網膜病變患者的脈絡膜毛細血管層中有大量的無血管區，特別是晚期的患者[23]。
2.7 超廣角OCT成像檢查
超廣角OCT成像檢查現在被廣泛應用于各種視網膜疾病的檢查中，如糖尿病視網膜病變、視網膜動脈粥樣硬化，特別是用來檢查發生在周邊視網膜上的疾病變化[24]。超廣角OCT成像檢查可以彌補OCT檢查掃描范圍較小的缺陷，可以檢測到HCQ毒性相關的周邊視網膜的異常[25]。目前超廣角OCT成像檢查一次掃描中可捕獲23 mm的圖像，觀察后極部和更深部的視網膜病變。因為亞洲患者HCQ視網膜病變的病變部位通常發生在黃斑區域以外，所以該檢查對亞洲患者尤其重要。Ahn等[20]研究表明，12次12 mm廣度的掃描可以檢測到周邊視網膜損傷，檢出率優于傳統的6 mm SD-OCT檢查。超廣角OCT成像檢查可見HCQ相關視網膜病變中心周邊視網膜改變和視網膜損傷區域[25]。超廣角OCT成像可以檢測到標準OCT無法檢測到的視網早期膜病變[26]。
3 用量指導及安全性分析
長期服用HCQ的患者，其視網膜毒性改變的患病率為7.5%[27-28]。研究發現，患者口服HCQ ＞5mg/（kg?d），10年后、20年后發生視網膜毒性改變的風險分別為10%、40%；患者口服HCQ 4～5 mg/（kg?d），10年后、20年后發生視網膜毒性改變的風險分別為2%、20%；患者口服HCQ＜4 mg/（kg?d），10年后、20年后發生視網膜毒性改變的風險為1%、5%。這提示，任何劑量的HCQ都會增加視網膜毒性改變的患病率[29]。美國眼科學會（AAO）建議患者口服HCQ劑量≤5.0 mg/（kg?d）[29]。HCQ的累積劑量和使用時間也是視網膜病變的危險因素之一。使用＜5年的風險最小；在使用10～25年后，視網膜毒性改變的患病率持續上升[10]。研究表明，腎臟是主要清除HCQ的器官，如果腎臟濾過功能降低，血清中HCQ不能有效排出，會增加視網膜毒性的風險，當腎功能下降50%時會導致患者視網膜病變的風險增加1倍。視網膜毒性與患者年齡和性別無明顯相關性[29]。英國皇家眼科醫生學院（RCOphth）推薦所有的患者首次開始服用HCQ后應進行視網膜病變篩查，在治療開始時或治療前6個月內檢查，治療5年后每年復查1次。如有腎臟疾病或服用他莫昔芬的患者應進行更密切的隨訪[30]。
在輔助檢查的選擇上，SD-OCT檢查已顯著提高了視網膜病變的檢出率[31]。與視功能檢查（如mfERG、視野檢查）相比，SD-OCT檢查更加客觀、應用廣泛、可重復性強、檢查快速[8, 32]，SD-OCT檢查已經成為服用HCQ的患者最重要和最常用的篩查方式，廣泛應用于臨床中，并能夠無創、詳細地評估視網膜的結構變化，AAO和RCOphth都推薦SD-OCT檢查作為篩查HCQ相關視網膜毒性改變的主要手段[32]。研究表明，SD-OCT檢查和FAF檢查可見HCQ視網膜病變的典型改變[33]。AAO建議使用SD-OCT、FAF、mfERG和視野檢查對視網膜成像發現結構異常的患者進行篩查；RCOphth建議使用SD-OCT、FAF、視野檢查對患者進行篩查[32]。當發現視網膜早期毒性病變時，如果OCT檢查正常，但視野和mfERG檢查有細微變化時可以建議患者停止服用HCQ，這時HCQ對患者的視網膜功能的毒性影響可能恢復。但如果OCT檢查出現視網膜結構改變后，損傷可能是不可逆轉的[34]。mfERG和視野檢查是早期毒性檢測的最可靠的檢查手段，OCT和FAF檢查可能預示著患者出現的病變為更晚期的視網膜結構的病變。這可能由于mfERG和視野檢查可檢測患者無視網膜結構變化之前的功能變化，而OCT檢查只能檢測到視網膜客觀的結構變化[34]。雖然mfERG檢查并未廣泛應用于臨床，它在檢測早期變化方面具有巨大的潛力，而且是具有最高靈敏度的檢查。
4 小結與展望
HCQ目前已被廣泛使用于臨床治療當中，其引起的視網膜毒性改變難以避免。因此，眼科醫生應充分了解該藥物對視網膜的毒性影響如導致患者視覺功能敏銳度、周邊視力和夜視能力減退、視網膜萎縮等，熟知HCQ視網膜毒性的臨床表現和專科檢查特點，早期運用mfERG和視野檢查觀察視覺功能改變，結合SD-OCT和FAF檢查的結構改變，更好地給臨床診療給予提示作用，從而有效地降低患者因視網膜毒性而導致的視力喪失的風險，在患者得到HCQ很好的治療效果的同時，減少其對視網膜的不良影響。