本研究納入大樣本創傷后應激障礙（PTSD）患者與創傷暴露對照組（TC），探究其海馬亞區體積差異。首先，納入 67 名符合《精神疾病診斷與統計手冊》（第四版）（DSM-Ⅳ）診斷標準的 PTSD 患者與性別、年齡匹配的 78 名同樣經歷創傷事件的對照人群，使用 GE 3.0 T 磁共振采集高分辨結構像，隨后使用 FreeSurfer 軟件進行海馬及亞區的分割并獲得海馬總體積、各亞區（包括 CA1、CA2-3、CA4-DG、前下托、下托、海馬傘及海馬溝）體積數據。以年齡、受教育年限、掃描距地震發生時間、顱內總體積為協變量，左右半球、性別、診斷為固定因子，使用協方差分析比較體積的組間差異；用 Pearson 相關探索體積與臨床創傷后應激障礙診斷量表（CAPS）評分、病程之間的關系。結果發現，PTSD 患者海馬總體積及各亞區體積與對照組比較均無明顯差異（P > 0.05）。男性患者 CAPS 評分與右側 CA2-3 體積（ R2 = 0.197，P = 0.034）、下托體積（R2 = 0.245，P = 0.016）有相關性，病程與右側海馬溝體積（R2 = 0.247，P = 0.016）有相關性；女性患者 CAPS 評分與左側前下托體積（R2 = 0.095，P = 0.042）、下托體積（R2 = 0.090，P = 0.048）及 CA4-DG 體積（R2 = 0.099，P = 0.037）有相關性。本研究提示應激事件在 PTSD 患者及 TC 對照組均可造成海馬損傷，同時在 PTSD 患者中存在性別特異性的偏側化現象。
引用本文： 魯璐, 張簾青, 胡心宇, 胡笑笑, 李凌江, 龔啟勇, 黃曉琦. 創傷后應激障礙的海馬亞區體積磁共振成像研究. 生物醫學工程學雜志, 2018, 35(2): 252-257. doi: 10.7507/1001-5515.201707056 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《生物醫學工程學雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
引言
創傷后應激障礙（post-traumatic stress disorder，PTSD）是一種遭受強烈精神創傷后引發的精神疾病，以創傷事件重現體驗、回避與麻木、高警覺性、情緒與認知功能受損等為特征癥狀[1]。患者情緒、記憶等基本認知功能嚴重受損，抑郁、焦慮、警覺性增高，嚴重影響社會功能，造成極大的社會負擔。
目前，針對 PTSD 的神經影像學研究眾多，其中較為一致的研究結果為患者腹內側前額葉、杏仁核、海馬等腦區的結構或功能異常[1]。其中，海馬由于在情境記憶、情緒記憶中具有重要作用，成為 PTSD 發生、發展的神經機制研究熱點之一。有薈萃分析顯示，與同樣遭受創傷但未發病的對照人群（trauma-exposed control，TC）比較，PTSD 患者海馬灰質體積減小[2]。然而，較小的海馬體積與 PTSD 的發病之間的因果關系至今尚不清楚。部分學者認為，海馬體積小的個體應對應激事件的能力較差，因此較小的海馬體積可能是 PTSD 的易感因素；而另一種觀點則認為，由于應激反應對海馬可造成毒性效應，海馬體積減小是經歷應激事件的結果[3]。另一方面，由于既往針對 PTSD 的研究納入樣本多為長病程，無法確定海馬體積的降低是否由于患病所伴隨的吸煙、酗酒、失眠等因素導致[4]。
納入應激后短期內發病的 PTSD 患者與 TC 對照組的研究有望解決上述的一些問題。既往掃描時間距應激事件一年內的 PTSD 研究中，未發現海馬體積顯著減小[5-7]。然而，一方面，由于樣本納入困難，既往研究樣本量較小并且研究數量相對也較少，至今沒有一致可靠的研究結論；另一方面，海馬可被分為多個結構、功能相異的亞區，而各亞區在 PTSD 等精神疾病中可能具有不同的作用[8-9]，因此從亞區的層面上進行分析，有望為探究海馬體積降低的生理學機制及其對疾病的影響提供思路。過去已有研究使用手工分割法進行 PTSD 海馬亞區體積的探究，發現長病程患者 CA3-齒狀回（dentate gyrus，DG）亞區體積降低[10]；然而，由于手工分割法工作量極大，僅能在小樣本中進行應用。
最新的自動分割算法可將海馬繼續分割為多個不同亞區并計算其體積變化[11]，從而為精神疾病的影像學研究提供更豐富的證據。該方法已經在正常人空間導航能力研究[12]以及情緒障礙[13]、精神分裂癥[14]、阿爾茲海默癥[15]等疾病的研究中得到應用，并取得了一定的成果。因此，本研究納入大樣本地震后短期內（7～15 個月）幸存者為研究對象，收集其高分辨三維（three-dimensional，3D）T1 結構像，使用 FreeSurfer 軟件將其海馬分割為包括下托（subiculum）、前下托（presubiculum）、CA1、CA2-3、CA4-DG、海馬傘、海馬溝在內的 7 個亞區，在亞區層面上探索短病程 PTSD 患者相比 TC 對照組的特征性改變。
1 方法
1.1 研究對象
本研究從 2008 年汶川大地震受災區募集幸存者，符合《精神疾病診斷與統計手冊》（第四版）（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders: 4th Edition，DSM-Ⅳ）診斷標準的 PTSD 患者納入 PTSD 組，同樣經歷地震而不符合 PTSD 診斷者納入 TC 組。PTSD 組：共收集到首發未用藥 PTSD 患者 67 例，男性 23 人，女性 44 人，年齡（41.9 ± 10.1）歲。入組標準：年齡 18～60 歲；臨床創傷后應激障礙診斷量表（Clinician-Administered PTSD Scale，CAPS）評分 ≥ 50 分；首次 PTSD 發作，未接受任何治療。TC 組：年齡、性別及受教育程度與 PTSD 組相匹配，共納入 78 例，男性 24 人，女性 54 人，年齡（43.8 ± 10.1）歲。入組標準：與患者來自同一地區并在該地經歷地震；根據 DSM-Ⅳ診斷無精神疾病；年齡 18～60 歲；CAPS 評分 ≤ 35 分。兩組受試者均為右利手，并且無致意識喪失的腦外傷及其他心血管、肝、腎、肺等臟器性疾病，無糖尿病、甲狀腺功能亢進等代謝性疾病，無酒精及藥物濫用史，無磁共振掃描禁忌，經影像科醫師判斷無器質性腦結構異常。本研究經四川大學華西醫院醫學倫理委員會批準，受試者知情同意并簽署知情同意書。
1.2 儀器與方法
使用 GE 3.0 T MR 成像系統（GE Signa Excite，美國），8 通道頭線圈。采用高分辨 3D-T1 加權擾相梯度回波序列，重復時間（TR）8.5 ms，回波時間（TE）3.4 ms，翻轉角（FA）12°，層厚 1 mm，單次激發，視野（field of view，FOV）24 cm × 24 cm，矩陣 256 × 256，體素大小 0.47 mm × 0.47 mm × 1.00 mm，全腦共采集 156 層軸位圖像。由 1 名有經驗的放射科醫師評估圖像質量，發現腦內病變則排除被試。所有被試的 3D-T1 加權圖像均于地震后 7～15 個月采集。
1.3 圖像處理
采用 FreeSurfer v.5.3（http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/fswiki/）軟件進行 3D-T1 像處理。主要步驟如下：首先對原始個體頭部磁共振圖像進行頭動校正，再去除顱骨、頸部，獲得腦組織圖像；三維層面上對腦組織進行容積標記，進行信號標化，分割出白質；通過信號強度差異識別出皮質、白質及深部灰質核團，從而獲得海馬整體自動分割結果。在此基礎上，算法開發者 Iglesias 等[11]基于前期手工分割 15 例 7 T 磁共振掃描離體大腦圖像所獲得的海馬亞區圖譜，通過基于貝葉斯模型計算出海馬亞區概率圖譜，并與 3 T 磁共振掃描圖像進行擬合，進而完成海馬亞區的自動分割（分割效果如圖 1 所示）。最后，提取出顱內總體積（intracranial volume，ICV）、海馬整體體積及海馬各亞區（包括下托、前下托、CA1、CA2-3、CA4-DG、海馬傘、海馬溝）體積。其中，由于 CA2 與 CA3 之間、CA4 與 DG 之間在組織學層面上也無法進行準確的劃分，在此 CA2 與 CA3、CA4 與 DG 分別作為一個整體輸出體積數據。
圖1
FreeSurfer 軟件進行海馬亞區分割示意圖（來自一例受試）
Figure1.
An example of hippocampal subfield segmentation via FreeSurfer (from one subject)
1.4 統計處理
所有統計處理使用 SPSS 17.0（http://www.spss.com）統計分析軟件進行。首先，針對人口學資料，采用獨立樣本 t 檢驗或 χ2 檢驗比較兩組間人口學數據及臨床特征；隨后，采用協方差（ANCOVA）分析進行兩組間海馬總體及各亞區的體積比較，以診斷分組、左右側大腦作為固定因子，以年齡、性別、ICV、受教育年限、掃描距地震發生的時間作為協變量以去除其影響。最后，以性別為分組依據，在各亞組中采用 Pearson 相關分析研究海馬總體及各亞區體積與 CAPS 評分、掃描距地震發生的時間之間的關系。以 P < 0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
PTSD 組與 TC 組在性別、年齡、受教育年限、掃描距離地震發生的時間上，差異無統計學意義。PTSD 組 CAPS 評分明顯高于 TC 組（P < 0.001）。具體結果見 表 1。
表1
PTSD 患者及 TC 組人口學及臨床數據表（
）
Table1.
Demographic and clinical data of PTSD patients and TC controls (
)
協方差分析結果顯示，與 TC 組相比，PTSD 組海馬總體積及除左側前下托、雙側海馬傘外的所有亞區體積稍大，但差異不具有統計學意義（見表 2）。在男性 PTSD 患者中，發現 CAPS 評分與右側 CA2-3（R2 = 0.197，P = 0.034）、右側下托（R2 = 0.245，P = 0.016）的體積間具有相關性，同時右側海馬溝體積與掃描距離地震發生的時間之間具有相關性（R2 = 0.247，P = 0.016）。在女性 PTSD 患者中，CAPS 評分與左側前下托體積（R2 = 0.095，P = 0.042）、左側下托體積（R2 = 0.090，P = 0.048）及左側 CA4-DG 體積（R2 = 0.099，P = 0.037）具有相關性（見圖 2）。
表2
海馬及各亞區體積測量值
Table2.
Measured volume of hippocampus and subfields
圖2
CAPS 評分和掃描距離地震發生的時間與海馬亞區體積間的相關性分析
Figure2.
Correlation between CAPS，duration from earthquake to scanning and subfields
3 討論
本研究納入研究對象為汶川大地震幸存者，樣本量相對較大，應激源為統一事件且距離掃描時間較短。PTSD 患者未經藥物治療，可排除長期病程以及藥物對海馬結構變化的影響。在本研究中，未發現近期發病的 PTSD 患者與 TC 對照組之間海馬或其各亞區體積的顯著差異。在女性患者中，發現 PTSD 癥狀評分（CAPS）與左側海馬 CA4-DG、下托、前下托的體積具有相關性；而在男性患者，CAPS 評分或掃描距地震發生的時間與右腦海馬部分亞區（CA2-3、下托、海馬溝）體積具有相關性。從而，提示在 PTSD 相關的海馬體積改變中存在性別特異性的偏側化現象。
海馬作為記憶系統的樞紐，對于情緒記憶的編碼有著重要的作用[16]。光遺傳學研究已經證實，海馬在小鼠的情景恐懼中扮演重要角色，而對恐懼情境識別的異常在 PTSD 的發病中具有重要作用[4]。有薈萃分析證實，對比創傷對照組，PTSD 患者海馬灰質體積顯著降低[2]。然而，在既往針對 PTSD 的研究中，多納入病程超過 10 年的患者，且創傷來源異質性較大，常見的有戰爭、意外、兒童時期精神創傷、遭受暴力虐待或目睹他人死亡等。由于納入 PTSD 病程較長，而長期患病過程中抑郁情緒、失眠、抽煙、酗酒、用藥等亦可導致海馬體積減小，因此無法排除其海馬體積的減小是否是疾病特異性的[1]。在本研究中，我們所納入的 PTSD 患者病程不超過一年，應激事件同質性高，且患者掃描時均未進行藥物治療，從而使混雜因素得到了較好的控制。在本實驗中，PTSD 患者海馬體積與 TC 組之間的差異無統計學意義，該結果與部分短病程 PTSD 研究結果一致[5-7]。由于海馬細胞對應激相關下丘腦—垂體—腎上腺軸（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）激素的敏感性較高[17]，因此我們推測短時間、較大強度的應激反應（即經歷創傷事件）對于海馬產生的損傷是廣泛性、非疾病特異性的。然而，考慮到海馬在情境識別、情緒記憶中的重要作用，應激事件可能對 PTSD 患者造成不可逆的海馬損傷，導致患者無法識別安全或危險環境，進而產生 PTSD 的恐懼、焦慮、閃回體驗[9]；而在創傷對照組中，海馬損傷可經過時間推移得到緩解。然而，該推測需要更多研究尤其是縱向設計實驗的進一步驗證。
另外，本研究發現女性 PTSD 患者 CAPS 評分僅與左半球部分海馬亞區體積具有相關性，而在男性患者，CAPS 評分與右側部分海馬亞區體積具有相關性。該結果提示 PTSD 的海馬改變或具有一定的性別特異性的偏側化現象。人類大腦本身具有一定的偏側化現象，尤其是在語言、空間視覺、運動控制等功能上[18]。有證據顯示在 PTSD 患者中，海馬不對稱性與健康對照組存在差異[19-20]。一篇薈萃分析的結果認為，性別因素并不顯著影響 PTSD 患者海馬體積的降低[21]，但未在各性別亞組分析中將左右側海馬分開分析。因此，我們的研究提示，PTSD 患者海馬的不對稱性可能具有性別特異性，在未來的研究中需要同時考慮性別與偏側化的因素。
亞區方面，本研究發現下托體積在男性、女性患者中均與 CAPS 評分具有相關性。下托的主要組成成分為白質，與 CA1 共同組成海馬信息的主要傳出通路。其不僅與具有“恐懼中樞”之稱的杏仁核等皮質下核團之間有廣泛的溝通，更與新皮質區域之間形成雙向網絡，在長期記憶的鞏固中起到重要作用[8]。因此，下托的異常可能與 PTSD 患者長期恐懼記憶的異常鞏固過程有關，但需要更多的研究證實這一推論。
綜上所述，本研究表明應激事件可對海馬造成廣泛性的損傷，而海馬體積的不可逆降低可能是造成 PTSD 的原因；下托可能在 PTSD 恐懼記憶的鞏固中扮演重要角色。此外，本研究提示 PTSD 的發生與發展可能與海馬的性別特異性偏側化有關。
引言
創傷后應激障礙（post-traumatic stress disorder，PTSD）是一種遭受強烈精神創傷后引發的精神疾病，以創傷事件重現體驗、回避與麻木、高警覺性、情緒與認知功能受損等為特征癥狀[1]。患者情緒、記憶等基本認知功能嚴重受損，抑郁、焦慮、警覺性增高，嚴重影響社會功能，造成極大的社會負擔。
目前，針對 PTSD 的神經影像學研究眾多，其中較為一致的研究結果為患者腹內側前額葉、杏仁核、海馬等腦區的結構或功能異常[1]。其中，海馬由于在情境記憶、情緒記憶中具有重要作用，成為 PTSD 發生、發展的神經機制研究熱點之一。有薈萃分析顯示，與同樣遭受創傷但未發病的對照人群（trauma-exposed control，TC）比較，PTSD 患者海馬灰質體積減小[2]。然而，較小的海馬體積與 PTSD 的發病之間的因果關系至今尚不清楚。部分學者認為，海馬體積小的個體應對應激事件的能力較差，因此較小的海馬體積可能是 PTSD 的易感因素；而另一種觀點則認為，由于應激反應對海馬可造成毒性效應，海馬體積減小是經歷應激事件的結果[3]。另一方面，由于既往針對 PTSD 的研究納入樣本多為長病程，無法確定海馬體積的降低是否由于患病所伴隨的吸煙、酗酒、失眠等因素導致[4]。
納入應激后短期內發病的 PTSD 患者與 TC 對照組的研究有望解決上述的一些問題。既往掃描時間距應激事件一年內的 PTSD 研究中，未發現海馬體積顯著減小[5-7]。然而，一方面，由于樣本納入困難，既往研究樣本量較小并且研究數量相對也較少，至今沒有一致可靠的研究結論；另一方面，海馬可被分為多個結構、功能相異的亞區，而各亞區在 PTSD 等精神疾病中可能具有不同的作用[8-9]，因此從亞區的層面上進行分析，有望為探究海馬體積降低的生理學機制及其對疾病的影響提供思路。過去已有研究使用手工分割法進行 PTSD 海馬亞區體積的探究，發現長病程患者 CA3-齒狀回（dentate gyrus，DG）亞區體積降低[10]；然而，由于手工分割法工作量極大，僅能在小樣本中進行應用。
最新的自動分割算法可將海馬繼續分割為多個不同亞區并計算其體積變化[11]，從而為精神疾病的影像學研究提供更豐富的證據。該方法已經在正常人空間導航能力研究[12]以及情緒障礙[13]、精神分裂癥[14]、阿爾茲海默癥[15]等疾病的研究中得到應用，并取得了一定的成果。因此，本研究納入大樣本地震后短期內（7～15 個月）幸存者為研究對象，收集其高分辨三維（three-dimensional，3D）T1 結構像，使用 FreeSurfer 軟件將其海馬分割為包括下托（subiculum）、前下托（presubiculum）、CA1、CA2-3、CA4-DG、海馬傘、海馬溝在內的 7 個亞區，在亞區層面上探索短病程 PTSD 患者相比 TC 對照組的特征性改變。
1 方法
1.1 研究對象
本研究從 2008 年汶川大地震受災區募集幸存者，符合《精神疾病診斷與統計手冊》（第四版）（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders: 4th Edition，DSM-Ⅳ）診斷標準的 PTSD 患者納入 PTSD 組，同樣經歷地震而不符合 PTSD 診斷者納入 TC 組。PTSD 組：共收集到首發未用藥 PTSD 患者 67 例，男性 23 人，女性 44 人，年齡（41.9 ± 10.1）歲。入組標準：年齡 18～60 歲；臨床創傷后應激障礙診斷量表（Clinician-Administered PTSD Scale，CAPS）評分 ≥ 50 分；首次 PTSD 發作，未接受任何治療。TC 組：年齡、性別及受教育程度與 PTSD 組相匹配，共納入 78 例，男性 24 人，女性 54 人，年齡（43.8 ± 10.1）歲。入組標準：與患者來自同一地區并在該地經歷地震；根據 DSM-Ⅳ診斷無精神疾病；年齡 18～60 歲；CAPS 評分 ≤ 35 分。兩組受試者均為右利手，并且無致意識喪失的腦外傷及其他心血管、肝、腎、肺等臟器性疾病，無糖尿病、甲狀腺功能亢進等代謝性疾病，無酒精及藥物濫用史，無磁共振掃描禁忌，經影像科醫師判斷無器質性腦結構異常。本研究經四川大學華西醫院醫學倫理委員會批準，受試者知情同意并簽署知情同意書。
1.2 儀器與方法
使用 GE 3.0 T MR 成像系統（GE Signa Excite，美國），8 通道頭線圈。采用高分辨 3D-T1 加權擾相梯度回波序列，重復時間（TR）8.5 ms，回波時間（TE）3.4 ms，翻轉角（FA）12°，層厚 1 mm，單次激發，視野（field of view，FOV）24 cm × 24 cm，矩陣 256 × 256，體素大小 0.47 mm × 0.47 mm × 1.00 mm，全腦共采集 156 層軸位圖像。由 1 名有經驗的放射科醫師評估圖像質量，發現腦內病變則排除被試。所有被試的 3D-T1 加權圖像均于地震后 7～15 個月采集。
1.3 圖像處理
采用 FreeSurfer v.5.3（http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/fswiki/）軟件進行 3D-T1 像處理。主要步驟如下：首先對原始個體頭部磁共振圖像進行頭動校正，再去除顱骨、頸部，獲得腦組織圖像；三維層面上對腦組織進行容積標記，進行信號標化，分割出白質；通過信號強度差異識別出皮質、白質及深部灰質核團，從而獲得海馬整體自動分割結果。在此基礎上，算法開發者 Iglesias 等[11]基于前期手工分割 15 例 7 T 磁共振掃描離體大腦圖像所獲得的海馬亞區圖譜，通過基于貝葉斯模型計算出海馬亞區概率圖譜，并與 3 T 磁共振掃描圖像進行擬合，進而完成海馬亞區的自動分割（分割效果如圖 1 所示）。最后，提取出顱內總體積（intracranial volume，ICV）、海馬整體體積及海馬各亞區（包括下托、前下托、CA1、CA2-3、CA4-DG、海馬傘、海馬溝）體積。其中，由于 CA2 與 CA3 之間、CA4 與 DG 之間在組織學層面上也無法進行準確的劃分，在此 CA2 與 CA3、CA4 與 DG 分別作為一個整體輸出體積數據。
圖1
FreeSurfer 軟件進行海馬亞區分割示意圖（來自一例受試）
Figure1.
An example of hippocampal subfield segmentation via FreeSurfer (from one subject)
1.4 統計處理
所有統計處理使用 SPSS 17.0（http://www.spss.com）統計分析軟件進行。首先，針對人口學資料，采用獨立樣本 t 檢驗或 χ2 檢驗比較兩組間人口學數據及臨床特征；隨后，采用協方差（ANCOVA）分析進行兩組間海馬總體及各亞區的體積比較，以診斷分組、左右側大腦作為固定因子，以年齡、性別、ICV、受教育年限、掃描距地震發生的時間作為協變量以去除其影響。最后，以性別為分組依據，在各亞組中采用 Pearson 相關分析研究海馬總體及各亞區體積與 CAPS 評分、掃描距地震發生的時間之間的關系。以 P < 0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
PTSD 組與 TC 組在性別、年齡、受教育年限、掃描距離地震發生的時間上，差異無統計學意義。PTSD 組 CAPS 評分明顯高于 TC 組（P < 0.001）。具體結果見 表 1。
表1
PTSD 患者及 TC 組人口學及臨床數據表（
）
Table1.
Demographic and clinical data of PTSD patients and TC controls (
)
協方差分析結果顯示，與 TC 組相比，PTSD 組海馬總體積及除左側前下托、雙側海馬傘外的所有亞區體積稍大，但差異不具有統計學意義（見表 2）。在男性 PTSD 患者中，發現 CAPS 評分與右側 CA2-3（R2 = 0.197，P = 0.034）、右側下托（R2 = 0.245，P = 0.016）的體積間具有相關性，同時右側海馬溝體積與掃描距離地震發生的時間之間具有相關性（R2 = 0.247，P = 0.016）。在女性 PTSD 患者中，CAPS 評分與左側前下托體積（R2 = 0.095，P = 0.042）、左側下托體積（R2 = 0.090，P = 0.048）及左側 CA4-DG 體積（R2 = 0.099，P = 0.037）具有相關性（見圖 2）。
表2
海馬及各亞區體積測量值
Table2.
Measured volume of hippocampus and subfields
圖2
CAPS 評分和掃描距離地震發生的時間與海馬亞區體積間的相關性分析
Figure2.
Correlation between CAPS，duration from earthquake to scanning and subfields
3 討論
本研究納入研究對象為汶川大地震幸存者，樣本量相對較大，應激源為統一事件且距離掃描時間較短。PTSD 患者未經藥物治療，可排除長期病程以及藥物對海馬結構變化的影響。在本研究中，未發現近期發病的 PTSD 患者與 TC 對照組之間海馬或其各亞區體積的顯著差異。在女性患者中，發現 PTSD 癥狀評分（CAPS）與左側海馬 CA4-DG、下托、前下托的體積具有相關性；而在男性患者，CAPS 評分或掃描距地震發生的時間與右腦海馬部分亞區（CA2-3、下托、海馬溝）體積具有相關性。從而，提示在 PTSD 相關的海馬體積改變中存在性別特異性的偏側化現象。
海馬作為記憶系統的樞紐，對于情緒記憶的編碼有著重要的作用[16]。光遺傳學研究已經證實，海馬在小鼠的情景恐懼中扮演重要角色，而對恐懼情境識別的異常在 PTSD 的發病中具有重要作用[4]。有薈萃分析證實，對比創傷對照組，PTSD 患者海馬灰質體積顯著降低[2]。然而，在既往針對 PTSD 的研究中，多納入病程超過 10 年的患者，且創傷來源異質性較大，常見的有戰爭、意外、兒童時期精神創傷、遭受暴力虐待或目睹他人死亡等。由于納入 PTSD 病程較長，而長期患病過程中抑郁情緒、失眠、抽煙、酗酒、用藥等亦可導致海馬體積減小，因此無法排除其海馬體積的減小是否是疾病特異性的[1]。在本研究中，我們所納入的 PTSD 患者病程不超過一年，應激事件同質性高，且患者掃描時均未進行藥物治療，從而使混雜因素得到了較好的控制。在本實驗中，PTSD 患者海馬體積與 TC 組之間的差異無統計學意義，該結果與部分短病程 PTSD 研究結果一致[5-7]。由于海馬細胞對應激相關下丘腦—垂體—腎上腺軸（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）激素的敏感性較高[17]，因此我們推測短時間、較大強度的應激反應（即經歷創傷事件）對于海馬產生的損傷是廣泛性、非疾病特異性的。然而，考慮到海馬在情境識別、情緒記憶中的重要作用，應激事件可能對 PTSD 患者造成不可逆的海馬損傷，導致患者無法識別安全或危險環境，進而產生 PTSD 的恐懼、焦慮、閃回體驗[9]；而在創傷對照組中，海馬損傷可經過時間推移得到緩解。然而，該推測需要更多研究尤其是縱向設計實驗的進一步驗證。
另外，本研究發現女性 PTSD 患者 CAPS 評分僅與左半球部分海馬亞區體積具有相關性，而在男性患者，CAPS 評分與右側部分海馬亞區體積具有相關性。該結果提示 PTSD 的海馬改變或具有一定的性別特異性的偏側化現象。人類大腦本身具有一定的偏側化現象，尤其是在語言、空間視覺、運動控制等功能上[18]。有證據顯示在 PTSD 患者中，海馬不對稱性與健康對照組存在差異[19-20]。一篇薈萃分析的結果認為，性別因素并不顯著影響 PTSD 患者海馬體積的降低[21]，但未在各性別亞組分析中將左右側海馬分開分析。因此，我們的研究提示，PTSD 患者海馬的不對稱性可能具有性別特異性，在未來的研究中需要同時考慮性別與偏側化的因素。
亞區方面，本研究發現下托體積在男性、女性患者中均與 CAPS 評分具有相關性。下托的主要組成成分為白質，與 CA1 共同組成海馬信息的主要傳出通路。其不僅與具有“恐懼中樞”之稱的杏仁核等皮質下核團之間有廣泛的溝通，更與新皮質區域之間形成雙向網絡，在長期記憶的鞏固中起到重要作用[8]。因此，下托的異常可能與 PTSD 患者長期恐懼記憶的異常鞏固過程有關，但需要更多的研究證實這一推論。
綜上所述，本研究表明應激事件可對海馬造成廣泛性的損傷，而海馬體積的不可逆降低可能是造成 PTSD 的原因；下托可能在 PTSD 恐懼記憶的鞏固中扮演重要角色。此外，本研究提示 PTSD 的發生與發展可能與海馬的性別特異性偏側化有關。
